• 总回应率（ORR）[时间范围：最多4年]
  定义为使用实体瘤（RECIST）版本（v）1.1的反应评估标准的完全或部分反应的患者。将计算为对治疗反应的患者比例除以可评估患者的总数。可评估的患者被定义为至少接受一剂治疗的合格患者。所有可评估的患者将包括在计算研究的ORR中，以及相应的95％二项式置信区间（CIS）（假设反应的患者数量是二元分布的）。
• 无进展生存期[时间范围：从启动治疗到疾病进展或死亡，评估长达4年]
  最初将使用Kaplan-Meier方法对生存进行建模，从而导致中位生存时间为95％CI，假设发生了足够的事件。
• 响应持续时间[时间范围：从对疾病进展或死亡的客观反应，评估长达4年]
• 总体生存[时间范围：从治疗开始到任何原因的死亡，最多评估了4年]
  最初将使用Kaplan-Meier方法对生存进行建模，从而导致中位生存时间为95％CI，假设发生了足够的事件。

• tegavivint（BC2059）药代动力学（PK）[时间范围：循环1、8和15的第1天预剂量，以及周期1的第1期，在周期第5天后的第1天，第1天后的第1天和第1天后，4小时后4小时第15天周期的治疗1]
  通过BC2059与BC2059和AZD9291组合在转移性EGFR激活突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中，通过BC2059药物水平评估。
• osimertinib（AZD9291）PK [时间范围：循环1、8和15的第1天预剂量，以及周期1和30分钟的第22天，1.5小时和4小时的第15天周期1]
  在转移性EGFR激活突变阳性NSCLC的患者中，由AZD9291与BC2059和AZD9291联合治疗后的AZD9291药物水平评估。
• β-catenin途径活性[时间范围：最多4年]
  将通过测量分泌的转录靶标的血清水平PAI1和MMP7治疗来评估。 EGFR和Notch3/B-catenin的表达，细胞定位和途径活性也将在自愿性串行肿瘤活检中使用免疫组织化学分析进行评估。
• 循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）[时间范围：最多4年]
  将评估治疗前和后处理后的评估，以评估清除率以及进展时，以评估EGFR突变状态的变化。
• Fludeoxyglucose F 18（18F-FDG）正电子发射断层扫描（PET）成像[时间范围：基线至4年]
  通过静态（标准化摄取值[SUV]最大，平均SUV，肿瘤与背景比，代谢肿瘤体积，总病变糖酵解）和动态（30和60分钟时净流入率常数和葡萄糖代谢速率）的参数将是在转移性EGFR激活突变阳性NSCLC的患者中评估。在基线和使用平均值+/- SEM，范围和中位数处理后，还将总结18F-FDG-PET参数。 FDG-PET/计算机断层扫描参数测量的变化将使用两个样本t检验或Wilcoxon检验进行比较，以响应者和非反应者之间的处理（以适当者为准）。物流回归模型还可以用来鉴定潜在的预测性和预后生物标志物，超出了对研究药物的反应的任何基因组改变。

主要目标：

I.评估Osimertinib（AZD9291）与TEGAVIVINT（BC2059）的安全性和耐受性在转移性EGFR-突变非肺癌（NSCLC）的患者中，并确定建议的2期2剂量（RP2D）。

次要目标：

I.确定通过AZD9291和BC2059组合治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者的客观反应率（ORR）。

ii。确定用AZD9291和BC2059组合治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。

iii。确定用AZD9291和BC2059组合治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者的反应持续时间（DOR）。

iv。确定用AZD9291和BC2059组合治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者的总生存期（OS）。

相关/探索目标：

I.在肿瘤活检和血液样本中评估EGFR，Notch3和β-catenin途径活性的生物标志物。

ii。评估AZD9291和BC2059的药代动力学（PK）和转移性EGFR突变NSCLC的患者。

iii。评估基线时循环肿瘤脱氧核糖核酸（DNA）（DNA）（CTDNA），在治疗2和4周后评估清除率，并在进展时评估EGFR突变状态的变化。

iv。使用计算机断层扫描（CT）肿瘤体积和动态正电子发射断层扫描（PET）/CT进行测量响应。

V.确定一种基因特征，可以预测使用肿瘤组织的核糖酸（RNA）测序的治疗反应或抗性。

大纲：

患者每天在第1-28天接受口服（PO）一次（QD），并在第1天静脉内（IV）接受Tegavivint（iv）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次4 28天的治疗。然后，患者在第1-28天接受osimertinib po QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天进行4天的4天重复一次。

完成研究治疗后，随访患者30天，然后进行4年。

• 转移性肺非小细胞癌
• IV期肺癌AJCC V8
• IVA期肺癌AJCC V8
• IVB期肺癌AJCC V8

• 药物：Osimertinib
  给定po
  其他名称：

  • AZD-9291
  • AZD9291
  • 梅雷替尼
  • 塔格里索
• 药物：Tegavivint
  给定iv
  其他名称：

  • BC 2059
  • BC-2059
  • BC2059
  • Tegatrabetan

纳入标准：

• 年龄> = 18岁。儿童被排除在这项研究之外，因为目前均无法使用剂量或安全数据，AZD9291或BC2059的患者均未获得<18岁的患者
• 病理确认的转移性NSCLC
• EGFR基因，即外显子19缺失或L858R必须存在一个常见的激活突变。如果它们与常见的激活突变共发生，也允许存在不常见的EGFR突变，例如，G719X，S768I或L861Q。必须通过局部临床实验室改善法（CLIA）认证评估来确定突变状态。可以提供通过基于血液测试确定的突变，但必须通过肿瘤活检来验证
• 同时存在T790M突变，而在接受EGFR TKIS治疗的患者中也很少见
• 由实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1标准的响应评估标准所定义的可测量疾病
• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
• 病人必须能够吞咽药丸
• 预期寿命> 3个月
• 白细胞> = 3,000/mcl
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl
• 血小板> = 100,000/mcl
• 血红蛋白> = 90 g/l
• 总胆红素= <1.5 x机构上限正常（ULN），吉尔伯特患者最多3 mg/dl
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 状态乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶ALT（血清血清谷氨酸丙氨酸酯trymaminase [sgpt]）= <2.5 x机构ULN和= <2.5 x机构ULN和= <5 x机构Uln
• 肌酐在1.5 x ULN或肾小球过滤率（GFR）> = 50 ml/min/min/1.73 m^2（由Cockcroft和Gault方程测量或计算） - 肌酐清除率确认肌酐清除率仅适用于高于制度上限的肌酐水平的患者需要正常
• 如果慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染的证据，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制疗法上是不可检测的
• 如果丙型肝炎病毒（HCV）感染的病史，必须对其进行治疗并且具有无法检测的病毒载荷
• 治疗的脑转移患者无症状，不需要持续治疗
• 如果治疗医师确定不需要立即的中枢神经系统（CNS）特定治疗，并且在治疗的第一个周期中不太可能需要，则患有新的或进行性脑转移的患者（活动性脑转移）或钩脑性疾病是符合条件的。允许在稳定剂量的decadron上进行临床稳定性
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者不会干扰研究药物的安全性或功效评估
• 具有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。要符合此试验的资格，患者必须是2B或更高
• 能够理解和签署书面知情同意文件的能力

排除标准：

• 在任何情况下用EGFR TKI进行事先处理
• 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），尚未从不良事件（AE）中恢复过的患者，除脱发外
• 过去的肺部疾病的病史，药物诱导的间质肺疾病，需要类固醇治疗的放射性肺炎或任何临床活性间质性肺疾病的证据
• 在该化合物或3个月内接受任何其他研究剂或免疫疗法的患者，以较高者为准
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 过敏反应的史归因于类似于BC2059或AZD9291的化学或生物学组成的化合物。对任何非活性赋形剂的过敏性患者也应排除在外
• 目前正在接受（或在接受第一剂研究治疗之前无法停止使用）药物或已知是CYP3A4有效诱导剂的草药补充剂（洗涤期有所不同。所有患者都必须尝试避免同时使用任何药物，草药补充剂和/或摄入对CYP3A4的已知诱导效果的食物
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为BC2059有可能产生致畸或流媒体效应。在AZD9291或BC2059治疗母亲之后，还存在未知的AES疗法AE的潜在风险。母乳喂养患者将被排除在外
• 患有心血管疾病史的患者（例如，心肌梗死[MI]，血栓形成或血栓栓塞事件在过去6个月中）

• 以下任何心脏标准：

  • 平均静止校正的QT间隔（使用Fredericia的公式[QTCF]校正QT [QTC]）> 470毫秒。 RR是从1 QRS复合物的间隔到以秒为单位测量的下一个时间的时间，通常计算为（60/hr）
  • 静息心电图的节奏，传导或形态的任何临床重要异常
  • 增加QTC延长风险或心律不齐事件风险的任何因素，例如代偿性心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，长QT综合征的家族史或一级亲戚的40岁以下猝死，或任何一致的亲戚，已知可以延长QT间隔的药物
  • 左心室射血分数（LVEF）<正常（LLN）的下限，如多数采集（MUGA）扫描或超声心动图（ECHO）所评估
• 除NSCLC以外的活性恶性肿瘤或在研究期内接受高复发风险的先前经过严格治疗的恶性肿瘤患者外，除了局部鳞状或基础细胞皮肤癌，导管性癌（DCIS）或目前正在观察的懒惰癌症外，导管癌（DCIS） （IE慢性淋巴细胞性白血病[CLL]或低风险前列腺癌）
• 任何有严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压和主动出血性临床，这在研究者认为这使得患者不希望参加试验，或者会危害对方案的依从性或因人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷）的依从性（艾滋病病毒）。不需要筛查慢性病
• 患有口服药物吸收障碍风险的患者包括但不限于难治性恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞下配制的产物或先前的重大肠切除，这将排除足够的AZD9291吸收
• 研究者的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制或要求，则患者不应参与研究
• 参与研究的计划和/或行为（适用于研究地点的研究人员和/或工作人员）

• 总回应率（ORR）[时间范围：最多4年]
  定义为使用实体瘤（RECIST）版本（v）1.1的反应评估标准的完全或部分反应的患者。将计算为对治疗反应的患者比例除以可评估患者的总数。可评估的患者被定义为至少接受一剂治疗的合格患者。所有可评估的患者将包括在计算研究的ORR中，以及相应的95％二项式置信区间（CIS）（假设反应的患者数量是二元分布的）。
• 无进展生存期[时间范围：从启动治疗到疾病进展或死亡，评估长达4年]
  最初将使用Kaplan-Meier方法对生存进行建模，从而导致中位生存时间为95％CI，假设发生了足够的事件。
• 响应持续时间[时间范围：从对疾病进展或死亡的客观反应，评估长达4年]
• 总体生存[时间范围：从治疗开始到任何原因的死亡，最多评估了4年]
  最初将使用Kaplan-Meier方法对生存进行建模，从而导致中位生存时间为95％CI，假设发生了足够的事件。

• tegavivint（BC2059）药代动力学（PK）[时间范围：循环1、8和15的第1天预剂量，以及周期1的第1期，在周期第5天后的第1天，第1天后的第1天和第1天后，4小时后4小时第15天周期的治疗1]
  通过BC2059与BC2059和AZD9291组合在转移性EGFR激活突变阳性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者中，通过BC2059药物水平评估。
• osimertinib（AZD9291）PK [时间范围：循环1、8和15的第1天预剂量，以及周期1和30分钟的第22天，1.5小时和4小时的第15天周期1]
  在转移性EGFR激活突变阳性NSCLC的患者中，由AZD9291与BC2059和AZD9291联合治疗后的AZD9291药物水平评估。
• β-catenin途径活性[时间范围：最多4年]
  将通过测量分泌的转录靶标的血清水平PAI1和MMP7治疗来评估。 EGFR和Notch3/B-catenin的表达，细胞定位和途径活性也将在自愿性串行肿瘤活检中使用免疫组织化学分析进行评估。
• 循环肿瘤脱氧核糖核酸（CTDNA）[时间范围：最多4年]
  将评估治疗前和后处理后的评估，以评估清除率以及进展时，以评估EGFR突变状态的变化。
• Fludeoxyglucose F 18（18F-FDG）正电子发射断层扫描（PET）成像[时间范围：基线至4年]
  通过静态（标准化摄取值[SUV]最大，平均SUV，肿瘤与背景比，代谢肿瘤体积，总病变糖酵解）和动态（30和60分钟时净流入率常数和葡萄糖代谢速率）的参数将是在转移性EGFR激活突变阳性NSCLC的患者中评估。在基线和使用平均值+/- SEM，范围和中位数处理后，还将总结18F-FDG-PET参数。 FDG-PET/计算机断层扫描参数测量的变化将使用两个样本t检验或Wilcoxon检验进行比较，以响应者和非反应者之间的处理（以适当者为准）。物流回归模型还可以用来鉴定潜在的预测性和预后生物标志物，超出了对研究药物的反应的任何基因组改变。

主要目标：

I.评估Osimertinib（AZD9291）与TEGAVIVINT（BC2059）的安全性和耐受性在转移性EGFR-突变非肺癌（NSCLC）的患者中，并确定建议的2期2剂量（RP2D）。

次要目标：

I.确定通过AZD9291和BC2059组合治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者的客观反应率（ORR）。

ii。确定用AZD9291和BC2059组合治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者的无进展生存期（PFS）。

iii。确定用AZD9291和BC2059组合治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者的反应持续时间（DOR）。

iv。确定用AZD9291和BC2059组合治疗的转移性EGFR突变NSCLC患者的总生存期（OS）。

相关/探索目标：

I.在肿瘤活检和血液样本中评估EGFR，Notch3和β-catenin途径活性的生物标志物。

ii。评估AZD9291和BC2059的药代动力学（PK）和转移性EGFR突变NSCLC的患者。

iii。评估基线时循环肿瘤脱氧核糖核酸（DNA）（DNA）（CTDNA），在治疗2和4周后评估清除率，并在进展时评估EGFR突变状态的变化。

iv。使用计算机断层扫描（CT）肿瘤体积和动态正电子发射断层扫描（PET）/CT进行测量响应。

V.确定一种基因特征，可以预测使用肿瘤组织的核糖酸（RNA）测序的治疗反应或抗性。

大纲：

患者每天在第1-28天接受口服（PO）一次（QD），并在第1天静脉内（IV）接受Tegavivint（iv）。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复一次4 28天的治疗。然后，患者在第1-28天接受osimertinib po QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天进行4天的4天重复一次。

完成研究治疗后，随访患者30天，然后进行4年。

• 转移性肺非小细胞癌
• IV期肺癌AJCC V8
• IVA期肺癌AJCC V8
• IVB期肺癌AJCC V8

• 药物：Osimertinib
  给定po
  其他名称：

  • AZD-9291
  • AZD9291
  • 梅雷替尼
  • 塔格里索
• 药物：Tegavivint
  给定iv
  其他名称：

  • BC 2059
  • BC-2059
  • BC2059
  • Tegatrabetan

纳入标准：

• 年龄> = 18岁。儿童被排除在这项研究之外，因为目前均无法使用剂量或安全数据，AZD9291或BC2059的患者均未获得<18岁的患者
• 病理确认的转移性NSCLC
• EGFR基因，即外显子19缺失或L858R必须存在一个常见的激活突变。如果它们与常见的激活突变共发生，也允许存在不常见的EGFR突变，例如，G719X，S768I或L861Q。必须通过局部临床实验室改善法（CLIA）认证评估来确定突变状态。可以提供通过基于血液测试确定的突变，但必须通过肿瘤活检来验证
• 同时存在T790M突变，而在接受EGFR TKIS治疗的患者中也很少见
• 由实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1标准的响应评估标准所定义的可测量疾病
• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
• 病人必须能够吞咽药丸
• 预期寿命> 3个月
• 白细胞> = 3,000/mcl
• 绝对中性粒细胞> = 1,500/mcl
• 血小板> = 100,000/mcl
• 血红蛋白> = 90 g/l
• 总胆红素= <1.5 x机构上限正常（ULN），吉尔伯特患者最多3 mg/dl
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 状态乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶ALT（血清血清谷氨酸丙氨酸酯trymaminase [sgpt]）= <2.5 x机构ULN和= <2.5 x机构ULN和= <5 x机构Uln
• 肌酐在1.5 x ULN或肾小球过滤率（GFR）> = 50 ml/min/min/1.73 m^2（由Cockcroft和Gault方程测量或计算） - 肌酐清除率确认肌酐清除率仅适用于高于制度上限的肌酐水平的患者需要正常
• 如果慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染的证据，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制疗法上是不可检测的
• 如果丙型肝炎病毒（HCV）感染的病史，必须对其进行治疗并且具有无法检测的病毒载荷
• 治疗的脑转移患者无症状，不需要持续治疗
• 如果治疗医师确定不需要立即的中枢神经系统（CNS）特定治疗，并且在治疗的第一个周期中不太可能需要，则患有新的或进行性脑转移的患者（活动性脑转移）或钩脑性疾病是符合条件的。允许在稳定剂量的decadron上进行临床稳定性
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者不会干扰研究药物的安全性或功效评估
• 具有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。要符合此试验的资格，患者必须是2B或更高
• 能够理解和签署书面知情同意文件的能力

排除标准：

• 在任何情况下用EGFR TKI进行事先处理
• 由于先前的抗癌治疗（即，残留毒性> 1级），尚未从不良事件（AE）中恢复过的患者，除脱发外
• 过去的肺部疾病的病史，药物诱导的间质肺疾病，需要类固醇治疗的放射性肺炎或任何临床活性间质性肺疾病的证据
• 在该化合物或3个月内接受任何其他研究剂或免疫疗法的患者，以较高者为准
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 过敏反应的史归因于类似于BC2059或AZD9291的化学或生物学组成的化合物。对任何非活性赋形剂的过敏性患者也应排除在外
• 目前正在接受（或在接受第一剂研究治疗之前无法停止使用）药物或已知是CYP3A4有效诱导剂的草药补充剂（洗涤期有所不同。所有患者都必须尝试避免同时使用任何药物，草药补充剂和/或摄入对CYP3A4的已知诱导效果的食物
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为BC2059有可能产生致畸或流媒体效应。在AZD9291或BC2059治疗母亲之后，还存在未知的AES疗法AE的潜在风险。母乳喂养患者将被排除在外
• 患有心血管疾病史的患者（例如，心肌梗死[MI]，血栓形成' target='_blank'>血栓形成或血栓栓塞事件在过去6个月中）

• 以下任何心脏标准：

  • 平均静止校正的QT间隔（使用Fredericia的公式[QTCF]校正QT [QTC]）> 470毫秒。 RR是从1 QRS复合物的间隔到以秒为单位测量的下一个时间的时间，通常计算为（60/hr）
  • 静息心电图的节奏，传导或形态的任何临床重要异常
  • 增加QTC延长风险或心律不齐事件风险的任何因素，例如代偿性心力衰竭，低钾血症，先天性长QT综合征，长QT综合征的家族史或一级亲戚的40岁以下猝死，或任何一致的亲戚，已知可以延长QT间隔的药物
  • 左心室射血分数（LVEF）<正常（LLN）的下限，如多数采集（MUGA）扫描或超声心动图（ECHO）所评估
• 除NSCLC以外的活性恶性肿瘤或在研究期内接受高复发风险的先前经过严格治疗的恶性肿瘤患者外，除了局部鳞状或基础细胞皮肤癌，导管性癌（DCIS）或目前正在观察的懒惰癌症外，导管癌（DCIS） （IE慢性淋巴细胞性白血病[CLL]或低风险前列腺癌）
• 任何有严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压和主动出血性临床，这在研究者认为这使得患者不希望参加试验，或者会危害对方案的依从性或因人类免疫缺陷病毒（人类免疫缺陷）的依从性（艾滋病病毒）。不需要筛查慢性病
• 患有口服药物吸收障碍风险的患者包括但不限于难治性恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞下配制的产物或先前的重大肠切除，这将排除足够的AZD9291吸收
• 研究者的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制或要求，则患者不应参与研究
• 参与研究的计划和/或行为（适用于研究地点的研究人员和/或工作人员）