• 特发性正常压力脑积水量表的变化[时间范围：术前和术后3个月内评估。这是给予的
  经过验证，连续，校准和基于规范的量表，用于在特发性正常压力脑积水（INPH）中的严重程度和治疗结果评估。设计用于评估四个领域，步态，神经心理学，平衡和延续性，并使用顺序评级和连续措施进行评估。 100的值代表正常功能，0最严重的功能障碍水平。
• 术后2天的基线CSF体积从基线CSF变化。 [时间范围：术后36-48小时对MRI扫描进行评估。这是给予的
  CSF的体积包含1.在大脑心室系统中。 2.颅内脑室内部。通过合成MRI测量。基线值是在手术前一天在MRI扫描中收集的。
• 术后3个月的基线CSF量从基线CSF变化。 [时间范围：术后3个月对MRI扫描进行评估]
  CSF的体积包含1.在大脑心室系统中。 2.颅内脑室内部。通过合成MRI测量。基线值是在手术前一天在MRI扫描中收集的。
• 术后2天，从基线INPH Radscale从基线变化。 [时间范围：术后36-48小时对MRI扫描进行评估。术后3个月]
  放射学量表，以评估INPH中的放射形态体征的评估。从0到12的范围为0，INPH较高的RADSCALE评分与临床症状相结合应引起对INPH的怀疑。基线值在手术前一天的MRI扫描。
• 术后3个月，从基线INPH Radscale变化。 [时间范围：术后3个月对MRI扫描进行评估。这是给予的
  放射学量表，以评估INPH中的放射形态体征的评估。从0到12的范围为0，INPH较高的RADSCALE评分与临床症状相结合应引起对INPH的怀疑。基线值在手术前一天的MRI扫描。
• 分流并发症的参与者人数[时间范围：从手术当天到术后3个月。这是给予的
  并发症被定义为分流手术的不良反应，例如错位，错位，阻塞，故障，术后出血（硬膜下血肿）和分流感染。
• 腰部，心室CSF和血浆中α-1B-糖蛋白的蛋白质组学模式。 [时间范围：从术中的样品评估手术日，术后3次，12个月和36个月。这是给予的
  蛋白质组是由生物体或器官系统产生或修饰的整个蛋白质集。蛋白质组学通常是指对蛋白质和蛋白质组的大规模实验分析，在这种情况下，在上述体液中存在的INPH疾病特异性蛋白质模式，与健康受试者相比，多种蛋白质的浓度可以升高或降低。更具体地说，我们将研究与健康受试者相比，与术后3、12和36个月相比，浓度变化相比，α-1B-糖蛋白的浓度，浓度的变化。
• 腰部，心室CSF和血浆中载脂蛋白A-1和A-IV的蛋白质组学模式。 [时间范围：从术中的样品评估手术日，术后3次，12个月和36个月。这是给予的
  蛋白质组是由生物体或器官系统产生或修饰的整个蛋白质集。蛋白质组学通常是指对蛋白质和蛋白质组的大规模实验分析，在这种情况下，在上述体液中存在的INPH疾病特异性蛋白质模式，与健康受试者相比，多种蛋白质的浓度可以升高或降低。更具体地说，我们将研究载脂蛋白A-1和A-IV的浓度与健康受试者相比，与基线相比，术后3、12和36个月相比，浓度的变化。
• 腰部，心室CSF和血浆中α-1-抗胰蛋白酶的蛋白质组学模式。 [时间范围：从术中的样品评估手术日，术后3次，12个月和36个月。这是给予的
  蛋白质组是由生物体或器官系统产生或修饰的整个蛋白质集。蛋白质组学通常是指对蛋白质和蛋白质组的大规模实验分析，在这种情况下，在上述体液中存在的INPH疾病特异性蛋白质模式，与健康受试者相比，多种蛋白质的浓度可以升高或降低。更具体地说，我们将研究与健康受试者相比，与术后3、12和36个月相比，浓度的变化与浓度的变化相比，我们将研究α-1-抗胰蛋白酶的浓度。

特发性正常压力脑积水（= INPH）是一种疾病，患有脑脊液（= CSF）的疾病，导致脑室肿瘤膨胀患者的症状，例如平衡和步态障碍，尿失禁和认知障碍。确切的发生率尚不清楚，但估计约为80岁以上人口的8.9％，并且估计随着人口老龄化的率估计增加。可以通过排干脑脊液和所谓的分流来暂时改善症状（手术从大脑转移到腹腔）。 INPH的症状和病理生理学的描述很差，以及该疾病的脑脊液（蛋白质组学）中的蛋白质分布。还需要改进诊断和预后工具，以指导患者选择手术。评估疾病及其进展的放射学工具需要改善。

自2015年以来，使用了一个分流阀（CODMAN CERTAS PLUS），可在临床使用中广泛使用，并且在研究实验室中进行了很好的研究，但在临床研究中很少。该项目的目的是在手术前后，针对INPH的患者，他们将在我们的部门进行调查和与Certas进行调查和分流，并与健康对照组相比：1。应用和评估一种新方法来确定循环CSF的体积（体积法（体积计） ）。 2.研究体积法与临床结果的变化之间的相关性3.研究NPH患者在脑脊液中的蛋白质分布与分流后随时间的变化。 4.评估Certas Plus阀的功效和功能。

通过这种方式，研究人员希望能够发现有关NPH疾病及其病理生理学的知识以及有用的工具，这些工具都可以预测分流操作改善患者的概率，并确定分流器是否停止工作，因此能够避免不必要的冒险操作。

该项目的背景和摘要说明

特发性正常压力脑积水（= inph）是一种疾病，患有脑部动力学干扰，导致脑室肿瘤患者的平衡和步态障碍，尿失禁和认知障碍形式。这种情况比普遍知道的情况要普遍得多，其患病率随着年龄的增长而急剧增加，从80岁年龄段的年龄在70％到8.9％。亚当斯（Adams）和哈基姆（Hakim）早在1965年就根据CSF窃听后的症状和症状可逆性描述了这种疾病。但是，直到2005年，INPH国际指南才直到2005年汇编了疾病诊断和治疗的基于证据的指南。据说，目前，除了CSF TAP测试外，还没有可靠的预测性测试，可以使患者对分流的可能性做出反应。有几种不同的量表来评估该疾病的严重程度，其中之一是INPH量表，其中包括步态，平衡，神经心理学和连续性的子量表。

自2004年以来，在Linköping大学医院的神经外科（NK）和神经系统（NL）（NL）上，有一个功能齐全的多专业团队。该团队从瑞典的东南医疗保健地区进行了调查和治疗INPH。每年收到大约250次转诊，评估70-80名患者，至少40名患者进行脑室术分流。该评估在于放射学检查的第一阶段，这是神经科医生的临床评估，然后由物理治疗师和职业治疗师的认知评估进行运动评估。 CSF TAP测试通常进行，其中最多50毫升的脑脊液被腰椎排出，INPH中通常会缓解症状。评估还包括定性评估运动模式的视频记录。结果及其放射学一起将重量重量，然后如果应提供患者的治疗，则将团队称重。患者在NK处使用心室术进行操作，并在手术后三个月进行相同运动和认知测试的NL进行，然后评估结果。在较大的研究中，术后大约有70％的INPH患者在术后有所改善。

分流疗法是INPH的唯一治疗方法，自1950年代以来就可以使用。治疗的目的是减少心室系统中脑脊液的量，从而使心室系统中的体积正常化。自1990年代初以来，越来越多地使用可调节的分流阀。这意味着在必要时，可以在植入后使用外部磁铁施加到阀门位置后调节阀门。大多数可调节阀的缺点是，在暴露于强磁场的情况下，可以无意间调整阀门设置，例如，如果患者进行了磁性摄像头检查。但是，可调阀带来了许多优势，因为即使在手术后，也可以将阻力适应患者的需求。例如，分流后最常见的并发症之一（硬膜下血肿）通常可以通过提高瓣膜电阻来治疗。 2015年，Codman公司Johnson＆Johnson推出了一个小说的分流阀Certas Plus，这是一个可调节的分流，具有八种不同的设置。该阀是在临床实践中建立的。特殊功能是最高的设置（8），即40 cm H20，这是一种非常高的阻力，从理论上讲，这应该等同于关闭分流器，并由公司称为“虚拟”。它也被设计为耐MR，因此在暴露于MRI磁场时不会改变设置。到目前为止，这些特征已经在体外进行了测试，但是尚未进行临床研究。这些功能的优势可能是较少的外科手术程序和住院护理，还使东南医疗保健区的患者能够在其家庭医院进行计划和急性MRI检查，而无需去Linköping的神经外科部门进行瓣膜调查。

心室扩张是放射学诊断。自1940年代以来，已经测量了颅底侧心室的侧向边界与颅骨内部最大的双型直径之间的最大直径，以通过除以两者并获得比率来获得所谓的Evans指数。它易于测量，但是一种错误来源的方法，对心室系统中体积变化的敏感性不佳。在临床实践和研究中都需要一种更可靠的方法。体积法，即测量心室的体积，已成为一种日益使用的方法，但是由于耗时的手动计算，尚未在临床实践中进行。通过在特殊软件（ITK-SNAP）中转换的MRI图像，可以计算体积，并可以绘制心室系统的三维图像。文献中的一些研究研究了分流瓣抗性与心室体积减少之间的关系。没有前瞻性盲目研究研究与分流疗法，分流抗性有关的心室体积变化，也没有关于心室体积减少与术后临床结果之间是否存在相关性的研究。 Uppsala的一个研究小组最近发表了一项有关分流的INPH患者的研究，该研究在Linköping（SyntheticeMr）中开发的新型MRI技术清楚地表明，治疗后心室体积在不改变Evans指数的情况下如何减少。在同一项研究中，还可以证明心室中的另一个参数是如何在分流后明显变化的。这是放射学评估量表RADSCALE的一部分，可以应用于该患者组。同一研究小组以前还能够证明合成MR在对INPH患者的TAP测试后如何减少心室体积，以在24小时内恢复为原始。 CMIV（=美国Linköping的医学成像和可视化中心）具有该大学医院的几个Tesla MR摄像机，并且随着该方法的开发，对合成MR的技术和科学知识具有良好的技术和科学知识。使用简短的MRI方案（6分钟），它产生了脑组织状况的定量数据，这使确定什么是灰色和白色脑物质，脑细胞的支持蛋白质髓磷脂以及脑脊液和计算每个组件的音量。具有标准方案的脑积水序列，包括DTI（=扩散张量成像）序列，需要在MRI摄像机中再增加15-20分钟。 SyntheticMR也可以作为迄今仅方法轻松计算位于基础蓄水池和脑硫的心室外的CSF的体积。但是，到目前为止，还没有人研究过健康大脑或INPH中脑外CSF的体积。此外，没有人研究了该体积外CSF如何响应分流而变化。

蛋白质组是生物体或器官合成的蛋白质的集体名称。蛋白质组不是恒定的，而是在同一生物体和同一器官中随着时间的流逝以及患病生物或器官的变化而变化。蛋白质组学是这些蛋白质的科学，可用于检查发现某些蛋白质的何时何地，这些蛋白质的浓度，如何在各种生理和疾病过程中分解，修饰和相互作用。我们的研究小组的成员在其蛋白质组学的改变（例如基本震颤和慢性神经性疼痛）中表征了一些神经系统疾病。 INPH患者脑脊液的蛋白质组学相对尚未探索文献中的三项研究。与健康大脑中的预期相比，这些蛋白质的特征是一些脱颖而出的蛋白质。尚未进行通过腰椎穿刺和脑脊液从心室进行的比较研究。在Linköping大学医院的疼痛和康复医学系，建立了许多科学出版物的蛋白质组学实验室（Painomics Lab）。可用于蛋白质组学研究的标准方法是二维凝胶电泳（2D电泳）和质谱法（LC-MS/MS）。这些用于分析一个样品中多达一千个蛋白质，并使用基于抗体的技术来验证它们。借助基于抗体的技术，人们还可以在所谓的多路复用面板中分析多达86种细胞因子，趋化因子，生长因子和代谢物质。蛋白质组学研究中获得的数据集很复杂。这些数据集由许多和高度相关的变量（蛋白质的浓度）组成。然后，可以比较INPH患者和对照组之间蛋白质的含量变化，在蛋白质组的“指纹”方面存在差异。新的生物标志物非常需要作为当前可用的诊断方法的补充，评估了治疗将成功的可能性，并对INPH的病理生理学有了更深入的了解。

目的，科学问题和物质：

1. 评估并验证一种用合成MRI监测心室体积的临床有用方法。与已建立的体积方法（ITK-SNAP）以及评估内和评估间可靠性的比较。
2. 在健康对照组和INPH患者的正常生理条件下，在正常生理条件下，MAP心室体积和脑外脑内CSF的数量，并计算INPH分流后这些体积的变化。
3. 调查术后3个月分流后，体积和INPH辐射的变化与临床结局相关后如何变化。
4. 检查分流阀CERTAS PLUS的功能和安全性的安全性，并根据瓣膜的耐药性将心室体积的减小程度相关联。
5. 绘制CSF和血浆前血浆中INPH的蛋白质组学表达，并在脑室过渡后3、12和36个月监测变化。
6. 比较腰部和心室CSF和血浆中CSF中CSF中的蛋白质组学的不同。检查INPH患者腰CSF与具有相似年龄的神经健康队列对照人员和具有必要震颤的患者相比是否有所不同。

项目计划，实施和选择研究对象：

瑞典国家道德审查委员会（EtikprövningsMyndigheten），参考文献2020-0071920批准了该项目计划。

经过NPH团队的调查并被认为适合分流治疗的50名患者被连续招募进行研究。

通过在林克平大学医院的骨科，泌尿外科和妇科部门的手术候补名单中招募了一个由60岁以上的志愿者组成的对照组。志愿者将从老年患者中招募，这些患者在计划的骨科/妇科/泌尿外科手术期间将在脊柱麻醉中进行腰椎穿刺，以便进行麻醉。志愿者将在术前接受MRI检查，包括标准序列以及用于体积的合成MR方案。

NPH团队对INPH患者的术前研究包括以下检查：1。神经科医生的临床评估。 2.平衡和行走能力由物理治疗师评估。测试包括定时和行驶（拖船），步骤和时间的数量以及步态量表，平衡尺度和10 m步行，作为INPH量表的一部分。 3.职业治疗师评估认知功能并执行以下测试：MMSE（=迷你精神状态检查），凹槽的钉板，REY听觉口头学习测试，Stroop颜色命名和Stroop干扰，TRAIL MADE MADE MADE MADE MADE MADE MADY B. 4。尿失禁的估计是在尿失禁量表上进行的。所有评估均以INPH量表合并。

基本研究包括腰椎穿刺，可测量鞘内压力，细胞分析，蛋白质，针对莱姆病的抗体和CSF TAP检测。 NPH团队中讨论了患者的病史，放射学和CSF TAP检测的症状和结果，以决定是否认为患者是否适合分流。

建议由团队分流并且不符合该研究的排除标准的患者被要求参观Rafael Holmgren博士，并在口头和书面信息之后提供了预期的操作和相关风险，并提供了相关的风险，并提供了研究参与。为患者提供时间思考的时间，并在接听电话之前回到联系护士的电话。

对照组的志愿者是在林克普大学医院的骨科，泌尿外科和妇科部门计划在脊柱麻醉的患者中招募志愿者。他们被告知可能会通过电话口头参与研究，或者在与Rafael Holmgren博士进行门诊咨询期间还需要参与研究。对照组的参与者将在运行之前接受标准方案和合成MRI的MRI检查。在脊柱麻醉之前，绘制10 mL腰CSF进行分析，以分析蛋白质组学特征，同时出于相同目的的血液样本。

参加手术前一天，通过改进的标准方案和合成MR进行MRI的参与inph患者会分流。所需的时间约为45分钟。

第二天，患者进行了全身麻醉，并进行了腰椎穿刺，此后收集了10毫升的脑脊液。同时，还采用血液样本进行蛋白质组学分析。该患者由三名外科医生之一（Rafael Holmgren博士，Peter Zsigmond博士或NK的Martin Nilsson博士）通过标准手术进行脑室术进行操作。患者收到CODMAN CERTAS加上分流阀，其中有两个阀门设置中有一个对操作员，患者和放射学研究者视而不见的（由另一个同事根据随机分组设置）：4（= 110 mm H20，常规默认设置）或8（>>>>>>> 400毫米H20又名“虚拟关”）。由于脑室被导管刺穿，此处收集了另外10 mL CSF的蛋白质组学。样品被运输到蛋白质组学实验室，离心，在冷冻之前将其等分为小等分试样。然后，它们被存储在林克平大学医院的职业和环境医学的生物库中（在国家卫生与福利委员会注册）中。每个传入对象都有一个唯一的代码编号，并且所有测试管都标有此编号。代码密钥保存在Linköping神经外科部门的锁定柜中。

手术后约36小时（范围24-48小时），患者对合成MR进行了新的MRI检查，在此检查后，将与载有阀门上的读取器指南针检查阀门设置。最初收到阀门8的患者现在已调整以接收标准设置4，除非手术后患有硬膜下血肿，否则在术后进行了MRI检查中检测到。然后将患者出院到房屋或当地医院。因此，所有患者都以分流治疗的功能返回家园。

三个月后，将患者返回对外科医生进行回访的INPH患者的标准随访，并由物理治疗师和职业治疗师进行临床检查/随访，并具有相同的运动和认知测试方案就像操作一样。患者还接受了与手术前相同方案的新MRI检查。在MRI之后检查并检查阀设置，以确认阀门设置与以前相同。同样，分流阀腔室在无菌条件下用小针头刺穿，从心室获得10 ml的CSF，还采用血液样品进行蛋白质组学分析。

手术后，患者被要求回到手术医师，以进行临床评估，并以与3个月检查相同的手术进行分流瓣和血液检查的新穿刺。

所有与分流有关的并发症，包括与MRI相关的分流电阻的调整，都连续注册。

Bijar Ghafouri教授在Painomics Lab上进行了质谱和2D电子流体，以识别，分离蛋白质和ELISA技术以表征它们，以识别质谱和2D电子流体。样本的身份对检查员视而不见。

MRI研究在适用于用于评估常规技术（ITK SNAP）和SyntheticMR技术研究中的特定软件中，由Holmgren博士和Georgiopoulos博士进行。患者的身份和分流设置对检查人员以及研究的时间蒙上了视野。

研究人群规模的统计基础

判断五十名INPH患者的数量足以回答该项目的既定目标。这是因为INPH的蛋白质组学研究（Chen等人和Li等人，见参考文献）分别包括18例和15名患者，并获得了明显的统计学意义结果。 Virhammar等人的腰椎穿刺和分流后通过合成MRI计算的心室体积研究分别包括23例和18例患者，并给出了明显的统计学意义。对照组的神经健康对照受试者/志愿者的数量为50，与INPH患者人数相对应。

• 脑积水，正常压力
• 心室肿瘤，大脑
• 分流;并发症
• 脑积水获得了

• 主动比较器：分流器设置4（= 110 mm H20）
  患者随机将验证器加上阀门初始分流设置，术后设置为4（110 mm H20），这是我们的标准设置。
  干预措施：设备：术后术后初始分流设置，以及分流阀。
• 主动比较器：分流器设置8（= 400 mm H20）
  在术后设置为8（400 mm H20 aka虚拟关闭）的患者将其随机具有验证阀加阀初始分流设置，实际上是封闭的非功能分流。
  干预措施：设备：术后术后初始分流设置，以及分流阀。

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对于INPH患者：

纳入标准：

• 根据2005年国际指南，必须符合INPH的临床标准
• 必须在神经外科Linköping大学医院的DPT上进行分流植入。

排除标准：

• 个人无法参与/合作参与认知症状的研究任务
• 患有幽闭恐惧症的人使清醒MRI检查不可能。
• 具有使MRI检查不可能的植入物的个体（例如起搏器，仅指研究中包括的MRI检查）。
• 患有严重共存的慢性神经系统疾病的患者（仅指研究中包括的蛋白质组学检查）。

对于对照组志愿者：

纳入标准：

• 必须在大学医院Linkoping的骨科，泌尿外科或妇科DPT下进行脊柱麻醉的手术。
• 必须认为自己在神经方面健康，并且没有发生神经系统疾病。

排除标准：

• 患有幽闭恐惧症的人使清醒MRI检查不可能。
• 具有使MRI检查不可能的植入物的人
• 患有恶性疾病或对这种疾病的肿瘤学治疗的人。
• 研究MRI后检测到神经系统疾病的个体。

• 特发性正常压力脑积水量表的变化[时间范围：术前和术后3个月内评估。这是给予的
  经过验证，连续，校准和基于规范的量表，用于在特发性正常压力脑积水（INPH）中的严重程度和治疗结果评估。设计用于评估四个领域，步态，神经心理学，平衡和延续性，并使用顺序评级和连续措施进行评估。 100的值代表正常功能，0最严重的功能障碍水平。
• 术后2天的基线CSF体积从基线CSF变化。 [时间范围：术后36-48小时对MRI扫描进行评估。这是给予的
  CSF的体积包含1.在大脑心室系统中。 2.颅内脑室内部。通过合成MRI测量。基线值是在手术前一天在MRI扫描中收集的。
• 术后3个月的基线CSF量从基线CSF变化。 [时间范围：术后3个月对MRI扫描进行评估]
  CSF的体积包含1.在大脑心室系统中。 2.颅内脑室内部。通过合成MRI测量。基线值是在手术前一天在MRI扫描中收集的。
• 术后2天，从基线INPH Radscale从基线变化。 [时间范围：术后36-48小时对MRI扫描进行评估。术后3个月]
  放射学量表，以评估INPH中的放射形态体征的评估。从0到12的范围为0，INPH较高的RADSCALE评分与临床症状相结合应引起对INPH的怀疑。基线值在手术前一天的MRI扫描。
• 术后3个月，从基线INPH Radscale变化。 [时间范围：术后3个月对MRI扫描进行评估。这是给予的
  放射学量表，以评估INPH中的放射形态体征的评估。从0到12的范围为0，INPH较高的RADSCALE评分与临床症状相结合应引起对INPH的怀疑。基线值在手术前一天的MRI扫描。
• 分流并发症的参与者人数[时间范围：从手术当天到术后3个月。这是给予的
  并发症被定义为分流手术的不良反应，例如错位，错位，阻塞，故障，术后出血（硬膜下血肿）和分流感染。
• 腰部，心室CSF和血浆中α-1B-糖蛋白的蛋白质组学模式。 [时间范围：从术中的样品评估手术日，术后3次，12个月和36个月。这是给予的
  蛋白质组是由生物体或器官系统产生或修饰的整个蛋白质集。蛋白质组学通常是指对蛋白质和蛋白质组的大规模实验分析，在这种情况下，在上述体液中存在的INPH疾病特异性蛋白质模式，与健康受试者相比，多种蛋白质的浓度可以升高或降低。更具体地说，我们将研究与健康受试者相比，与术后3、12和36个月相比，浓度变化相比，α-1B-糖蛋白的浓度，浓度的变化。
• 腰部，心室CSF和血浆中脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白A-1和A-IV的蛋白质组学模式。 [时间范围：从术中的样品评估手术日，术后3次，12个月和36个月。这是给予的
  蛋白质组是由生物体或器官系统产生或修饰的整个蛋白质集。蛋白质组学通常是指对蛋白质和蛋白质组的大规模实验分析，在这种情况下，在上述体液中存在的INPH疾病特异性蛋白质模式，与健康受试者相比，多种蛋白质的浓度可以升高或降低。更具体地说，我们将研究脂蛋白' target='_blank'>载脂蛋白A-1和A-IV的浓度与健康受试者相比，与基线相比，术后3、12和36个月相比，浓度的变化。
• 腰部，心室CSF和血浆中α-1-抗胰蛋白酶的蛋白质组学模式。 [时间范围：从术中的样品评估手术日，术后3次，12个月和36个月。这是给予的
  蛋白质组是由生物体或器官系统产生或修饰的整个蛋白质集。蛋白质组学通常是指对蛋白质和蛋白质组的大规模实验分析，在这种情况下，在上述体液中存在的INPH疾病特异性蛋白质模式，与健康受试者相比，多种蛋白质的浓度可以升高或降低。更具体地说，我们将研究与健康受试者相比，与术后3、12和36个月相比，浓度的变化与浓度的变化相比，我们将研究α-1-抗胰蛋白酶的浓度。

特发性正常压力脑积水（= INPH）是一种疾病，患有脑脊液（= CSF）的疾病，导致脑室肿瘤膨胀患者的症状，例如平衡和步态障碍，尿失禁和认知障碍。确切的发生率尚不清楚，但估计约为80岁以上人口的8.9％，并且估计随着人口老龄化的率估计增加。可以通过排干脑脊液和所谓的分流来暂时改善症状（手术从大脑转移到腹腔）。 INPH的症状和病理生理学的描述很差，以及该疾病的脑脊液（蛋白质组学）中的蛋白质分布。还需要改进诊断和预后工具，以指导患者选择手术。评估疾病及其进展的放射学工具需要改善。

自2015年以来，使用了一个分流阀（CODMAN CERTAS PLUS），可在临床使用中广泛使用，并且在研究实验室中进行了很好的研究，但在临床研究中很少。该项目的目的是在手术前后，针对INPH的患者，他们将在我们的部门进行调查和与Certas进行调查和分流，并与健康对照组相比：1。应用和评估一种新方法来确定循环CSF的体积（体积法（体积计） ）。 2.研究体积法与临床结果的变化之间的相关性3.研究NPH患者在脑脊液中的蛋白质分布与分流后随时间的变化。 4.评估Certas Plus阀的功效和功能。

通过这种方式，研究人员希望能够发现有关NPH疾病及其病理生理学的知识以及有用的工具，这些工具都可以预测分流操作改善患者的概率，并确定分流器是否停止工作，因此能够避免不必要的冒险操作。

该项目的背景和摘要说明

特发性正常压力脑积水（= inph）是一种疾病，患有脑部动力学干扰，导致脑室肿瘤患者的平衡和步态障碍，尿失禁和认知障碍形式。这种情况比普遍知道的情况要普遍得多，其患病率随着年龄的增长而急剧增加，从80岁年龄段的年龄在70％到8.9％。亚当斯（Adams）和哈基姆（Hakim）早在1965年就根据CSF窃听后的症状和症状可逆性描述了这种疾病。但是，直到2005年，INPH国际指南才直到2005年汇编了疾病诊断和治疗的基于证据的指南。据说，目前，除了CSF TAP测试外，还没有可靠的预测性测试，可以使患者对分流的可能性做出反应。有几种不同的量表来评估该疾病的严重程度，其中之一是INPH量表，其中包括步态，平衡，神经心理学和连续性的子量表。

自2004年以来，在Linköping大学医院的神经外科（NK）和神经系统（NL）（NL）上，有一个功能齐全的多专业团队。该团队从瑞典的东南医疗保健地区进行了调查和治疗INPH。每年收到大约250次转诊，评估70-80名患者，至少40名患者进行脑室术分流。该评估在于放射学检查的第一阶段，这是神经科医生的临床评估，然后由物理治疗师和职业治疗师的认知评估进行运动评估。 CSF TAP测试通常进行，其中最多50毫升的脑脊液被腰椎排出，INPH中通常会缓解症状。评估还包括定性评估运动模式的视频记录。结果及其放射学一起将重量重量，然后如果应提供患者的治疗，则将团队称重。患者在NK处使用心室术进行操作，并在手术后三个月进行相同运动和认知测试的NL进行，然后评估结果。在较大的研究中，术后大约有70％的INPH患者在术后有所改善。

分流疗法是INPH的唯一治疗方法，自1950年代以来就可以使用。治疗的目的是减少心室系统中脑脊液的量，从而使心室系统中的体积正常化。自1990年代初以来，越来越多地使用可调节的分流阀。这意味着在必要时，可以在植入后使用外部磁铁施加到阀门位置后调节阀门。大多数可调节阀的缺点是，在暴露于强磁场的情况下，可以无意间调整阀门设置，例如，如果患者进行了磁性摄像头检查。但是，可调阀带来了许多优势，因为即使在手术后，也可以将阻力适应患者的需求。例如，分流后最常见的并发症之一（硬膜下血肿）通常可以通过提高瓣膜电阻来治疗。 2015年，Codman公司Johnson＆Johnson推出了一个小说的分流阀Certas Plus，这是一个可调节的分流，具有八种不同的设置。该阀是在临床实践中建立的。特殊功能是最高的设置（8），即40 cm H20，这是一种非常高的阻力，从理论上讲，这应该等同于关闭分流器，并由公司称为“虚拟”。它也被设计为耐MR，因此在暴露于MRI磁场时不会改变设置。到目前为止，这些特征已经在体外进行了测试，但是尚未进行临床研究。这些功能的优势可能是较少的外科手术程序和住院护理，还使东南医疗保健区的患者能够在其家庭医院进行计划和急性MRI检查，而无需去Linköping的神经外科部门进行瓣膜调查。

心室扩张是放射学诊断。自1940年代以来，已经测量了颅底侧心室的侧向边界与颅骨内部最大的双型直径之间的最大直径，以通过除以两者并获得比率来获得所谓的Evans指数。它易于测量，但是一种错误来源的方法，对心室系统中体积变化的敏感性不佳。在临床实践和研究中都需要一种更可靠的方法。体积法，即测量心室的体积，已成为一种日益使用的方法，但是由于耗时的手动计算，尚未在临床实践中进行。通过在特殊软件（ITK-SNAP）中转换的MRI图像，可以计算体积，并可以绘制心室系统的三维图像。文献中的一些研究研究了分流瓣抗性与心室体积减少之间的关系。没有前瞻性盲目研究研究与分流疗法，分流抗性有关的心室体积变化，也没有关于心室体积减少与术后临床结果之间是否存在相关性的研究。 Uppsala的一个研究小组最近发表了一项有关分流的INPH患者的研究，该研究在Linköping（SyntheticeMr）中开发的新型MRI技术清楚地表明，治疗后心室体积在不改变Evans指数的情况下如何减少。在同一项研究中，还可以证明心室中的另一个参数是如何在分流后明显变化的。这是放射学评估量表RADSCALE的一部分，可以应用于该患者组。同一研究小组以前还能够证明合成MR在对INPH患者的TAP测试后如何减少心室体积，以在24小时内恢复为原始。 CMIV（=美国Linköping的医学成像和可视化中心）具有该大学医院的几个Tesla MR摄像机，并且随着该方法的开发，对合成MR的技术和科学知识具有良好的技术和科学知识。使用简短的MRI方案（6分钟），它产生了脑组织状况的定量数据，这使确定什么是灰色和白色脑物质，脑细胞的支持蛋白质髓磷脂以及脑脊液和计算每个组件的音量。具有标准方案的脑积水序列，包括DTI（=扩散张量成像）序列，需要在MRI摄像机中再增加15-20分钟。 SyntheticMR也可以作为迄今仅方法轻松计算位于基础蓄水池和脑硫的心室外的CSF的体积。但是，到目前为止，还没有人研究过健康大脑或INPH中脑外CSF的体积。此外，没有人研究了该体积外CSF如何响应分流而变化。

蛋白质组是生物体或器官合成的蛋白质的集体名称。蛋白质组不是恒定的，而是在同一生物体和同一器官中随着时间的流逝以及患病生物或器官的变化而变化。蛋白质组学是这些蛋白质的科学，可用于检查发现某些蛋白质的何时何地，这些蛋白质的浓度，如何在各种生理和疾病过程中分解，修饰和相互作用。我们的研究小组的成员在其蛋白质组学的改变（例如基本震颤和慢性神经性疼痛）中表征了一些神经系统疾病。 INPH患者脑脊液的蛋白质组学相对尚未探索文献中的三项研究。与健康大脑中的预期相比，这些蛋白质的特征是一些脱颖而出的蛋白质。尚未进行通过腰椎穿刺和脑脊液从心室进行的比较研究。在Linköping大学医院的疼痛和康复医学系，建立了许多科学出版物的蛋白质组学实验室（Painomics Lab）。可用于蛋白质组学研究的标准方法是二维凝胶电泳（2D电泳）和质谱法（LC-MS/MS）。这些用于分析一个样品中多达一千个蛋白质，并使用基于抗体的技术来验证它们。借助基于抗体的技术，人们还可以在所谓的多路复用面板中分析多达86种细胞因子，趋化因子，生长因子和代谢物质。蛋白质组学研究中获得的数据集很复杂。这些数据集由许多和高度相关的变量（蛋白质的浓度）组成。然后，可以比较INPH患者和对照组之间蛋白质的含量变化，在蛋白质组的“指纹”方面存在差异。新的生物标志物非常需要作为当前可用的诊断方法的补充，评估了治疗将成功的可能性，并对INPH的病理生理学有了更深入的了解。

目的，科学问题和物质：

1. 评估并验证一种用合成MRI监测心室体积的临床有用方法。与已建立的体积方法（ITK-SNAP）以及评估内和评估间可靠性的比较。
2. 在健康对照组和INPH患者的正常生理条件下，在正常生理条件下，MAP心室体积和脑外脑内CSF的数量，并计算INPH分流后这些体积的变化。
3. 调查术后3个月分流后，体积和INPH辐射的变化与临床结局相关后如何变化。
4. 检查分流阀CERTAS PLUS的功能和安全性的安全性，并根据瓣膜的耐药性将心室体积的减小程度相关联。
5. 绘制CSF和血浆前血浆中INPH的蛋白质组学表达，并在脑室过渡后3、12和36个月监测变化。
6. 比较腰部和心室CSF和血浆中CSF中CSF中的蛋白质组学的不同。检查INPH患者腰CSF与具有相似年龄的神经健康队列对照人员和具有必要震颤的患者相比是否有所不同。

项目计划，实施和选择研究对象：

瑞典国家道德审查委员会（EtikprövningsMyndigheten），参考文献2020-0071920批准了该项目计划。

经过NPH团队的调查并被认为适合分流治疗的50名患者被连续招募进行研究。

通过在林克平大学医院的骨科，泌尿外科和妇科部门的手术候补名单中招募了一个由60岁以上的志愿者组成的对照组。志愿者将从老年患者中招募，这些患者在计划的骨科/妇科/泌尿外科手术期间将在脊柱麻醉中进行腰椎穿刺，以便进行麻醉。志愿者将在术前接受MRI检查，包括标准序列以及用于体积的合成MR方案。

NPH团队对INPH患者的术前研究包括以下检查：1。神经科医生的临床评估。 2.平衡和行走能力由物理治疗师评估。测试包括定时和行驶（拖船），步骤和时间的数量以及步态量表，平衡尺度和10 m步行，作为INPH量表的一部分。 3.职业治疗师评估认知功能并执行以下测试：MMSE（=迷你精神状态检查），凹槽的钉板，REY听觉口头学习测试，Stroop颜色命名和Stroop干扰，TRAIL MADE MADE MADE MADE MADE MADE MADY B. 4。尿失禁的估计是在尿失禁量表上进行的。所有评估均以INPH量表合并。

基本研究包括腰椎穿刺，可测量鞘内压力，细胞分析，蛋白质，针对莱姆病的抗体和CSF TAP检测。 NPH团队中讨论了患者的病史，放射学和CSF TAP检测的症状和结果，以决定是否认为患者是否适合分流。

建议由团队分流并且不符合该研究的排除标准的患者被要求参观Rafael Holmgren博士，并在口头和书面信息之后提供了预期的操作和相关风险，并提供了相关的风险，并提供了研究参与。为患者提供时间思考的时间，并在接听电话之前回到联系护士的电话。

对照组的志愿者是在林克普大学医院的骨科，泌尿外科和妇科部门计划在脊柱麻醉的患者中招募志愿者。他们被告知可能会通过电话口头参与研究，或者在与Rafael Holmgren博士进行门诊咨询期间还需要参与研究。对照组的参与者将在运行之前接受标准方案和合成MRI的MRI检查。在脊柱麻醉之前，绘制10 mL腰CSF进行分析，以分析蛋白质组学特征，同时出于相同目的的血液样本。

参加手术前一天，通过改进的标准方案和合成MR进行MRI的参与inph患者会分流。所需的时间约为45分钟。

第二天，患者进行了全身麻醉，并进行了腰椎穿刺，此后收集了10毫升的脑脊液。同时，还采用血液样本进行蛋白质组学分析。该患者由三名外科医生之一（Rafael Holmgren博士，Peter Zsigmond博士或NK的Martin Nilsson博士）通过标准手术进行脑室术进行操作。患者收到CODMAN CERTAS加上分流阀，其中有两个阀门设置中有一个对操作员，患者和放射学研究者视而不见的（由另一个同事根据随机分组设置）：4（= 110 mm H20，常规默认设置）或8（>>>>>>> 400毫米H20又名“虚拟关”）。由于脑室被导管刺穿，此处收集了另外10 mL CSF的蛋白质组学。样品被运输到蛋白质组学实验室，离心，在冷冻之前将其等分为小等分试样。然后，它们被存储在林克平大学医院的职业和环境医学的生物库中（在国家卫生与福利委员会注册）中。每个传入对象都有一个唯一的代码编号，并且所有测试管都标有此编号。代码密钥保存在Linköping神经外科部门的锁定柜中。

手术后约36小时（范围24-48小时），患者对合成MR进行了新的MRI检查，在此检查后，将与载有阀门上的读取器指南针检查阀门设置。最初收到阀门8的患者现在已调整以接收标准设置4，除非手术后患有硬膜下血肿，否则在术后进行了MRI检查中检测到。然后将患者出院到房屋或当地医院。因此，所有患者都以分流治疗的功能返回家园。

三个月后，将患者返回对外科医生进行回访的INPH患者的标准随访，并由物理治疗师和职业治疗师进行临床检查/随访，并具有相同的运动和认知测试方案就像操作一样。患者还接受了与手术前相同方案的新MRI检查。在MRI之后检查并检查阀设置，以确认阀门设置与以前相同。同样，分流阀腔室在无菌条件下用小针头刺穿，从心室获得10 ml的CSF，还采用血液样品进行蛋白质组学分析。

手术后，患者被要求回到手术医师，以进行临床评估，并以与3个月检查相同的手术进行分流瓣和血液检查的新穿刺。

所有与分流有关的并发症，包括与MRI相关的分流电阻的调整，都连续注册。

Bijar Ghafouri教授在Painomics Lab上进行了质谱和2D电子流体，以识别，分离蛋白质和ELISA技术以表征它们，以识别质谱和2D电子流体。样本的身份对检查员视而不见。

MRI研究在适用于用于评估常规技术（ITK SNAP）和SyntheticMR技术研究中的特定软件中，由Holmgren博士和Georgiopoulos博士进行。患者的身份和分流设置对检查人员以及研究的时间蒙上了视野。

研究人群规模的统计基础

判断五十名INPH患者的数量足以回答该项目的既定目标。这是因为INPH的蛋白质组学研究（Chen等人和Li等人，见参考文献）分别包括18例和15名患者，并获得了明显的统计学意义结果。 Virhammar等人的腰椎穿刺和分流后通过合成MRI计算的心室体积研究分别包括23例和18例患者，并给出了明显的统计学意义。对照组的神经健康对照受试者/志愿者的数量为50，与INPH患者人数相对应。

• 脑积水，正常压力
• 心室肿瘤，大脑
• 分流;并发症
• 脑积水获得了

• 主动比较器：分流器设置4（= 110 mm H20）
  患者随机将验证器加上阀门初始分流设置，术后设置为4（110 mm H20），这是我们的标准设置。
  干预措施：设备：术后术后初始分流设置，以及分流阀。
• 主动比较器：分流器设置8（= 400 mm H20）
  在术后设置为8（400 mm H20 aka虚拟关闭）的患者将其随机具有验证阀加阀初始分流设置，实际上是封闭的非功能分流。
  干预措施：设备：术后术后初始分流设置，以及分流阀。

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对于INPH患者：

纳入标准：

• 根据2005年国际指南，必须符合INPH的临床标准
• 必须在神经外科Linköping大学医院的DPT上进行分流植入。

排除标准：

• 个人无法参与/合作参与认知症状的研究任务
• 患有幽闭恐惧症的人使清醒MRI检查不可能。
• 具有使MRI检查不可能的植入物的个体（例如起搏器，仅指研究中包括的MRI检查）。
• 患有严重共存的慢性神经系统疾病的患者（仅指研究中包括的蛋白质组学检查）。

对于对照组志愿者：

纳入标准：

• 必须在大学医院Linkoping的骨科，泌尿外科或妇科DPT下进行脊柱麻醉的手术。
• 必须认为自己在神经方面健康，并且没有发生神经系统疾病。

排除标准：

• 患有幽闭恐惧症的人使清醒MRI检查不可能。
• 具有使MRI检查不可能的植入物的人
• 患有恶性疾病或对这种疾病的肿瘤学治疗的人。
• 研究MRI后检测到神经系统疾病的个体。