• 总体毒性率[时间范围：24个月]
  根据国家癌症研究所共同毒性标准（第5.0版），患者的百分比相对于入学受试者的总数，经历任何不良事件
• G3/4毒性率[时间范围：24个月]
  根据国家癌症研究所共同毒性标准（5.0版），在Panitimumab和Regorafenib期间，患者的百分比相对于入学受试者总数，经历了3/4级的特定不良事件。
• 第一次免费生存[时间范围：21个月]
  从随机分组到首先是由于任何原因引起的客观疾病进展或死亡的时间。
• 第2次无效生存[时间范围：24个月]
  根据Recist 1.1 1.1因任何原因而导致的标准或死亡，从二线研究治疗开始到目的疾病进展的文献，以首先发生的时间
• 战略失败的时间[时间范围：24个月]
  从随机分组到以下任何事件的第一个时间：a）死亡； b）疾病进展，根据1.1第一次进展后的任何治疗方法的标准
• 客观响应率[时间范围：24个月]
  根据RECIST 1.1标准，在PanitiTumumab和Regorafenib期间，相对于入学受试者总数的患者百分比，相对于入学受试者的总数（CR）或部分（PR）反应。

双线化疗（FOLFOX和FOLFIRI）和抗EGFR-MOABS（panitumumab或cetuximab）的关联是对不可切除的RAS和BRAF WT MCRC患者的一线治疗的标准选择，尤其是左侧原发性肿瘤。

在RAS WT MCRC患者对化学疗法和抗EGFR NAIVE难治性中，标准治疗序列是一种基于抗EGFR的治疗（panitimumumab或cetuximab +/- irinotecan），然后是regorafenib。

在一项II期随机日本研究名为Reverce中，据报道，与Cetuximab +/- Irinotecan进行了恢复后的实验策略，与ChemoreRactory和Anti-egfr-Neï中的反向标准序列相比病人。

但是，Reverce研究的局限性（对于不良应计的过早结论）的局限性不允许我们得出明确的结论。此外，如今，患者候选基于抗EGFR的治疗，在较早的治疗方案中接受抗EGFRMOABS，因此在当前的临床实践中影响了这些结果的翻译。

回顾性分析和II期单臂试验显示，以前在基于一线抗EGFR的治疗中受益的患者中，反对性Rechallenge的活性有令人鼓舞的活性，并且在Rechallenge基线的CT-DNA上不承受RAS突变。

基于这些考虑，研究人员设计了panitumumab的II期随机研究随后通过雷莫拉菲尼进行进展，而RAS和BRAF WT WT MCRC患者的反向序列具有以下特征：

1. 先前用氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康和抗血管生成剂（Bevacizumab或Aflibercept）治疗或不被视为候选者；
2. 对先前基于一线抗EGFR的治疗至少6个月的恢复反应或稳定疾病；
3. 筛选时RAS和BRAF WT CT-DNA。这项研究的目的是将候选患者人群中的两个序列与抗EGFR补偿进行比较。

• 药物：雷莫非尼

  再丙替尼一直施用，直到进展，不可接受的毒性或患者的拒绝在帕尼托蛋白单抗进展后，直到进一步进展，不可接受的毒性或患者在RAS和BRAF WT MCRC患者中具有以下特征：

  1. 先前用氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康和抗血管生成剂（贝伐单抗或aflibercept）治疗或不被视为候选者；
  2. 对先前基于一线抗EGFR的治疗至少6个月的恢复反应或稳定疾病；
  3. 筛选时RAS和BRAF WT CT-DNA。
  其他名称：panitumumab
• 药物：Panitumumab

  帕内托蛋白单抗施用，直到进展，无法接受的毒性或患者的拒绝后，然后再进行再促烯替尼，直到进一步进展，不可接受的毒性或患者在RAS和BRAF WT MCRC患者中的拒绝或患者的特征以下特征：

  1. 先前用氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康和抗血管生成剂（贝伐单抗或aflibercept）治疗或不被视为候选者；
  2. 对先前基于一线抗EGFR的治疗至少6个月的恢复反应或稳定疾病；
  3. 筛选时RAS和BRAF WT CT-DNA。
  其他名称：Regorafenib

• 主动比较器：panitumumab，然后是雷莫非尼
  干预：药物：panitumumab
• 实验：再丙替尼，其次是帕尼托蛋白单抗
  干预：药物：雷戈非尼

纳入标准：

• 年龄≥18岁。
• 对分子分析的书面知情同意。
• 组织学证明的CRC诊断。
• 至少一个可测量的病变，根据recist1.1
• ECOGPS≤1。
• MCRC先前用氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康和抗血管生成的单克隆抗体（贝伐单抗或aflibercept）治疗了或不被视为候选氟吡啶，阿沙利铂，奥沙利二烷，奥沙利二烷，奥沙利磷酸酯或未被视为候选。
• RAS（KRAS和NRAS基因的密码子12、13、59、61、117和146）和BRAF（V600E突变）WT的原发性CRC或相关转移状态（局部实验室评估）。
• 先前的一线抗EGFR疗法至少产生部分反应或稳定疾病≥6个月。
• 在一线抗EGFR给药和筛选之间至少经过4个月。
• 在一线抗EGFR给药和筛查之间至少一条治疗。
• 在入学前28天内，血浆样品可用于液体活检。
• RAS（KRAS和NRAS基因的密码子12、13、59、61、117和146）和BRAF（V600E突变）筛查中CT-DNA的WT状态（中央实验室通过idyllatm ctkras-nras-nras-nras-braf突变测试评估） 。
• 书面知情同意研究和程序。
• 预期寿命至少12周。
• 档案肿瘤组织的可用性（原发性肿瘤和转移或至少两者中的一种）进行生物标志物分析。
• 用于转化分子分析的生物样品的可用性。
• 中性粒细胞≥1.5x 109/l，血小板≥100x 109/l，hgb≥9g/dl。
• 总胆红素≤1.5倍倍上等正常极限（UNL），ASAT（SGOT）和/或ALAT（SGPT）≤2.5x UNL（或肝转移的情况下），碱性磷酸酶≤2.5x unl（或在肝转移的情况下<5 x UNL）。
• 肌酐清除率≥50mL/min或血清肌酐≤1.5x UNL。
• 在基线访问时，有生育潜力的妇女必须进行阴性血液妊娠测试。对于这项试验，育儿潜力的妇女被定义为青春期后的所有妇女，除非绝经后至少12个月，否则手术性无菌或性不活跃的绝经后状态被定义为没有替代医疗原因的12个月的月经。绝经后范围内的高卵泡刺激激素（FSH）水平可用于确认不使用激素避孕或荷尔蒙替代疗法的女性中绝经后状态。但是，在没有12个月的闭经，单个FSH测量不足。
• 受试者及其伴侣必须愿意在试验期间避免怀孕，直到最后一次试验治疗后8周。因此，具有生育潜力的女性伴侣和育儿潜力的女性受试者必须愿意使用研究者批准的足够避孕（障碍避孕措施或口服避孕）。
• 意志和遵守协议的能力。

排除标准：

• 先前用雷莫非尼治疗。
• 在研究前4周内，放疗对任何部位。
• 未处理的脑转移或脊髓压缩或原发性脑肿瘤。
• 出血透明或凝血病的证据。
• 高血压危机或高血压脑病的不受控制的高血压和先前的史。
• 临床意义（IE活性）心血管疾病，例如脑血管事故（≤6个月），心肌梗塞（≤6个月），纽约心脏协会（NYHA）II级或更大的全心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，严重的心脏心律失常需要药物需要药物。
• 在研究入学后的6个月内，明显的血管疾病（例如需要手术修复或最近的动脉血栓形成的主动脉瘤或最近的动脉血栓形成）。
• 任何以前的静脉血栓栓塞≥NCICTCAE 4级。
• 在首次研究治疗前6个月内，腹瘘，胃肠道穿孔，腹腔内脓肿或活性GI出血的史。
• 除了原位局部基础和鳞状细胞癌或宫颈癌外，在过去5年内诊断出的其他共存恶性肿瘤或恶性肿瘤。
• 缺乏上胃肠道，吸收不良综合征或无法服用口服药物的身体完整性。
• 对试验药物的已知过敏或对试验药物的任何其他成分的过敏性。
• 根据制药公司的产品信息，任何与试用药物一起使用的伴随药物。
• 诊断间质性肺炎或肺纤维化。
• 活跃的不受控制的感染或其他临床相关的伴随性疾病禁忌服用Panitumumab和Regorafenib。
• 在入学前30天内使用任何研究药物治疗，或2个研究剂的半衰期（以更长的为准）进行治疗。
• 怀孕或哺乳的妇女。基线时有阳性或没有妊娠试验的生育潜力的妇女。绝经后妇女必须至少有12个月的闭经症，才能被认为具有非童子症的潜力。在研究期间，直到上一次试验治疗后的第8周，直到上次试验后的8周，性活跃的男性和女性（生育潜力）不愿练习避孕（屏障避孕措施或口服避孕）。

• 总体毒性率[时间范围：24个月]
  根据国家癌症研究所共同毒性标准（第5.0版），患者的百分比相对于入学受试者的总数，经历任何不良事件
• G3/4毒性率[时间范围：24个月]
  根据国家癌症研究所共同毒性标准（5.0版），在Panitimumab和Regorafenib期间，患者的百分比相对于入学受试者总数，经历了3/4级的特定不良事件。
• 第一次免费生存[时间范围：21个月]
  从随机分组到首先是由于任何原因引起的客观疾病进展或死亡的时间。
• 第2次无效生存[时间范围：24个月]
  根据Recist 1.1 1.1因任何原因而导致的标准或死亡，从二线研究治疗开始到目的疾病进展的文献，以首先发生的时间
• 战略失败的时间[时间范围：24个月]
  从随机分组到以下任何事件的第一个时间：a）死亡； b）疾病进展，根据1.1第一次进展后的任何治疗方法的标准
• 客观响应率[时间范围：24个月]
  根据RECIST 1.1标准，在PanitiTumumab和Regorafenib期间，相对于入学受试者总数的患者百分比，相对于入学受试者的总数（CR）或部分（PR）反应。

双线化疗（FOLFOX和FOLFIRI）和抗EGFR-MOABS（panitumumab或cetuximab）的关联是对不可切除的RAS和BRAF WT MCRC患者的一线治疗的标准选择，尤其是左侧原发性肿瘤。

在RAS WT MCRC患者对化学疗法和抗EGFR NAIVE难治性中，标准治疗序列是一种基于抗EGFR的治疗（panitimumumab或cetuximab +/- irinotecan），然后是regorafenib。

在一项II期随机日本研究名为Reverce中，据报道，与Cetuximab +/- Irinotecan进行了恢复后的实验策略，与ChemoreRactory和Anti-egfr-Neï中的反向标准序列相比病人。

但是，Reverce研究的局限性（对于不良应计的过早结论）的局限性不允许我们得出明确的结论。此外，如今，患者候选基于抗EGFR的治疗，在较早的治疗方案中接受抗EGFRMOABS，因此在当前的临床实践中影响了这些结果的翻译。

回顾性分析和II期单臂试验显示，以前在基于一线抗EGFR的治疗中受益的患者中，反对性Rechallenge的活性有令人鼓舞的活性，并且在Rechallenge基线的CT-DNA上不承受RAS突变。

基于这些考虑，研究人员设计了panitumumab的II期随机研究随后通过雷莫拉菲尼进行进展，而RAS和BRAF WT WT MCRC患者的反向序列具有以下特征：

1. 先前用氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康和抗血管生成剂（Bevacizumab或Aflibercept）治疗或不被视为候选者；
2. 对先前基于一线抗EGFR的治疗至少6个月的恢复反应或稳定疾病；
3. 筛选时RAS和BRAF WT CT-DNA。这项研究的目的是将候选患者人群中的两个序列与抗EGFR补偿进行比较。

• 药物：雷莫非尼

  再丙替尼一直施用，直到进展，不可接受的毒性或患者的拒绝在帕尼托蛋白单抗进展后，直到进一步进展，不可接受的毒性或患者在RAS和BRAF WT MCRC患者中具有以下特征：

  1. 先前用氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康和抗血管生成剂（贝伐单抗或aflibercept）治疗或不被视为候选者；
  2. 对先前基于一线抗EGFR的治疗至少6个月的恢复反应或稳定疾病；
  3. 筛选时RAS和BRAF WT CT-DNA。
  其他名称：panitumumab
• 药物：Panitumumab

  帕内托蛋白单抗施用，直到进展，无法接受的毒性或患者的拒绝后，然后再进行再促烯替尼，直到进一步进展，不可接受的毒性或患者在RAS和BRAF WT MCRC患者中的拒绝或患者的特征以下特征：

  1. 先前用氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康和抗血管生成剂（贝伐单抗或aflibercept）治疗或不被视为候选者；
  2. 对先前基于一线抗EGFR的治疗至少6个月的恢复反应或稳定疾病；
  3. 筛选时RAS和BRAF WT CT-DNA。
  其他名称：Regorafenib

• 主动比较器：panitumumab，然后是雷莫非尼
  干预：药物：panitumumab
• 实验：再丙替尼，其次是帕尼托蛋白单抗
  干预：药物：雷戈非尼

纳入标准：

• 年龄≥18岁。
• 对分子分析的书面知情同意。
• 组织学证明的CRC诊断。
• 至少一个可测量的病变，根据recist1.1
• ECOGPS≤1。
• MCRC先前用氟嘧啶，奥沙利铂，伊立替康和抗血管生成的单克隆抗体（贝伐单抗或aflibercept）治疗了或不被视为候选氟吡啶，阿沙利铂，奥沙利二烷，奥沙利二烷，奥沙利磷酸酯或未被视为候选。
• RAS（KRAS和NRAS基因的密码子12、13、59、61、117和146）和BRAF（V600E突变）WT的原发性CRC或相关转移状态（局部实验室评估）。
• 先前的一线抗EGFR疗法至少产生部分反应或稳定疾病≥6个月。
• 在一线抗EGFR给药和筛选之间至少经过4个月。
• 在一线抗EGFR给药和筛查之间至少一条治疗。
• 在入学前28天内，血浆样品可用于液体活检。
• RAS（KRAS和NRAS基因的密码子12、13、59、61、117和146）和BRAF（V600E突变）筛查中CT-DNA的WT状态（中央实验室通过idyllatm ctkras-nras-nras-nras-braf突变测试评估） 。
• 书面知情同意研究和程序。
• 预期寿命至少12周。
• 档案肿瘤组织的可用性（原发性肿瘤和转移或至少两者中的一种）进行生物标志物分析。
• 用于转化分子分析的生物样品的可用性。
• 中性粒细胞≥1.5x 109/l，血小板≥100x 109/l，hgb≥9g/dl。
• 总胆红素≤1.5倍倍上等正常极限（UNL），ASAT（SGOT）和/或ALAT（SGPT）≤2.5x UNL（或肝转移的情况下），碱性磷酸酶≤2.5x unl（或在肝转移的情况下<5 x UNL）。
• 肌酐清除率≥50mL/min或血清肌酐≤1.5x UNL。
• 在基线访问时，有生育潜力的妇女必须进行阴性血液妊娠测试。对于这项试验，育儿潜力的妇女被定义为青春期后的所有妇女，除非绝经后至少12个月，否则手术性无菌或性不活跃的绝经后状态被定义为没有替代医疗原因的12个月的月经。绝经后范围内的高卵泡刺激激素（FSH）水平可用于确认不使用激素避孕或荷尔蒙替代疗法的女性中绝经后状态。但是，在没有12个月的闭经，单个FSH测量不足。
• 受试者及其伴侣必须愿意在试验期间避免怀孕，直到最后一次试验治疗后8周。因此，具有生育潜力的女性伴侣和育儿潜力的女性受试者必须愿意使用研究者批准的足够避孕（障碍避孕措施或口服避孕）。
• 意志和遵守协议的能力。

排除标准：

• 先前用雷莫非尼治疗。
• 在研究前4周内，放疗对任何部位。
• 未处理的脑转移或脊髓压缩或原发性脑肿瘤。
• 出血透明或凝血病的证据。
• 高血压危机或高血压脑病的不受控制的高血压和先前的史。
• 临床意义（IE活性）心血管疾病，例如脑血管事故（≤6个月），心肌梗塞（≤6个月），纽约心脏协会（NYHA）II级或更大的全心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，严重的心脏心律失常需要药物需要药物。
• 在研究入学后的6个月内，明显的血管疾病（例如需要手术修复或最近的动脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成的主动脉瘤或最近的动脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成）。
• 任何以前的静脉血栓栓塞≥NCICTCAE 4级。
• 在首次研究治疗前6个月内，腹瘘，胃肠道穿孔，腹腔内脓肿或活性GI出血的史。
• 除了原位局部基础和鳞状细胞癌或宫颈癌外，在过去5年内诊断出的其他共存恶性肿瘤或恶性肿瘤。
• 缺乏上胃肠道，吸收不良综合征或无法服用口服药物的身体完整性。
• 对试验药物的已知过敏或对试验药物的任何其他成分的过敏性。
• 根据制药公司的产品信息，任何与试用药物一起使用的伴随药物。
• 诊断间质性肺炎或肺纤维化。
• 活跃的不受控制的感染或其他临床相关的伴随性疾病禁忌服用Panitumumab和Regorafenib。
• 在入学前30天内使用任何研究药物治疗，或2个研究剂的半衰期（以更长的为准）进行治疗。
• 怀孕或哺乳的妇女。基线时有阳性或没有妊娠试验的生育潜力的妇女。绝经后妇女必须至少有12个月的闭经症，才能被认为具有非童子症的潜力。在研究期间，直到上一次试验治疗后的第8周，直到上次试验后的8周，性活跃的男性和女性（生育潜力）不愿练习避孕（屏障避孕措施或口服避孕）。