• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对BPA之前肺动脉高压的其他临床测量
  从基线到第16周，步行距离测试6分钟
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对BPA之前肺动脉高压的其他临床测量
  从基线到世界卫生组织功能分类的第16周更改
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对BPA之前肺动脉高压的其他临床测量
  从基线到Borg呼吸困难分数的第16周更改
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对BPA之前肺动脉高压的其他临床测量
  从基线到第16周的NT Pro-BNP级别
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（Riociguat，安慰剂）对BPA之前的生活质量的影响[时间范围：第16周]
  从基线到第16周的EUROQOL-5D-3级量表的变化
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对潜在BPA后肺动脉高压的其他临床措施[时间范围[时间范围：第42周]
  在6分钟步行距离测试中从基线从基线到第42周
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对潜在BPA后肺动脉高压的其他临床措施[时间范围[时间范围：第42周]
  从基线到世界卫生组织功能分类的第42周更改
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对潜在BPA后肺动脉高压的其他临床措施[时间范围[时间范围：第42周]
  从基线到第42周的Borg呼吸困难得分
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对潜在BPA后肺动脉高压的其他临床措施[时间范围[时间范围：第42周]
  从基线到第42周的NT Pro BNP级别
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（Riociguat，安慰剂）对潜在BPA后生活质量的影响[时间范围：42周]
  从基线到第42周的EUROQOL-5D-3级量表
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对潜在BPA后肺血管耐药的影响[时间范围：42周]
  从基线到第42周的PVR和第42周达到PVR <240 dyn.sec.cm-5的受试者的百分比。
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（Riociguat，安慰剂）对BPA程序相关并发症率的影响[时间范围：干预后立即]
  BPA程序相关并发症的频率和类型从BPA程序到研究结束
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（Riociguat，安慰剂）对疾病进展的影响[时间范围：第42周]
  从随机分组到第一个与pH相关的疾病进展事件到研究结束的时间，定义为以下任何一个：死亡（所有原因），需要肺移植，pH引起的住院，启动由于肠胃外的前列腺素治疗与pH相关的疾病进展，定义为6MWD的基线后降低≥15％，与WHO FC III或IV相结合。
• 记录严重和非严重不良事件/效果，治疗急剧不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE），AES，导致研究药物过早停用[时间范围：第42周]
• 实验室变量，重量和生命体征的基线变化o实验室变量的基线变化o重量和生命体征的基线变化（动脉血压，心率）。 [时间范围：第42周]

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的特征是残留有组织的血栓障碍或远端肺动脉阻塞，并结合可变的显微镜肺血管病（微腔病）。除了终身抗凝治疗外，手术肺部内膜切除术是近端CTEPH受试者的选择治疗，影响大型肺动脉。但是，大约一半的CTEPH受试者没有操作，这主要是由于远端病变无法接受手术。国际数据报道，在无法使用CTEPH的受试者中，分别为1、2和3年的生存率分别为88、79和70％，强调了对更好的治疗策略的需求。在这些受试者中，当前的指南建议使用或不带有球囊肺血管成形术（BPA）的药物治疗。目前，在欧洲，只有一种针对NO途径的药物（riociguat）被批准和报销。因此，Riociguat单一疗法被认为是新诊断为无法使用CTEPH的受试者的护理标准治疗。最近，针对内皮素-1途径的Macitentan在无法使用CTEPH的受试者中也有效。但是，Macitentan目前未获得欧洲CTEPH的批准。

据报道，BPA可以改善血液动力学，症状和运动能力。然而，在此过程中可能发生并发症，包括主要是血管损伤，并且已经表明，与BPA相关并发症的风险与BPA前BPA平均肺动脉压（MPAP）和肺血管耐药的水平密切相关（PVR ）。医疗疗法和BPA实际上具有互补作用，因为它们针对不同的病变。实际上，BPA靶向节段动脉中的纤维化有组织的血栓，直径为2-5 mm的小肺动脉。就其部分而言，医疗疗法的靶向微瘤病，类似于直径小于0.5 mm的血管中肺动脉高压（PAH）中观察到的。因此，人们强烈认为，在BPA之前使用药物治疗可能会通过改善肺部血液动力学来降低与BPA相关并发症的风险，并可能提高全球疗效。在PAH中，针对NO和内皮素途径的药物的初始双重口服联合疗法被认为是一种护理标准，比单一疗法更有效，安全。相比之下，没有来自对照试验的数据，涉及初始组合治疗方案的功效和安全性，而不是无法使用CTEPH的治疗受试者的护理标准单药治疗。

研究人员假设初始双重口服联合疗法可能优于护理标准的riociguat单药治疗，用于改善BPA之前的肺部血流动力学，并降低与BPA相关并发症的风险。

筛查期将持续28天。它从第一次筛选评估开始，并以受试者包含结束。筛选日期是进行首次筛选评估的日期。

治疗期将从第1天开始，首先是riociguat，并在第42周 /治疗结束（EOT）访问中结束。

在第8天，将开始使用Macitentan /安慰剂的实验治疗。

在此期间，将定期进行医院探访（第16周，第29周）。

此外，作为护理标准的一部分，将每4周进行一次实验室测试。

BPA将为有症状的受试者（WHO FC II至IV）和PVR≥240dyn.sec.sec.sec.cm-5，将由BPA提供额外的治疗。

安全随访期：在研究药物停用后，所有受试者将进入安全后续时间，结束于安全后续访问/研究结束，在最后一次摄入研究药物后30-35天。

所有在第42周之前过早和确定停止研究药物的受试者都必须尽快进行过早的EOT访问，但在确定终止研究药物的决定后的7天内，并进行了安全后续访问，如上所述。

治疗后的观察期：过早的EOT和安全访问后，受试者应继续进行研究，并接受所有研究评估，直到第42周，除了受试者因pH相关疾病进展而停止研究药物的受试者将过早访问和安全性。后续访问，并将退出研究。

总共有96名新诊断的新诊断和未经手术的受试者将以1：1的比例随机分配，以接收Macitentan（n = 48）或安慰剂（n = 48），并与riociguat合并了护理标准。

• 血栓栓塞性肺动脉高压
• 慢性病
• 无法手术的疾病

• 药物：Macitentan 10mg
  Macitentan 10毫克将在第8天（+/- 3天）开始，直到第42周（+/-周）。建议的剂量每天通过口服一次为10毫克
• 药物：安慰剂
  安慰剂10毫克将在第8天（+/- 3天）开始，直到第42周（+/-周）。建议的剂量每天通过口服一次为10毫克

• 安慰剂比较器：控制臂
  从第1天到第42周（+/- 1周），口服标准的riociguat。 Posology 1mg TID -2,5 mg TID。从第8天（+/- 3天）到第42周（+/- 1周），口服安慰剂10毫克/天（+/- 3天）。在第16周，仍然是症状的受试者（功能性II至IV）并且PVR≥240dyn.sec.cm-5将由BPA提供额外的治疗。
  干预：药物：安慰剂
• 实验：实验臂
  从第1天到第42周（+/- 1周），口服标准的riociguat。 Posology 1mg TID -2,5 mg TID。口服Macitentan从第8天（+/- 3天）到第42周（+/- 1周）10毫克/天。在第16周，仍然是症状的受试者（功能性II至IV）并且PVR≥240dyn.sec.cm-5将由BPA提供额外的治疗。
  干预：药物：Macitentan 10mg

纳入标准：

1. 签署的知情同意。
2. 男性或女性≥18和≤80岁，包括在纳入时。

3. 新诊断和治疗的受试者因外科手术不可接近的病变而被判断为无法手术，但有资格通过多学科团队评估并履行以下标准：

   1. WHOFC≥II中有症状的肺动脉高压（pH）。
   2. 基于以下3种方法中的2种确认诊断：

   一世。通风 - 灌注肺扫描II。数字减法肺血管造影（DSA）III。 CT肺血管造影（CTPA）。

4. 基于CTPA扫描和/或DSA确认不适性。

5. 在筛查访问之前或筛查期间的8周期间，右心脏导管插入术（RHC）显示以下内容：

   1. 平均肺动脉压（MPAP）≥25mmHg
   2. 肺动脉楔压（PAWP）≤15mmHg或左心室舒张压≤15mmHg
   3. 休息时的PVR≥400dyn.sec.cm-5。
6. 受试者（用维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂[例如，因子IIA抑制剂，XA抑制剂因子]），或在基线RHC之前至少三个月用未分离的肝素或低分子量肝素治疗。
7. 6MWD≥50m

8. 有生育潜力的妇女必须：

   1. 进行阴性治疗前血清妊娠试验
   2. 同意使用可靠的避孕方法，从筛查上一项研究治疗后最多1个月。

排除标准：

1. 先前的肺部内膜切除术。
2. 先前的气球肺血管成形术。
3. 在任何时间前，任何靶向PAH靶向PAH靶向疗法（例如，任何内皮蛋白受体拮抗剂（ERA），磷酸二酯酶5抑制剂（PDE-5I），可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，前列环蛋白，前列环素类似物或前列腺素类似物或前列腺素受体受体在任何时间之前的任何时间）。
4. 有机硝酸盐正在进行或计划的治疗。
5. 已知的中度至重度限制性肺疾病（即，肺总容量<占预测值的60％）或阻塞性肺疾病（即，在一秒钟内强迫呼气量[FEV1] <60％的预测，具有FEV1 /强制性生命能力<65％）或已知通过胸部成像诊断的明显慢性肺病（例如，间质性肺部疾病，肺气肿）。
6. 需要硝酸盐使用或干预的有症状性动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病（例如，经皮冠状动脉干预，冠状动脉搭桥移植物）预期在纳入后的6个月期间。
7. 纳入前12周≤12周。
8. 左心衰竭，射血分数小于40％。
9. 脑血管事件（例如，临时缺血性发作，中风）≤12周。
10. 威胁生命的血有疾病的史（24小时内> 100 mL）或以前接受支气管动脉栓塞的受试者的血有性疾病。
11. 血红蛋白<100 g/l。
12. 血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）>正常范围的上限> 3×上限。
13. 根据国家癌症研究所的器官功能障碍工作组标准，被证明是严重的肝损伤（有或没有肝硬化），定义为正常范围（ULN）的总胆红素> 3×上限，由天冬氨酸氨基转移酶（AST）> ULN;和/或Child-pugh Class C.
14. 严重的肾功能受损（估计肌酐清除率≤30mL/min/1.73平方米）。
15. 收缩压<95mmHg。
16. 用强细胞色素P450 3A4（CYP3A4）诱导剂（例如，利法布丁，利福平，卡马西平，苯巴比妥，苯苯苯苯酚，圣约翰·沃特特）≤28天前28天。
17. 在纳入前28天之前，用强途径多途径P-糖蛋白（P-GP）/乳腺癌抗性蛋白（BCRP）抑制剂（例如，Lopinavir/ Ritonavir）治疗。
18. 用强CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，克拉霉素，克拉霉素，丝霉素，替洛霉素，静脉疾病，利多纳维尔和saquinonavir和saquinavir）或中等的Dual CYP3A4/CYP2C9抑制剂（EG，fluconazoone，fluconarazoone，amiodarone，amioodarone）或中等CYP3A4和中度CYP2C9抑制剂≤28天前。
19. 已知对riociguat或macitentan或对其配方的任何赋形剂的过敏性。
20. 严重的对碘对比培养基血管内给药的过敏样反应的病史（包括肿瘤性疾病的弥漫性水肿或面部水肿，弥漫性红斑，低血压，喉水和/或低氧，支气管痉挛，支气管痉挛，过敏性休克，伴有低血压和心痛的过敏性休克）。
21. 由于任何原因，受试者至少保持仰卧位置至少120分钟。
22. 在研究期间怀孕，母乳喂养或打算怀孕。
23. 患有潜在的医学障碍和预期寿命<12个月的受试者（例如，具有局部和/或转移性肿瘤质量的活动癌症）。
24. 酒精滥用（调查人员的酌处权）
25. 不受社会保障服务所涵盖的主题。
26. 如研究者所判断的那样，任何可能影响该主题方案依从性的因素或条件。

• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对BPA之前肺动脉高压的其他临床测量
  从基线到第16周，步行距离测试6分钟
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对BPA之前肺动脉高压的其他临床测量
  从基线到世界卫生组织功能分类的第16周更改
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对BPA之前肺动脉高压的其他临床测量
  从基线到Borg呼吸困难分数的第16周更改
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对BPA之前肺动脉高压的其他临床测量
  从基线到第16周的NT Pro-BNP级别
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（Riociguat，安慰剂）对BPA之前的生活质量的影响[时间范围：第16周]
  从基线到第16周的EUROQOL-5D-3级量表的变化
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对潜在BPA后肺动脉高压的其他临床措施[时间范围[时间范围：第42周]
  在6分钟步行距离测试中从基线从基线到第42周
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对潜在BPA后肺动脉高压的其他临床措施[时间范围[时间范围：第42周]
  从基线到世界卫生组织功能分类的第42周更改
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对潜在BPA后肺动脉高压的其他临床措施[时间范围[时间范围：第42周]
  从基线到第42周的Borg呼吸困难得分
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对潜在BPA后肺动脉高压的其他临床措施[时间范围[时间范围：第42周]
  从基线到第42周的NT Pro BNP级别
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（Riociguat，安慰剂）对潜在BPA后生活质量的影响[时间范围：42周]
  从基线到第42周的EUROQOL-5D-3级量表
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（riociguat，安慰剂）对潜在BPA后肺血管耐药的影响[时间范围：42周]
  从基线到第42周的PVR和第42周达到PVR <240 dyn.sec.cm-5的受试者的百分比。
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（Riociguat，安慰剂）对BPA程序相关并发症率的影响[时间范围：干预后立即]
  BPA程序相关并发症的频率和类型从BPA程序到研究结束
• 比较初始双重口服治疗（Riociguat，Macitentan）与护理标准初始口服单一疗法（Riociguat，安慰剂）对疾病进展的影响[时间范围：第42周]
  从随机分组到第一个与pH相关的疾病进展事件到研究结束的时间，定义为以下任何一个：死亡（所有原因），需要肺移植，pH引起的住院，启动由于肠胃外的前列腺素治疗与pH相关的疾病进展，定义为6MWD的基线后降低≥15％，与WHO FC III或IV相结合。
• 记录严重和非严重不良事件/效果，治疗急剧不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE），AES，导致研究药物过早停用[时间范围：第42周]
• 实验室变量，重量和生命体征的基线变化o实验室变量的基线变化o重量和生命体征的基线变化（动脉血压，心率）。 [时间范围：第42周]

慢性血栓栓塞性肺动脉高压（CTEPH）的特征是残留有组织的血栓障碍或远端肺动脉阻塞，并结合可变的显微镜肺血管病（微腔病）。除了终身抗凝治疗外，手术肺部内膜切除术是近端CTEPH受试者的选择治疗，影响大型肺动脉。但是，大约一半的CTEPH受试者没有操作，这主要是由于远端病变无法接受手术。国际数据报道，在无法使用CTEPH的受试者中，分别为1、2和3年的生存率分别为88、79和70％，强调了对更好的治疗策略的需求。在这些受试者中，当前的指南建议使用或不带有球囊肺血管成形术（BPA）的药物治疗。目前，在欧洲，只有一种针对NO途径的药物（riociguat）被批准和报销。因此，Riociguat单一疗法被认为是新诊断为无法使用CTEPH的受试者的护理标准治疗。最近，针对内皮素-1途径的Macitentan在无法使用CTEPH的受试者中也有效。但是，Macitentan目前未获得欧洲CTEPH的批准。

据报道，BPA可以改善血液动力学，症状和运动能力。然而，在此过程中可能发生并发症，包括主要是血管损伤，并且已经表明，与BPA相关并发症的风险与BPA前BPA平均肺动脉压（MPAP）和肺血管耐药的水平密切相关（PVR ）。医疗疗法和BPA实际上具有互补作用，因为它们针对不同的病变。实际上，BPA靶向节段动脉中的纤维化有组织的血栓，直径为2-5 mm的小肺动脉。就其部分而言，医疗疗法的靶向微瘤病，类似于直径小于0.5 mm的血管中肺动脉高压（PAH）中观察到的。因此，人们强烈认为，在BPA之前使用药物治疗可能会通过改善肺部血液动力学来降低与BPA相关并发症的风险，并可能提高全球疗效。在PAH中，针对NO和内皮素途径的药物的初始双重口服联合疗法被认为是一种护理标准，比单一疗法更有效，安全。相比之下，没有来自对照试验的数据，涉及初始组合治疗方案的功效和安全性，而不是无法使用CTEPH的治疗受试者的护理标准单药治疗。

研究人员假设初始双重口服联合疗法可能优于护理标准的riociguat单药治疗，用于改善BPA之前的肺部血流动力学，并降低与BPA相关并发症的风险。

筛查期将持续28天。它从第一次筛选评估开始，并以受试者包含结束。筛选日期是进行首次筛选评估的日期。

治疗期将从第1天开始，首先是riociguat，并在第42周 /治疗结束（EOT）访问中结束。

在第8天，将开始使用Macitentan /安慰剂的实验治疗。

在此期间，将定期进行医院探访（第16周，第29周）。

此外，作为护理标准的一部分，将每4周进行一次实验室测试。

BPA将为有症状的受试者（WHO FC II至IV）和PVR≥240dyn.sec.sec.sec.cm-5，将由BPA提供额外的治疗。

安全随访期：在研究药物停用后，所有受试者将进入安全后续时间，结束于安全后续访问/研究结束，在最后一次摄入研究药物后30-35天。

所有在第42周之前过早和确定停止研究药物的受试者都必须尽快进行过早的EOT访问，但在确定终止研究药物的决定后的7天内，并进行了安全后续访问，如上所述。

治疗后的观察期：过早的EOT和安全访问后，受试者应继续进行研究，并接受所有研究评估，直到第42周，除了受试者因pH相关疾病进展而停止研究药物的受试者将过早访问和安全性。后续访问，并将退出研究。

总共有96名新诊断的新诊断和未经手术的受试者将以1：1的比例随机分配，以接收Macitentan（n = 48）或安慰剂（n = 48），并与riociguat合并了护理标准。

• 血栓栓塞性肺动脉高压
• 慢性病
• 无法手术的疾病

• 药物：Macitentan 10mg
  Macitentan 10毫克将在第8天（+/- 3天）开始，直到第42周（+/-周）。建议的剂量每天通过口服一次为10毫克
• 药物：安慰剂
  安慰剂10毫克将在第8天（+/- 3天）开始，直到第42周（+/-周）。建议的剂量每天通过口服一次为10毫克

• 安慰剂比较器：控制臂
  从第1天到第42周（+/- 1周），口服标准的riociguat。 Posology 1mg TID -2,5 mg TID。从第8天（+/- 3天）到第42周（+/- 1周），口服安慰剂10毫克/天（+/- 3天）。在第16周，仍然是症状的受试者（功能性II至IV）并且PVR≥240dyn.sec.cm-5将由BPA提供额外的治疗。
  干预：药物：安慰剂
• 实验：实验臂
  从第1天到第42周（+/- 1周），口服标准的riociguat。 Posology 1mg TID -2,5 mg TID。口服Macitentan从第8天（+/- 3天）到第42周（+/- 1周）10毫克/天。在第16周，仍然是症状的受试者（功能性II至IV）并且PVR≥240dyn.sec.cm-5将由BPA提供额外的治疗。
  干预：药物：Macitentan 10mg

纳入标准：

1. 签署的知情同意。
2. 男性或女性≥18和≤80岁，包括在纳入时。

3. 新诊断和治疗的受试者因外科手术不可接近的病变而被判断为无法手术，但有资格通过多学科团队评估并履行以下标准：

   1. WHOFC≥II中有症状的肺动脉高压（pH）。
   2. 基于以下3种方法中的2种确认诊断：

   一世。通风 - 灌注肺扫描II。数字减法肺血管造影（DSA）III。 CT肺血管造影（CTPA）。

4. 基于CTPA扫描和/或DSA确认不适性。

5. 在筛查访问之前或筛查期间的8周期间，右心脏导管插入术（RHC）显示以下内容：

   1. 平均肺动脉压（MPAP）≥25mmHg
   2. 肺动脉楔压（PAWP）≤15mmHg或左心室舒张压≤15mmHg
   3. 休息时的PVR≥400dyn.sec.cm-5。
6. 受试者（用维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂[例如，因子IIA抑制剂，XA抑制剂因子]），或在基线RHC之前至少三个月用未分离的肝素或低分子量肝素治疗。
7. 6MWD≥50m

8. 有生育潜力的妇女必须：

   1. 进行阴性治疗前血清妊娠试验
   2. 同意使用可靠的避孕方法，从筛查上一项研究治疗后最多1个月。

排除标准：

1. 先前的肺部内膜切除术。
2. 先前的气球肺血管成形术。
3. 在任何时间前，任何靶向PAH靶向PAH靶向疗法（例如，任何内皮蛋白受体拮抗剂（ERA），磷酸二酯酶5抑制剂（PDE-5I），可溶性鸟苷酸环化酶刺激剂，前列环蛋白，前列环素类似物或前列腺素类似物或前列腺素受体受体在任何时间之前的任何时间）。
4. 有机硝酸盐正在进行或计划的治疗。
5. 已知的中度至重度限制性肺疾病（即，肺总容量<占预测值的60％）或阻塞性肺疾病（即，在一秒钟内强迫呼气量[FEV1] <60％的预测，具有FEV1 /强制性生命能力<65％）或已知通过胸部成像诊断的明显慢性肺病（例如，间质性肺部疾病，肺气肿）。
6. 需要硝酸盐使用或干预的有症状性动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病（例如，经皮冠状动脉干预，冠状动脉搭桥移植物）预期在纳入后的6个月期间。
7. 纳入前12周≤12周。
8. 左心衰竭，射血分数小于40％。
9. 脑血管事件（例如，临时缺血性发作，中风）≤12周。
10. 威胁生命的血有疾病的史（24小时内> 100 mL）或以前接受支气管动脉栓塞的受试者的血有性疾病。
11. 血红蛋白<100 g/l。
12. 血清天冬氨酸氨基转移酶（AST）和/或丙氨酸氨基转移酶（ALT）>正常范围的上限> 3×上限。
13. 根据国家癌症研究所的器官功能障碍工作组标准，被证明是严重的肝损伤（有或没有肝硬化），定义为正常范围（ULN）的总胆红素> 3×上限，由天冬氨酸氨基转移酶（AST）> ULN;和/或Child-pugh Class C.
14. 严重的肾功能受损（估计肌酐清除率≤30mL/min/1.73平方米）。
15. 收缩压<95mmHg。
16. 用强细胞色素P450 3A4（CYP3A4）诱导剂（例如，利法布丁，利福平，卡马西平，苯巴比妥，苯苯苯苯酚，圣约翰·沃特特）≤28天前28天。
17. 在纳入前28天之前，用强途径多途径P-糖蛋白（P-GP）/乳腺癌抗性蛋白（BCRP）抑制剂（例如，Lopinavir/ Ritonavir）治疗。
18. 用强CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，伊曲康唑，伏立康唑，克拉霉素，克拉霉素，丝霉素，替洛霉素，静脉疾病，利多纳维尔和saquinonavir和saquinavir）或中等的Dual CYP3A4/CYP2C9抑制剂（EG，fluconazoone，fluconarazoone，amiodarone，amioodarone）或中等CYP3A4和中度CYP2C9抑制剂≤28天前。
19. 已知对riociguat或macitentan或对其配方的任何赋形剂的过敏性。
20. 严重的对碘对比培养基血管内给药的过敏样反应的病史（包括肿瘤性疾病的弥漫性水肿或面部水肿，弥漫性红斑，低血压，喉水和/或低氧，支气管痉挛，支气管痉挛，过敏性休克，伴有低血压和心痛的过敏性休克）。
21. 由于任何原因，受试者至少保持仰卧位置至少120分钟。
22. 在研究期间怀孕，母乳喂养或打算怀孕。
23. 患有潜在的医学障碍和预期寿命<12个月的受试者（例如，具有局部和/或转移性肿瘤质量的活动癌症）。
24. 酒精滥用（调查人员的酌处权）
25. 不受社会保障服务所涵盖的主题。
26. 如研究者所判断的那样，任何可能影响该主题方案依从性的因素或条件。