• 总生存期（OS）[时间范围：最后一个研究患者2年]
  从分配的治疗的第一天到死亡或最后已知还活着
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最后一个研究患者后6个月]
  从分配的治疗的第一天到进展或死亡，以先到者为准
• 毒性（AE）[时间范围：最后一次患者在研究后6个月]
  根据CTCAE版本5.0，将在每个治疗周期开始时评估患者的不良事件。
• 术后并发症[时间范围：手术后一个月]
  将在1个月内评估患者的手术发病率。术后发病率将根据“ Clavien-Dindo等级”评分。
• 总体反应[时间范围：最后一个患者在研究后6个月]
  根据recist 1.1的响应
• 没有疾病证据的比例[时间范围：最后一个研究后6个月]
  根据recist 1.1的响应

• OS [时间范围：36个月]
• PFS [时间范围：12个月]
• 不良事件[时间范围：12个月]
• 术后并发症[时间范围：3个月]
• 总体响应[时间范围：12个月]

结直肠癌患者最初仅肝脏转移量最初无法切除，可以通过转化疗法降低转移量后治愈。但是，尚未定义针对RAS突变患者的最佳转化疗法方案。

在这项研究中，根据当地的多学科团队（MDT），根据预定义的标准，将对最初无法切除的仅肝转移的结直肠癌患者预先确认，将测试RAS和BRAF肿瘤突变状态。 RAS突变体和BRAF野生型患者将在改良的Folfoxiri（Mfolfoxiri）加上贝伐单抗和改良的FOLFOX6（MFOLFOX6）加上贝伐单抗之间随机分配。 MDT将审查患者成像的切除性，每次评估至少由一名放射科医生和三名肝外科医师组成。如协议中所述，将在随机分组之前和治疗过程中进行MDT审查。

患者将在原发性肿瘤位置（右侧或左侧）和肝转移数量（<5或≥5）进行分层。

RAS突变的原发性肿瘤患者将在Mfolfoxiri Plus Bevacizumab（15-30分钟IV中5 mg/kg）之间随机分配，然后在60分钟内进行Irinotecan 165 mg/m^2 IV在120分钟内与亮哥哥蛋白400 mg/m^2 IV一起，然后在46小时，每2周内连续输注5-氟尿嘧啶2400 mg/m^2）或mfolfox6 plus bevacizumab（bevacizumab 5 mg/kg，在15-30中15-30分钟IV，然后在120分钟内与Leucovorin 400 mg/m^2 IV一起进行奥沙利铂85 mg/m^2 IV，然后在第1天连续输注5--氟尿嘧啶2400 mg/m^2在46小时内，每2周）。

每8周将通过MRI或CT扫描评估患者的疾病状况。在切除性，疾病进展，不可接受的毒性或患者拒绝的情况下，应至少持续6个月或更早的时间治疗。如果在6个月后，MDT得出结论认为患者仍然无法切除，那么根本不可能实现可切除性。因此，在治疗6个月后，可以重新考虑化疗方案。这些患者将继续进行贝伐单抗加氟吡啶胺，直到进展或不可接受的毒性。

在可以切除并接受肝转移继发手术的患者中，术前和术后治疗的总持续时间应为6个月。但是，在这些患者中，手术后不应继续Mfolfoxiri，并由MFOLFOX6取代。两组手术后，贝伐单抗将继续进行。

• 结直肠癌
• 肝转移

• 药物：Mfolfoxiri方案
  Oxaliplatin 85 mg/m2，Irinotecan 165 mg/m2和叶酸400 mg/m2，然后是5-氟尿嘧啶2400mg/m2，作为第1天的46小时连续输注
• 药物：FOLFOX方案
  Oxaliplatin 85 mg/m2和叶酸400 mg/m2，然后是推注5-氟尿嘧啶400 mg/m2和5-氟尿嘧啶2400mg/m2，作为46小时连续的连续输注
• 药物：贝伐单抗
  第1天5毫克/千克

• 实验：Mfolfoxiri+BEV

  患者将每两周接受一次Mfolfoxiri Plus贝伐单抗作为一线治疗。

  药物：Mfolfoxiri Plus bevacizumab bevacizumab（第1天5 mg/kg）加上Mfolfoxiri（Oxaliplatin 85 mg/m2，Irinotecan，165 mg/m2，叶酸400 mg/m2，然后是5-氟尿嘧啶2400mg/m2，AS 46-M2 AS 46-Hour在第1天连续输注）。本地MDT将每4个循环评估效率。转化疗法的最长时期为12个周期。

  干预措施：

  • 药物：Mfolfoxiri方案
  • 药物：贝伐单抗
• 主动比较器：MFOLFOX6+BEV

  患者将每两周接受一次MFOLFOX6 PLUS贝伐单抗作为一线治疗。

  药物：MFOLFOX6 PLUS BEVACIZUMAB MFOLFOX6（Oxaliptin 85 mg/m2和叶酸400 mg/m2，其次是花胶5-氟尿嘧啶400 mg/m2和5-氟尿嘧啶2400mg/m2作为46小时持续的持续注入。本地MDT将每4个循环评估效率。转化疗法的最长时期为12个周期。

  干预措施：

  • 药物：FOLFOX方案
  • 药物：贝伐单抗

纳入标准：

• 结直肠腺癌的组织学证明；
• 年龄≥18岁，≤75岁；
• 同时进行肝限制转移；
• 最初由局部MDT确定的不可切除的肝转移；
• RAS突变和BRAF野生型；
• 至少一个可测量的肝转移；
• 最初可以切除的原发性肿瘤已经切除；
• 世界卫生组织（WHO）绩效状态0-1；
• 预期寿命≥3个月；
• 足够的血液学功能：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L和血红蛋白（HB）≥9G/DL；
• 足够的肝脏和肾功能：总胆红素≤2.0mg/dL，血清转氨酶≤5倍正常（ULN）的上限和血清肌酐≤1.5倍ULN和肌酐清除率≥30mL/min；
• 书面知情同意。

排除标准：

• 先前的转移性疾病的系统治疗；
• 先前的转移性疾病手术；
• 肝外转移；
• 不可切除的原发性肿瘤；
• 在随机化的12个月内，主要的心血管事件（心肌梗塞，严重/不稳定的心绞痛，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，CVA）；
• 急性或亚急性肠梗阻；
• 过去5年中的第二个主要恶性肿瘤；
• 毒品或酗酒；
• 没有法律能力或有限的法律能力；
• 怀孕或哺乳的妇女；
• ≥3种抗高血压药物的高血压不受控制或血压控制不佳；
• 周围神经病；

• 总生存期（OS）[时间范围：最后一个研究患者2年]
  从分配的治疗的第一天到死亡或最后已知还活着
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最后一个研究患者后6个月]
  从分配的治疗的第一天到进展或死亡，以先到者为准
• 毒性（AE）[时间范围：最后一次患者在研究后6个月]
  根据CTCAE版本5.0，将在每个治疗周期开始时评估患者的不良事件。
• 术后并发症[时间范围：手术后一个月]
  将在1个月内评估患者的手术发病率。术后发病率将根据“ Clavien-Dindo等级”评分。
• 总体反应[时间范围：最后一个患者在研究后6个月]
  根据recist 1.1的响应
• 没有疾病证据的比例[时间范围：最后一个研究后6个月]
  根据recist 1.1的响应

• OS [时间范围：36个月]
• PFS [时间范围：12个月]
• 不良事件[时间范围：12个月]
• 术后并发症[时间范围：3个月]
• 总体响应[时间范围：12个月]

结直肠癌患者最初仅肝脏转移量最初无法切除，可以通过转化疗法降低转移量后治愈。但是，尚未定义针对RAS突变患者的最佳转化疗法方案。

在这项研究中，根据当地的多学科团队（MDT），根据预定义的标准，将对最初无法切除的仅肝转移的结直肠癌患者预先确认，将测试RAS和BRAF肿瘤突变状态。 RAS突变体和BRAF野生型患者将在改良的Folfoxiri（Mfolfoxiri）加上贝伐单抗和改良的FOLFOX6（MFOLFOX6）加上贝伐单抗之间随机分配。 MDT将审查患者成像的切除性，每次评估至少由一名放射科医生和三名肝外科医师组成。如协议中所述，将在随机分组之前和治疗过程中进行MDT审查。

患者将在原发性肿瘤位置（右侧或左侧）和肝转移数量（<5或≥5）进行分层。

RAS突变的原发性肿瘤患者将在Mfolfoxiri Plus Bevacizumab（15-30分钟IV中5 mg/kg）之间随机分配，然后在60分钟内进行Irinotecan 165 mg/m^2 IV在120分钟内与亮哥哥蛋白400 mg/m^2 IV一起，然后在46小时，每2周内连续输注5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶2400 mg/m^2）或mfolfox6 plus bevacizumab（bevacizumab 5 mg/kg，在15-30中15-30分钟IV，然后在120分钟内与Leucovorin 400 mg/m^2 IV一起进行奥沙利铂85 mg/m^2 IV，然后在第1天连续输注5--尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶2400 mg/m^2在46小时内，每2周）。

每8周将通过MRI或CT扫描评估患者的疾病状况。在切除性，疾病进展，不可接受的毒性或患者拒绝的情况下，应至少持续6个月或更早的时间治疗。如果在6个月后，MDT得出结论认为患者仍然无法切除，那么根本不可能实现可切除性。因此，在治疗6个月后，可以重新考虑化疗方案。这些患者将继续进行贝伐单抗加氟吡啶胺，直到进展或不可接受的毒性。

在可以切除并接受肝转移继发手术的患者中，术前和术后治疗的总持续时间应为6个月。但是，在这些患者中，手术后不应继续Mfolfoxiri，并由MFOLFOX6取代。两组手术后，贝伐单抗将继续进行。

• 结直肠癌
• 肝转移

• 药物：Mfolfoxiri方案
  Oxaliplatin 85 mg/m2，Irinotecan 165 mg/m2和叶酸400 mg/m2，然后是5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶2400mg/m2，作为第1天的46小时连续输注
• 药物：FOLFOX方案
  Oxaliplatin 85 mg/m2和叶酸400 mg/m2，然后是推注5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶400 mg/m2和5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶2400mg/m2，作为46小时连续的连续输注
• 药物：贝伐单抗
  第1天5毫克/千克

• 实验：Mfolfoxiri+BEV

  患者将每两周接受一次Mfolfoxiri Plus贝伐单抗作为一线治疗。

  药物：Mfolfoxiri Plus bevacizumab bevacizumab（第1天5 mg/kg）加上Mfolfoxiri（Oxaliplatin 85 mg/m2，Irinotecan，165 mg/m2，叶酸400 mg/m2，然后是5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶2400mg/m2，AS 46-M2 AS 46-Hour在第1天连续输注）。本地MDT将每4个循环评估效率。转化疗法的最长时期为12个周期。

  干预措施：

  • 药物：Mfolfoxiri方案
  • 药物：贝伐单抗
• 主动比较器：MFOLFOX6+BEV

  患者将每两周接受一次MFOLFOX6 PLUS贝伐单抗作为一线治疗。

  药物：MFOLFOX6 PLUS BEVACIZUMAB MFOLFOX6（Oxaliptin 85 mg/m2和叶酸400 mg/m2，其次是花胶5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶400 mg/m2和5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶2400mg/m2作为46小时持续的持续注入。本地MDT将每4个循环评估效率。转化疗法的最长时期为12个周期。

  干预措施：

  • 药物：FOLFOX方案
  • 药物：贝伐单抗

纳入标准：

• 结直肠腺癌的组织学证明；
• 年龄≥18岁，≤75岁；
• 同时进行肝限制转移；
• 最初由局部MDT确定的不可切除的肝转移；
• RAS突变和BRAF野生型；
• 至少一个可测量的肝转移；
• 最初可以切除的原发性肿瘤已经切除；
• 世界卫生组织（WHO）绩效状态0-1；
• 预期寿命≥3个月；
• 足够的血液学功能：绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5×109/L，血小板≥100×109/L和血红蛋白（HB）≥9G/DL；
• 足够的肝脏和肾功能：总胆红素≤2.0mg/dL，血清转氨酶≤5倍正常（ULN）的上限和血清肌酐≤1.5倍ULN和肌酐清除率≥30mL/min；
• 书面知情同意。

排除标准：

• 先前的转移性疾病的系统治疗；
• 先前的转移性疾病手术；
• 肝外转移；
• 不可切除的原发性肿瘤；
• 在随机化的12个月内，主要的心血管事件（心肌梗塞，严重/不稳定的心绞痛，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，CVA）；
• 急性或亚急性肠梗阻；
• 过去5年中的第二个主要恶性肿瘤；
• 毒品或酗酒；
• 没有法律能力或有限的法律能力；
• 怀孕或哺乳的妇女；
• ≥3种抗高血压药物的高血压不受控制或血压控制不佳；
• 周围神经病；