• PD-L1阴性队列中的客观响应率（ORR）[时间范围：进行研究完成，平均24个月]
  定义为根据recist 1.1评估的完全响应（CR）或部分响应（PR）
• 每个PD-L1队列中的无进展生存率（PFS）[时间范围：从注册时间到记录了恢复1.1的疾病进展或因任何原因而导致的死亡（以任何原因发生），最多评估24个月]
  定义为从研究开始的时间到基于当地研究者评估的任何原因（以首先发生）导致的疾病进展或死亡。
• 每个PD-L1队列中的反应持续时间（DOR）[时间范围：从注册时间到进行性疾病或死亡的首次记录，评估长达24个月]
  在具有客观反应的参与者的子集中，从Recist 1.1对CR或PR的第一个文档或PR的第一个文档定义为首次进行进行性疾病或死亡的时间。
• 每个PD-L1队列中的临床益处（CBR）[时间范围：从注册到CR或PR，评估长达24个月]
  开始研究治疗后6个月定义为稳定疾病（SD），或CR或PR的最佳反应。
• 每个PD-L1队列中的总生存期（OS）[时间范围：从注册时间到任何原因的死亡，在24个月时评估]
  从研究治疗到死亡的任何原因从开始到死亡。
• 治疗急性不良事件的发生率[安全] [时间范围：从注册到研究结束后30天]
  评估是使用NCI-CTCAE 5.0记录的最糟糕的不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE）。
• 治疗急性不良事件的发生率[Tucatinib的耐受性] [时间范围：从研究开始到研究治疗结束，在24个月时进行评估]
  通过Tucatinib剂量持有，减少剂量，药物停用。
• 治疗急性不良事件的发生率[Pembrolizumab的耐受性] [时间范围：从研究开始到研究终结，在24个月时进行评估]
  通过pembrolizumab剂量持有，降低剂量，药物停药评估。

• 通过局部图像审查，在基线时有或没有脑转移证据的参与者中，每个PD-L1队列中的CNS进展。 [时间范围：从研究开始到首次CNS进展日期，评估为24个月]
  从研究开始到首次CNS进展日期，每次恢复1.1的CNS进展时间。非CNS进展和死亡将被视为竞争事件。
• 每个PD-L1队列中的颅外PFS [时间范围：直到有记录的疾病进展，评估为24个月]
  PFS不包括CNS进展定义为从研究开始的时间到基于当地研究者评估的任何原因（以任何原因（以首先发生）的死亡（以任何原因）导致疾病进展的时间。
• 每个PD-L1队列中基线时有或没有脑转移证据的参与者中的PFS [时间范围：直到记录在24个月时评估的疾病进展或死亡，直到疾病进展或死亡，]
  定义为从研究开始的时间到基于当地研究者评估的任何原因（以首先发生）导致的疾病进展或死亡。
• 通过中央图像审查，RANO-BM的CNS进展为基线时有或没有脑转移的证据。 [时间范围：直到第一次CNS进展日期，在24个月时进行评估]
  从研究开始到首次CNS进展日期，每次RANO-BM的CNS进展时间是测量的。非CNS进展和死亡将被视为竞争事件。
• 确定反应的潜在生物标志物-PD -L1 [时间范围：筛选时]
  PD-L1蛋白质状态（阳性或阴性）将使用22C3 PharmDX PD-L1分析通过免疫组织化学（IHC）进行集中评估。 PD-L1由MSD组合的正分数（CPS）为≥10。
• 确定反应的潜在生物标志物 - 肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）[时间范围：在基线和开始研究治疗后3周。这是给予的
  根据www.tilsinbreastcancer.org，将记录基质肿瘤浸润淋巴细胞百分比（TIL％）。客观反应将作为针对其他临床病理学因素进行调整的TIL的函数进行评估，其假设是，高水平的TIL将与本研究中的客观反应较高有关。
• 识别反应的潜在生物标志物-DNA和RNA [时间范围：基线时]
  了解与HER2阳性，PD-L1表达肿瘤以及对研究研究治疗的反应或抗性相关的分子景观（突变，重排和拷贝数变化）。
• 识别反应的潜在生物标志物-ctDNA [时间框架：在第3周期和第8周期的剂量之前，在停止研究治疗和/或疾病进展后30天，在第3周期和/或疾病进展后进行评估，在24中评估几个月
  在治疗过程中跟踪和监测肿瘤动态。
• 鉴定反应的潜在生物标志物 - 外周血单核细胞（PBMC）[时间范围：基线时，每6周，持续24周，然后每9周，直到疾病进展，停止研究治疗和/或进展后30天，在24中评估几个月
  确定免疫激活的证据。

• 通过局部图像审查，在基线时有或没有脑转移证据的参与者中，每个PD-L1队列中的CNS进展。 [时间范围：从研究开始到首次CNS进展日期，评估为24个月]
  从研究开始到首次CNS进展日期，每次恢复1.1的CNS进展时间。非CNS进展和死亡将被视为竞争事件。
• 每个PD-L1队列中的颅外PFS [时间范围：直到有记录的疾病进展，评估为24个月]
  PFS不包括CNS进展定义为从研究开始的时间到基于当地研究者评估的任何原因（以任何原因（以首先发生）的死亡（以任何原因）导致疾病进展的时间。
• 每个PD-L1队列中基线时有或没有脑转移证据的参与者中的PFS [时间范围：直到记录在24个月时评估的疾病进展或死亡，直到疾病进展或死亡，]
  定义为从研究开始的时间到基于当地研究者评估的任何原因（以首先发生）导致的疾病进展或死亡。
• 通过中央图像审查，RANO-BM的CNS进展为基线时有或没有脑转移的证据。 [时间范围：直到第一次CNS进展日期，在24个月时进行评估]
  从研究开始到首次CNS进展日期，每次RANO-BM的CNS进展时间是测量的。非CNS进展和死亡将被视为竞争事件。
• 确定反应的潜在生物标志物[时间范围：在筛查时，在开始研究治疗后3周，在第3周期和第8周期（每个周期为21天）之前，在停止研究治疗后30天之前，在研究药物进行第一次剂量之前，在筛查之前，在研究药物的第一次剂量之前，在研究治疗后3周（每个周期为21天））
  为了鉴定肿瘤和血液样本反应的潜在生物标志物，包括但不限于PD-L1，肿瘤浸润淋巴细胞（TILS），DNA和RNA，用于深测序，循环肿瘤DNA（CTDNA），外周血液单核细胞（PBMC） 。
• 肿瘤动力学[时间范围：在第3周期和第8周期的剂量之前，在停止研究治疗后30天之前，在第3周期和周期第8周期（每个周期为21天）之前）
  通过测定循环肿瘤DNA（CTDNA），研究疾病过程中的肿瘤动力学以及新克隆（即抗性机制）的出现。

患有HER2阳性，转移性乳腺癌的男性或男性在先前的治疗方面取得了进展，将与：结合：

• pembrolizumab和曲妥珠单抗（PD-L1阳性）；或者
• pembrolizumab，曲妥珠单抗和卡皮替滨（PD-L1负）

尽管全身治疗方案取得了重大进展，但曲妥珠单抗，pertuzumab和T-DM1治疗后先进的HER2阳性乳腺癌仍然无法治愈，脑转移仍然是患者发病率和死亡率的主要原因。

HER2阳性乳腺癌具有相对较高的肿瘤浸润淋巴细胞（TILS），可用于免疫检查点阻滞。对PD1或PD-L1抑制作用的转移性乳腺癌研究表明，对于富含预先存在的免疫力的人（例如PD-L1蛋白的阳性表达或TILS）的总生存率（OS）益处。

HER2阳性疾病中疾病进展的主要领域之一是中枢神经系统（CNS），支持为患有脑转移患者找到有效组合的需要。

tucatinib（ONT-380）是一种有效的，高度选择性的口服HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其临床益处的临床益处是其最小的EGFR-type毒性，包括在包括Provinal-Cranial-Cranial-Cranian type研究中施用EGFR-type毒性。在患有脑转移患者的研究中。

研究人员假设，曲妥替尼与曲妥珠单抗和PD-1抑制作用的组合将导致与Her2climb中所见的ORR，以及可比的PFS和反应持续时间，尤其是通过预防和治疗CNS转移。在PD-L1阳性组中添加PD-1抑制和省略卡皮替滨的优点是提高反应的耐用性，希望对患者的毒性增加。调查人员认为，该方案将与HER2Climb中看到的相当结果产生可比的结果，而不良事件则更少。在PD-L1阴性队列中，将使用HER2CLIMB方案（Tucatinib + Capecitabine）添加pembrolizumab，并假设其抗肿瘤活性可以克服该亚组的较低免疫原性。重要的是，拟议组合中所有药物的副作用曲线是不重叠的，这种组合为该患者组提供了出色的耐受性和持久性疾病控制的独特机会。

• 乳腺癌
• HER2阳性乳腺癌

• 药物：tucatinib
  口服平板电脑
  其他名称：tukysa
• 药物：Pembrolizumab
  静脉
  其他名称：keytruda
• 药物：曲妥珠单抗
  静脉
  其他名称：赫斯汀
• 药物：卡皮汀
  口服平板电脑
  其他名称：Xeloda

• 实验：PD-L1阳性

  参与者将收到：

  • 在每21天周期的第1-21天，tucatinib（口服）以300 mg BD的剂量为300 mg
  • pembrolizumab将在每21天周期的第1天以200 mg IV剂量（或每6周400 mg IV）给药。
  • 曲妥珠单抗将作为8 mg/kg IV的加载剂量（如果需要加载，否则为6 mg/kg），然后在每个21天周期的第1天，为6 mg/kg。
  干预措施：

  • 药物：tucatinib
  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：曲妥珠单抗
• 实验：PD-L1负

  参与者将收到：

  • 在第1-21天以300毫克BD剂量的Tucatinib（口服）
  • 在每21天周期的第1-14天，以1000 mg/m^2 bd的剂量为1000 mg/m^2的剂量（口服）
  • pembrolizumab将在每21天周期的第1天以200 mg IV剂量（或每6周400 mg IV）给药。
  • 曲妥珠单抗将作为8 mg/kg IV的加载剂量（如果需要加载，否则为6 mg/kg），然后在每个21天周期的第1天，为6 mg/kg。
  干预措施：

  • 药物：tucatinib
  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：曲妥珠单抗
  • 药物：卡皮汀

纳入标准：

1. 女性或男性，年龄> = 18岁。

2. 局部组织学确认HER2阳性不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。 HER2阳性根据ASCO CAP 2018指南定义为：

   1. 通过比率ERBB2/Centromeres> = 2.0或平均基因拷贝编号> = 6或
   2. 3+通过免疫组织化学（IHC）染色。
3. 具有足够的肿瘤材料可用于评估PD-L1和TIL状态，以及相关研究
4. 通过免疫组织化学（IHC）评估的确认PD-L1阳性或PD-L1负状态以确定治疗队列
5. 先前必须在（NEO）辅助或晚期疾病环境中接受曲妥珠单抗，pertuzumab和T-DM1。任何数量的抗HER2治疗线都是可以接受的。
6. 在上一次全身疗法后（研究人员证实）或对上一次全身疗法的不宽容后，有无法切除的局部晚期或转移性乳腺癌的进展。
7. 具有可测量的疾病，可通过recist v1.1评估。
8. 拥有东部合作肿瘤学小组（ECOG）的表现状态为0或1
9. 调查员认为，预期寿命至少为6个月。

10. 在注册前的7天内具有足够的血液学，凝结，肝和肾功能，如：

    1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/l
    2. 血小板计数> = 100 x 10^9/l
    3. 血红蛋白> = 90 g/l

    4. 肌酐<= 1.5 x ULN或血清肌酐清除率> 40 ml/min通过Cockcroft-Gault公式或24小时的尿液收集，以确定肌酐清除率。

       女性：

    5. 血清总胆红素<= 1.5 x正常的机构上限（ULN）。在已知吉尔伯特氏病的情况下，允许血清总胆红素<2 x ULN
    6. 除非存在肝转移，否则天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）<= 2.5 x机构ULN，在这种情况下必须为<= 5 x ULN
    7. 国际归一化比率（INR）和激活的部分凝血蛋白时间（APTT）<= 1.5 x ULN，除非禁止使用已知会改变INR和APTT的药物（注意：Warfarin和其他香豆素衍生物）。
11. 如超声心动图（ECHO）评估，具有> = 50％的左心室射血分数（LVEF），或在注册前4周内记录了记录的。

12. 女性绝经前参与者的绝经后状态或血清妊娠测试阴性或血清妊娠试验的证据。如果妇女在没有替代医疗原因的情况下已经有12个月的症状，则将被认为是绝经后的。以下特定年龄的要求适用：

    1. 如果停止外源荷尔蒙治疗或化学疗法（以最新的为准），如果妇女在12个月或更长时间内闭瘤，如果她们具有柠檬剂激素和卵泡刺激激素水平，则将被认为是绝经后的妇女。绝经后范围或接受手术灭菌的机构（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    2. 妇女> = 50岁的妇女在停止所有外源荷尔蒙治疗后闭经12个月或更长时间，将被认为是绝经后的，如果辐射诱导的更年期与1年前的辐射诱导的更年期有关，则在1年前具有化学疗法诱导的更年期与更年期有关上次月经> 1年前，或接受了手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分析切除术或子宫切除术）。
13. 有生育潜力的妇女（WOCBP）和具有生育潜力的伴侣的男性必须同意从签署知情同意的高效屏障避孕措施，直到最后剂量的协议治疗后7个月
14. 愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括在治疗和随访阶段进行治疗以及预定的访问和检查。

15. 必须具有以下内容之一（基于筛选大脑MRI）：

    1. 没有脑转移或
    2. 未经治疗的脑转移不需要立即进行局部治疗。通过RECIST 1.1获得CNS可测量疾病标准的参与者，没有恢复颅外疾病的参与者有资格。对于筛选MRI时未经治疗的CNS病变> 2.0 cm> 2.0 cm的参与者，与BCT的讨论和批准以及研究主席需要在注册之前或
    3. 以前治疗的脑转移：

    i）先前在局部治疗的脑转移可能是稳定的，因为治疗以来，自从局部CNS治疗以来，只要没有临床指示可以立即进行局部治疗，从而进行了局部治疗。

ii）通过CNS局部疗法治疗的参与者在筛查期间对本研究进行初始MRI发现的新鉴定的病变可能符合以下标准：

1. 由于整个脑放射疗法（WBRT）在注册前21天> =
2. 手术切除以来的时间为> = =在注册前7天或手术切除以来的时间> = 28天
3. 其他可通过recist 1.1评估的疾病部位。存在。 iii）必须使用任何CNS治疗的相关记录，以允许对目标和非目标病变进行分类。

排除标准：

1. 以前接受过：

   1. lapatinib在注册后的12个月内或
   2. 除非由于毒性和不进展而停止，否则Neratinib，Afatinib或其他研究性HER2/表皮生长因子受体（EGFR）或HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在注册后的12个月内。
2. 抗PD-1，抗PD-L1/，L2或抗CTLA4治疗的先前治疗。
3. 先前对生物学上相似的TKI或单克隆抗体治疗的严重超敏反应。

4. 在注册后的28天内，已经接受了任何全身性抗癌治疗（包括激素疗法），非CNS辐射或实验剂的治疗。

   A）GNRH疗法可以继续在学习前接受ER阳性乳腺癌的绝经前女性。

5. 具有与先前尚未解决<= 1级的癌症疗法有关的任何毒性，但以下例外：

   1. 脱发
   2. 神经病，必须解决<= 2级
   3. 更年期症状。
6. 除非与BCT和研究主席讨论并批准进行注册，否则任何未经治疗的脑病变> 2.0 cm> 2.0 cm。
7. 持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移症状，每天总剂量> 2 mg地塞米松（或同等）。然而，慢性稳定剂量的患者每天<= 2 mg的地塞米松（或同等）的患者有资格获得BCT和研究主席的讨论和批准。
8. 任何被认为需要立即进行局部疗法的脑病变，包括（但不限于）在解剖部位的病变，其中大小增加或可能与治疗相关的水肿可能对患者构成风险（例如脑干病变）。通过筛查对比度大脑MRI鉴定的此类病变的局部治疗的参与者仍可能有资格根据包含标准15所述的标准进行研究。
9. 研究者证明了已知或怀疑的瘦脑疾病。
10. 尽管有CNS指导的治疗，但控制不良（> 1/周）的广义或复杂的部分癫痫发作或由于脑转移而表现出的神经系统进展。
11. 临床意义或不受控制的心脏病病史，包括心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类≥3），心绞痛，心肌梗塞或心室心律失常。在注册前6个月内知道心肌梗塞或不稳定的心绞痛。
12. 需要全身治疗的主动感染。

13. Active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barré syndrome, or多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，以下例外：

    1. 甲状腺替代激素的自身免疫相关甲状腺功能减退症的史是符合条件的
    2. 稳定的糖尿病有资格
    3. 只要满足以下所有疾病，湿疹，牛皮癣，地衣慢性慢性或白癜风仅具有皮肤病表现（例如，牛皮癣关节炎患者））

    i）皮疹必须覆盖<10％的身体表面积II）疾病在基线时受到良好控制，只需要低功能的局部皮质类固醇iii）iii）iii iii）疾病没有发生急性加重的基础，需要牛皮癣加紫外线，甲基甲烷二氧酸，视网膜类动物，视网膜类动物，视网膜类药物，视网膜类药物，视网膜类药物。在过去的12个月内，生物学剂，口服钙调蛋白抑制剂或高功率或口服皮质类固醇。

14. 在注册前7天内，慢性全身治疗（每天泼尼松或同等泼尼松）或其他免疫抑制药物进行慢性全身疗法。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇> 10 mg泼尼松等效。替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。允许需要类固醇作为一次性的参与者，短期抗遗传学（例如用化学疗法的规定）。
15. 在注册前30天内管理现场疫苗。注意：注射的季节性流感疫苗通常是灭活的流感疫苗，但是，鼻内流感疫苗（例如Flumist（R））是活疫苗的，不允许使用。

16. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV1/2抗体）或活性丙型肝炎（HBSAG反应性）或丙型肝炎（HCV RNA [定性]）。

    1. 过去患有乙型肝炎病毒（HBV）感染或已解决的HBV感染的参与者（定义为具有阴性HBSAG测试和丙型肝炎的阳性抗体核心抗原抗体测试）是符合条件的
    2. HCV抗体阳性的参与者仅在聚合酶变化反应为HCV RNA的情况下才有资格。
17. 怀孕，母乳喂养或计划怀孕；哺乳参与者必须在注册前停止母乳喂养。在注册之前，必须使用口服，可注射或植入物激素避孕药或药物IUD。
18. 需要使用华法林或其他香豆素衍生物进行治疗（允许非香豆素抗凝剂）。
19. 无法吞咽药丸或患有严重的胃肠道疾病，这将排除足够的药物口服吸收。
20. 在注册前5天内使用强的CYP2C8抑制剂在抑制剂的5个半衰期内或强CYP3A4或CYP2C8诱导剂的使用。敏感CYP3A底物的使用应在注册前2周和研究治疗期间避免使用。
21. 在注册前的7天内，使用植物制剂（例如草药补充剂）和传统的中药治疗，旨在进行一般健康支持或治疗正在研究的疾病。
22. 间质性肺部疾病。
23. 需要用类固醇治疗的活性肺炎病史。
24. 主动结核病的历史。
25. 具有同种异体组织/固体器官移植。
26. 不受控制的高血压（> = 180/110），不稳定的糖尿病，休息时呼吸困难或氧气慢性治疗的已知史。
27. 由于严重的，不受控制的医学疾病，非机敏的全身性疾病或主动，不受控制的感染而被认为是医疗风险较差。例子包括但不限于不受控制的心室心律不齐，最近（3个月内）心肌梗塞，不受控制的重性癫痫发作，不稳定的脊髓压缩，上腔静脉综合征或任何精神病学或精神上的疾病，可以禁止获得知情同意。

• PD-L1阴性队列中的客观响应率（ORR）[时间范围：进行研究完成，平均24个月]
  定义为根据recist 1.1评估的完全响应（CR）或部分响应（PR）
• 每个PD-L1队列中的无进展生存率（PFS）[时间范围：从注册时间到记录了恢复1.1的疾病进展或因任何原因而导致的死亡（以任何原因发生），最多评估24个月]
  定义为从研究开始的时间到基于当地研究者评估的任何原因（以首先发生）导致的疾病进展或死亡。
• 每个PD-L1队列中的反应持续时间（DOR）[时间范围：从注册时间到进行性疾病或死亡的首次记录，评估长达24个月]
  在具有客观反应的参与者的子集中，从Recist 1.1对CR或PR的第一个文档或PR的第一个文档定义为首次进行进行性疾病或死亡的时间。
• 每个PD-L1队列中的临床益处（CBR）[时间范围：从注册到CR或PR，评估长达24个月]
  开始研究治疗后6个月定义为稳定疾病（SD），或CR或PR的最佳反应。
• 每个PD-L1队列中的总生存期（OS）[时间范围：从注册时间到任何原因的死亡，在24个月时评估]
  从研究治疗到死亡的任何原因从开始到死亡。
• 治疗急性不良事件的发生率[安全] [时间范围：从注册到研究结束后30天]
  评估是使用NCI-CTCAE 5.0记录的最糟糕的不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE）。
• 治疗急性不良事件的发生率[Tucatinib的耐受性] [时间范围：从研究开始到研究治疗结束，在24个月时进行评估]
  通过Tucatinib剂量持有，减少剂量，药物停用。
• 治疗急性不良事件的发生率[Pembrolizumab的耐受性] [时间范围：从研究开始到研究终结，在24个月时进行评估]
  通过pembrolizumab剂量持有，降低剂量，药物停药评估。

• 通过局部图像审查，在基线时有或没有脑转移证据的参与者中，每个PD-L1队列中的CNS进展。 [时间范围：从研究开始到首次CNS进展日期，评估为24个月]
  从研究开始到首次CNS进展日期，每次恢复1.1的CNS进展时间。非CNS进展和死亡将被视为竞争事件。
• 每个PD-L1队列中的颅外PFS [时间范围：直到有记录的疾病进展，评估为24个月]
  PFS不包括CNS进展定义为从研究开始的时间到基于当地研究者评估的任何原因（以任何原因（以首先发生）的死亡（以任何原因）导致疾病进展的时间。
• 每个PD-L1队列中基线时有或没有脑转移证据的参与者中的PFS [时间范围：直到记录在24个月时评估的疾病进展或死亡，直到疾病进展或死亡，]
  定义为从研究开始的时间到基于当地研究者评估的任何原因（以首先发生）导致的疾病进展或死亡。
• 通过中央图像审查，RANO-BM的CNS进展为基线时有或没有脑转移的证据。 [时间范围：直到第一次CNS进展日期，在24个月时进行评估]
  从研究开始到首次CNS进展日期，每次RANO-BM的CNS进展时间是测量的。非CNS进展和死亡将被视为竞争事件。
• 确定反应的潜在生物标志物-PD -L1 [时间范围：筛选时]
  PD-L1蛋白质状态（阳性或阴性）将使用22C3 PharmDX PD-L1分析通过免疫组织化学（IHC）进行集中评估。 PD-L1由MSD组合的正分数（CPS）为≥10。
• 确定反应的潜在生物标志物 - 肿瘤浸润淋巴细胞（TILS）[时间范围：在基线和开始研究治疗后3周。这是给予的
  根据www.tilsinbreastcancer.org，将记录基质肿瘤浸润淋巴细胞百分比（TIL％）。客观反应将作为针对其他临床病理学因素进行调整的TIL的函数进行评估，其假设是，高水平的TIL将与本研究中的客观反应较高有关。
• 识别反应的潜在生物标志物-DNA和RNA [时间范围：基线时]
  了解与HER2阳性，PD-L1表达肿瘤以及对研究研究治疗的反应或抗性相关的分子景观（突变，重排和拷贝数变化）。
• 识别反应的潜在生物标志物-ctDNA [时间框架：在第3周期和第8周期的剂量之前，在停止研究治疗和/或疾病进展后30天，在第3周期和/或疾病进展后进行评估，在24中评估几个月
  在治疗过程中跟踪和监测肿瘤动态。
• 鉴定反应的潜在生物标志物 - 外周血单核细胞（PBMC）[时间范围：基线时，每6周，持续24周，然后每9周，直到疾病进展，停止研究治疗和/或进展后30天，在24中评估几个月
  确定免疫激活的证据。

• 通过局部图像审查，在基线时有或没有脑转移证据的参与者中，每个PD-L1队列中的CNS进展。 [时间范围：从研究开始到首次CNS进展日期，评估为24个月]
  从研究开始到首次CNS进展日期，每次恢复1.1的CNS进展时间。非CNS进展和死亡将被视为竞争事件。
• 每个PD-L1队列中的颅外PFS [时间范围：直到有记录的疾病进展，评估为24个月]
  PFS不包括CNS进展定义为从研究开始的时间到基于当地研究者评估的任何原因（以任何原因（以首先发生）的死亡（以任何原因）导致疾病进展的时间。
• 每个PD-L1队列中基线时有或没有脑转移证据的参与者中的PFS [时间范围：直到记录在24个月时评估的疾病进展或死亡，直到疾病进展或死亡，]
  定义为从研究开始的时间到基于当地研究者评估的任何原因（以首先发生）导致的疾病进展或死亡。
• 通过中央图像审查，RANO-BM的CNS进展为基线时有或没有脑转移的证据。 [时间范围：直到第一次CNS进展日期，在24个月时进行评估]
  从研究开始到首次CNS进展日期，每次RANO-BM的CNS进展时间是测量的。非CNS进展和死亡将被视为竞争事件。
• 确定反应的潜在生物标志物[时间范围：在筛查时，在开始研究治疗后3周，在第3周期和第8周期（每个周期为21天）之前，在停止研究治疗后30天之前，在研究药物进行第一次剂量之前，在筛查之前，在研究药物的第一次剂量之前，在研究治疗后3周（每个周期为21天））
  为了鉴定肿瘤和血液样本反应的潜在生物标志物，包括但不限于PD-L1，肿瘤浸润淋巴细胞（TILS），DNA和RNA，用于深测序，循环肿瘤DNA（CTDNA），外周血液单核细胞（PBMC） 。
• 肿瘤动力学[时间范围：在第3周期和第8周期的剂量之前，在停止研究治疗后30天之前，在第3周期和周期第8周期（每个周期为21天）之前）
  通过测定循环肿瘤DNA（CTDNA），研究疾病过程中的肿瘤动力学以及新克隆（即抗性机制）的出现。

患有HER2阳性，转移性乳腺癌的男性或男性在先前的治疗方面取得了进展，将与：结合：

• pembrolizumab和曲妥珠单抗（PD-L1阳性）；或者
• pembrolizumab，曲妥珠单抗和卡皮替滨（PD-L1负）

尽管全身治疗方案取得了重大进展，但曲妥珠单抗，pertuzumab和T-DM1治疗后先进的HER2阳性乳腺癌仍然无法治愈，脑转移仍然是患者发病率和死亡率的主要原因。

HER2阳性乳腺癌具有相对较高的肿瘤浸润淋巴细胞（TILS），可用于免疫检查点阻滞。对PD1或PD-L1抑制作用的转移性乳腺癌研究表明，对于富含预先存在的免疫力的人（例如PD-L1蛋白的阳性表达或TILS）的总生存率（OS）益处。

HER2阳性疾病中疾病进展的主要领域之一是中枢神经系统（CNS），支持为患有脑转移患者找到有效组合的需要。

tucatinib（ONT-380）是一种有效的，高度选择性的口服HER2小分子酪氨酸激酶抑制剂（TKI），其临床益处的临床益处是其最小的EGFR-type毒性，包括在包括Provinal-Cranial-Cranial-Cranian type研究中施用EGFR-type毒性。在患有脑转移患者的研究中。

研究人员假设，曲妥替尼与曲妥珠单抗和PD-1抑制作用的组合将导致与Her2climb中所见的ORR，以及可比的PFS和反应持续时间，尤其是通过预防和治疗CNS转移。在PD-L1阳性组中添加PD-1抑制和省略卡皮替滨的优点是提高反应的耐用性，希望对患者的毒性增加。调查人员认为，该方案将与HER2Climb中看到的相当结果产生可比的结果，而不良事件则更少。在PD-L1阴性队列中，将使用HER2CLIMB方案（Tucatinib + Capecitabine）添加pembrolizumab，并假设其抗肿瘤活性可以克服该亚组的较低免疫原性。重要的是，拟议组合中所有药物的副作用曲线是不重叠的，这种组合为该患者组提供了出色的耐受性和持久性疾病控制的独特机会。

• 乳腺癌
• HER2阳性乳腺癌

• 药物：tucatinib
  口服平板电脑
  其他名称：tukysa
• 药物：Pembrolizumab
  静脉
  其他名称：keytruda
• 药物：曲妥珠单抗
  静脉
  其他名称：赫斯汀
• 药物：卡皮汀
  口服平板电脑
  其他名称：Xeloda

• 实验：PD-L1阳性

  参与者将收到：

  • 在每21天周期的第1-21天，tucatinib（口服）以300 mg BD的剂量为300 mg
  • pembrolizumab将在每21天周期的第1天以200 mg IV剂量（或每6周400 mg IV）给药。
  • 曲妥珠单抗将作为8 mg/kg IV的加载剂量（如果需要加载，否则为6 mg/kg），然后在每个21天周期的第1天，为6 mg/kg。
  干预措施：

  • 药物：tucatinib
  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：曲妥珠单抗
• 实验：PD-L1负

  参与者将收到：

  • 在第1-21天以300毫克BD剂量的Tucatinib（口服）
  • 在每21天周期的第1-14天，以1000 mg/m^2 bd的剂量为1000 mg/m^2的剂量（口服）
  • pembrolizumab将在每21天周期的第1天以200 mg IV剂量（或每6周400 mg IV）给药。
  • 曲妥珠单抗将作为8 mg/kg IV的加载剂量（如果需要加载，否则为6 mg/kg），然后在每个21天周期的第1天，为6 mg/kg。
  干预措施：

  • 药物：tucatinib
  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：曲妥珠单抗
  • 药物：卡皮汀

纳入标准：

1. 女性或男性，年龄> = 18岁。

2. 局部组织学确认HER2阳性不可切除的乳腺癌或转移性乳腺癌。 HER2阳性根据ASCO CAP 2018指南定义为：

   1. 通过比率ERBB2/Centromeres> = 2.0或平均基因拷贝编号> = 6或
   2. 3+通过免疫组织化学（IHC）染色。
3. 具有足够的肿瘤材料可用于评估PD-L1和TIL状态，以及相关研究
4. 通过免疫组织化学（IHC）评估的确认PD-L1阳性或PD-L1负状态以确定治疗队列
5. 先前必须在（NEO）辅助或晚期疾病环境中接受曲妥珠单抗，pertuzumab和T-DM1。任何数量的抗HER2治疗线都是可以接受的。
6. 在上一次全身疗法后（研究人员证实）或对上一次全身疗法的不宽容后，有无法切除的局部晚期或转移性乳腺癌的进展。
7. 具有可测量的疾病，可通过recist v1.1评估。
8. 拥有东部合作肿瘤学小组（ECOG）的表现状态为0或1
9. 调查员认为，预期寿命至少为6个月。

10. 在注册前的7天内具有足够的血液学，凝结，肝和肾功能，如：

    1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/l
    2. 血小板计数> = 100 x 10^9/l
    3. 血红蛋白> = 90 g/l

    4. 肌酐<= 1.5 x ULN或血清肌酐清除率> 40 ml/min通过Cockcroft-Gault公式或24小时的尿液收集，以确定肌酐清除率。

       女性：

    5. 血清总胆红素<= 1.5 x正常的机构上限（ULN）。在已知吉尔伯特氏病的情况下，允许血清总胆红素<2 x ULN
    6. 除非存在肝转移，否则天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）<= 2.5 x机构ULN，在这种情况下必须为<= 5 x ULN
    7. 国际归一化比率（INR）和激活的部分凝血蛋白时间（APTT）<= 1.5 x ULN，除非禁止使用已知会改变INR和APTT的药物（注意：Warfarin和其他香豆素衍生物）。
11. 如超声心动图（ECHO）评估，具有> = 50％的左心室射血分数（LVEF），或在注册前4周内记录了记录的。

12. 女性绝经前参与者的绝经后状态或血清妊娠测试阴性或血清妊娠试验的证据。如果妇女在没有替代医疗原因的情况下已经有12个月的症状，则将被认为是绝经后的。以下特定年龄的要求适用：

    1. 如果停止外源荷尔蒙治疗或化学疗法（以最新的为准），如果妇女在12个月或更长时间内闭瘤，如果她们具有柠檬剂激素和卵泡刺激激素水平，则将被认为是绝经后的妇女。绝经后范围或接受手术灭菌的机构（双侧卵巢切除术或子宫切除术）。
    2. 妇女> = 50岁的妇女在停止所有外源荷尔蒙治疗后闭经12个月或更长时间，将被认为是绝经后的，如果辐射诱导的更年期与1年前的辐射诱导的更年期有关，则在1年前具有化学疗法诱导的更年期与更年期有关上次月经> 1年前，或接受了手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分析切除术或子宫切除术）。
13. 有生育潜力的妇女（WOCBP）和具有生育潜力的伴侣的男性必须同意从签署知情同意的高效屏障避孕措施，直到最后剂量的协议治疗后7个月
14. 愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括在治疗和随访阶段进行治疗以及预定的访问和检查。

15. 必须具有以下内容之一（基于筛选大脑MRI）：

    1. 没有脑转移或
    2. 未经治疗的脑转移不需要立即进行局部治疗。通过RECIST 1.1获得CNS可测量疾病标准的参与者，没有恢复颅外疾病的参与者有资格。对于筛选MRI时未经治疗的CNS病变> 2.0 cm> 2.0 cm的参与者，与BCT的讨论和批准以及研究主席需要在注册之前或
    3. 以前治疗的脑转移：

    i）先前在局部治疗的脑转移可能是稳定的，因为治疗以来，自从局部CNS治疗以来，只要没有临床指示可以立即进行局部治疗，从而进行了局部治疗。

ii）通过CNS局部疗法治疗的参与者在筛查期间对本研究进行初始MRI发现的新鉴定的病变可能符合以下标准：

1. 由于整个脑放射疗法（WBRT）在注册前21天> =
2. 手术切除以来的时间为> = =在注册前7天或手术切除以来的时间> = 28天
3. 其他可通过recist 1.1评估的疾病部位。存在。 iii）必须使用任何CNS治疗的相关记录，以允许对目标和非目标病变进行分类。

排除标准：

1. 以前接受过：

   1. lapatinib在注册后的12个月内或
   2. 除非由于毒性和不进展而停止，否则Neratinib，Afatinib或其他研究性HER2/表皮生长因子受体（EGFR）或HER2酪氨酸激酶抑制剂（TKI）在注册后的12个月内。
2. 抗PD-1，抗PD-L1/，L2或抗CTLA4治疗的先前治疗。
3. 先前对生物学上相似的TKI或单克隆抗体治疗的严重超敏反应。

4. 在注册后的28天内，已经接受了任何全身性抗癌治疗（包括激素疗法），非CNS辐射或实验剂的治疗。

   A）GNRH疗法可以继续在学习前接受ER阳性乳腺癌的绝经前女性。

5. 具有与先前尚未解决<= 1级的癌症疗法有关的任何毒性，但以下例外：

   1. 脱发
   2. 神经病，必须解决<= 2级
   3. 更年期症状。
6. 除非与BCT和研究主席讨论并批准进行注册，否则任何未经治疗的脑病变> 2.0 cm> 2.0 cm。
7. 持续使用全身性皮质类固醇来控制脑转移症状，每天总剂量> 2 mg地塞米松（或同等）。然而，慢性稳定剂量的患者每天<= 2 mg的地塞米松（或同等）的患者有资格获得BCT和研究主席的讨论和批准。
8. 任何被认为需要立即进行局部疗法的脑病变，包括（但不限于）在解剖部位的病变，其中大小增加或可能与治疗相关的水肿可能对患者构成风险（例如脑干病变）。通过筛查对比度大脑MRI鉴定的此类病变的局部治疗的参与者仍可能有资格根据包含标准15所述的标准进行研究。
9. 研究者证明了已知或怀疑的瘦脑疾病。
10. 尽管有CNS指导的治疗，但控制不良（> 1/周）的广义或复杂的部分癫痫发作或由于脑转移而表现出的神经系统进展。
11. 临床意义或不受控制的心脏病病史，包括心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会功能分类≥3），心绞痛，心肌梗塞或心室心律失常。在注册前6个月内知道心肌梗塞或不稳定的心绞痛。
12. 需要全身治疗的主动感染。

13. Active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barré syndrome, or多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，以下例外：

    1. 甲状腺替代激素的自身免疫相关甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症的史是符合条件的
    2. 稳定的糖尿病有资格
    3. 只要满足以下所有疾病，湿疹，牛皮癣，地衣慢性慢性或白癜风仅具有皮肤病表现（例如，牛皮癣关节炎' target='_blank'>关节炎患者））

    i）皮疹必须覆盖<10％的身体表面积II）疾病在基线时受到良好控制，只需要低功能的局部皮质类固醇iii）iii）iii iii）疾病没有发生急性加重的基础，需要牛皮癣加紫外线，甲基甲烷二氧酸，视网膜类动物，视网膜类动物，视网膜类药物，视网膜类药物，视网膜类药物。在过去的12个月内，生物学剂，口服钙调蛋白抑制剂或高功率或口服皮质类固醇。

14. 在注册前7天内，慢性全身治疗（每天泼尼松或同等泼尼松）或其他免疫抑制药物进行慢性全身疗法。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇> 10 mg泼尼松等效。替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素或生理皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。允许需要类固醇作为一次性的参与者，短期抗遗传学（例如用化学疗法的规定）。
15. 在注册前30天内管理现场疫苗。注意：注射的季节性流感疫苗通常是灭活的流感疫苗，但是，鼻内流感疫苗（例如Flumist（R））是活疫苗的，不允许使用。

16. 已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）（HIV1/2抗体）或活性丙型肝炎（HBSAG反应性）或丙型肝炎（HCV RNA [定性]）。

    1. 过去患有乙型肝炎病毒（HBV）感染或已解决的HBV感染的参与者（定义为具有阴性HBSAG测试和丙型肝炎的阳性抗体核心抗原抗体测试）是符合条件的
    2. HCV抗体阳性的参与者仅在聚合酶变化反应为HCV RNA的情况下才有资格。
17. 怀孕，母乳喂养或计划怀孕；哺乳参与者必须在注册前停止母乳喂养。在注册之前，必须使用口服，可注射或植入物激素避孕药或药物IUD。
18. 需要使用华法林或其他香豆素衍生物进行治疗（允许非香豆素抗凝剂）。
19. 无法吞咽药丸或患有严重的胃肠道疾病，这将排除足够的药物口服吸收。
20. 在注册前5天内使用强的CYP2C8抑制剂在抑制剂的5个半衰期内或强CYP3A4或CYP2C8诱导剂的使用。敏感CYP3A底物的使用应在注册前2周和研究治疗期间避免使用。
21. 在注册前的7天内，使用植物制剂（例如草药补充剂）和传统的中药治疗，旨在进行一般健康支持或治疗正在研究的疾病。
22. 间质性肺部疾病。
23. 需要用类固醇治疗的活性肺炎病史。
24. 主动结核病的历史。
25. 具有同种异体组织/固体器官移植。
26. 不受控制的高血压（> = 180/110），不稳定的糖尿病，休息时呼吸困难或氧气慢性治疗的已知史。
27. 由于严重的，不受控制的医学疾病，非机敏的全身性疾病或主动，不受控制的感染而被认为是医疗风险较差。例子包括但不限于不受控制的心室心律不齐，最近（3个月内）心肌梗塞，不受控制的重性癫痫发作，不稳定的脊髓压缩，上腔静脉综合征或任何精神病学或精神上的疾病，可以禁止获得知情同意。