理由:多达40%的冠状动脉血管造影患者的缺血症状/迹象没有阻塞性动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病(CAD)。在其中大约一半的心脏缺血的机制是冠状动脉微血管功能障碍(CMD)。在CMD中,心肌缺血是由内皮和/或非内皮冠状动脉血管反应性受损引起的,导致冠状动脉微脉管系统无法正常扩张或变血管腔。最近发表的诊断标准指出,要确认诊断,CMD患者应要么患冠状动脉流量储备(CFR),微血管耐药性增加(IMR)或具有微血管痉挛的证据。因此,侵入性冠状动脉功能测试(CFT)被认为是CMD明确诊断的参考标准。
微血管心绞痛的患者通常会持续发生胸痛发作,导致急诊就诊和医院重新入院,并与相关的高医疗保健费用。此外,CMD与心血管预后恶化有关。因此,足够的治疗至关重要。但是,当前的治疗选择是基于有限数量的小型研究,其中大多数不是安慰剂对照。根据先前的研究和我们的临床经验,我们认为Diltiazem,钙通道阻滞剂(CCB)可以改善CMD患者的冠状动脉微血管功能。
目的:我们的主要目标是评估diltiazem对CFT的CFT评估CFT的CFT患者的冠状动脉微血管功能的影响。我们的次要目标是评估diltiazem对单个冠状动脉功能参数的影响。
研究设计:这是一个随机分配的临床多中心,具有1:1的比例,双盲,安慰剂对照研究。在没有阻塞性CAD的情况下,慢性心绞痛的患者将被筛查进行研究。符合条件的患者将获得知情同意,之后将进行筛查。在筛选后的8周内,他们将在评估冠状动脉流动储备(CFR),微循环阻力指数(IMR)和冠状动脉痉挛的情况下进行CFT。
研究人群:在没有阻塞性CAD的情况下,将筛选有慢性心绞痛的成年患者参加。他们将从参与地点心脏病学院门诊诊所招募。具有冠状动脉功能测试(使用腺苷和乙酰胆碱)和/或diltiazem治疗(即严重的AV传导延迟,超敏反应,左心室功能降低)的冠状动脉功能测试的患者将不合格。
干预:建立异常的冠状动脉血管功能后,将以双盲方式开始使用Diltiazem 120-360 mg或安慰剂治疗6周。在可能的情况下,在患者耐受性(头晕,腿部水肿等),血压和心率的指导下,将进行一次剂量滴定。
主要研究参数/终点:用diltiazem成功治疗的患者比例定义为至少一个异常参数的归一化,没有正常参数变得异常。 CFR> 2和正常的乙酰胆碱测试被指定为没有ECG异常的一个,并且在基线时使用的相同乙酰胆碱剂量下没有痉挛的迹象。主要的次要终点将是各个冠状动脉函数参数的变化。
与参与,收益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度:与Diltiazem的丰富经验以及有利的安全性以及较短的治疗持续时间相结合,使参与者的治疗风险较低。与研究程序有关的几份报告表明,CFT是一种安全的程序,其并发症发生率(死亡,心肌发作等)范围从0到0.7%。第一个CFT在临床上由治疗医师指示。第二个CFT将为干预部门的参与者带来附加风险。但是,我们认为必须研究Diltiazem对冠状动脉功能的影响,以证明其在CMD患者中的使用是合理的。
病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
---|---|---|
微血管心绞痛的冠状动脉血管痉挛微血管缺血的心肌缺血 | 药物:盐酸二氮卓药物:安慰剂 | 阶段3 |
研究类型 : | 介入(临床试验) |
估计入学人数 : | 85名参与者 |
分配: | 随机 |
干预模型: | 并行分配 |
干预模型描述: | 临床多中心随机,具有1:1的比例,双盲,安慰剂对照研究。在没有CAD的情况下,慢性心绞痛的患者将筛查研究入学。在筛查访问时,符合条件的患者将获得知情同意。 筛查后的8周内,参与者接受冠状动脉功能测试。如果这显示了CFR≤2.0,则IMR≥25和/或异常乙酰胆碱测试,患者将继续在干预臂中继续进行,并将随机分配给Diltiazem或安慰剂治疗6周。 6周后,将重复进行冠状动脉功能测试,并停止使用Diltiazem/安慰剂治疗。随访将在治疗中断后1个月,1年零5年获得。如果基线处的冠状动脉功能测试没有血管功能障碍的迹象,则患者将进入研究的注册组。这些患者将不会接受任何学习药物。随访将在1年零5年后获得。 |
掩蔽: | 四人(参与者,护理提供者,研究人员,成果评估员) |
掩盖说明: | 通过使用双盲技术来确保治疗的失明。 Diltiazem胶囊和各自的安慰剂胶囊将具有相同的外观和感觉。带有IMP的瓶子将标有唯一的识别号。在研究过程中,没有研究团队的成员或任何处理研究数据的人都可以访问随机方案。如果发生不良事件(AE),则只有在需要对患者进行IMP的情况下,该代码才能破坏。如果可能的话,应在打破代码之前与主要调查员联系。调查员可以随时执行代码折断。研究部门将每位患者都会出现每个患者随机数量的密封紧急信封。如果盲人被打破,调查人员应记录日期,一天的时间和违反代码的原因。如果该代码被打破,则患者必须停止使用IMP,但继续进行研究。 |
主要意图: | 治疗 |
官方标题: | Diltiazem改善冠状动脉微血管功能障碍的功效:一项随机临床试验 |
实际学习开始日期 : | 2019年10月25日 |
估计初级完成日期 : | 2021年12月 |
估计 学习完成日期 : | 2026年12月 |
手臂 | 干预/治疗 |
---|---|
实验:Diltiazem 当具有冠状动脉功能测试的血管功能障碍的迹象时。 | 药物:盐酸二氮卓 盐酸Diltiazem是一种钙离子流入抑制剂(慢速通道阻滞剂或钙拮抗剂)。它是白色至灰白色的结晶粉,具有苦味。它可以自由地溶于水,甲醇和氯仿。它的分子量为450.98。 它通过在膜去极化期间阻止钙离子流入血管光滑和心肌细胞中,从而提供其治疗作用。细胞内钙的降低通过抑制肌动蛋白 - 肌球蛋白相互作用,导致平滑肌细胞和心肌细胞的松弛。血管舒张随后导致外周血管阻力降低。 diltiazem在高血压剂中的降压作用比正常敏化剂中的降压作用更大。 其他名称:
|
安慰剂比较器:安慰剂 当具有冠状动脉功能测试的血管功能障碍的迹象时。 | 药物:安慰剂 匹配安慰剂胶囊,给定QD每次使用。安慰剂胶囊将以相同的剂量滴定方式使用。 |
符合研究资格的年龄: | 18岁以上(成人,老年人) |
有资格学习的男女: | 全部 |
接受健康的志愿者: | 不 |
纳入标准:
没有阻塞性动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病(CAD)的迹象,在以下方式之一包含之前,在5年内进行了记录:
基线冠状动脉功能测试至少之一:
排除标准:
与冠状动脉功能测试的指示:
联系人:Tijn PJ Jansen,医学博士 | +31621171608 | tijn.jansen@radboudumc.nl | |
联系人:Regina E Konst,医学博士 | regina.konst@radboudumc.nl |
荷兰 | |
拉德布德大学医学中心 | 招募 |
Nijmegen,Gelderland,荷兰,6525 GA | |
联系人:Tijn PJ Jansen,医学博士 | |
首席研究员:Suzette Elias-Smale,医学博士,博士 | |
子注视器:里贾纳E Konst,医学博士 | |
首席研究员:Niels Van Royen,医学博士,博士 | |
凯瑟琳娜医院 | 招募 |
荷兰的埃因霍温 | |
联系人:Annemiek de Vos,医学博士,博士 | |
马斯斯塔德医院 | 招募 |
荷兰鹿特丹 | |
联系人:医学博士Valeria Paradies Paradies |
首席研究员: | Suzette Elias-Smale,医学博士,博士 | 拉德布德大学 |
追踪信息 | |||||||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
首先提交的日期ICMJE | 2021年2月18日 | ||||||||
第一个发布日期ICMJE | 2021年3月2日 | ||||||||
最后更新发布日期 | 2021年3月2日 | ||||||||
实际学习开始日期ICMJE | 2019年10月25日 | ||||||||
估计初级完成日期 | 2021年12月(主要结果度量的最终数据收集日期) | ||||||||
当前的主要结果度量ICMJE | 用Diltiazem成功治疗的患者比例定义为至少一个异常参数的归一化,并且没有正常参数变得异常。 [时间范围:6周] 普通IMR指定为IMR <25,正常CFR为CFR> 2,正常的乙酰胆碱测试指定为无痉挛,没有缺血性ECG异常,并且在基线时使用的同一乙酰胆碱剂量下没有(可识别的)心绞痛。 | ||||||||
原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
改变历史 | 没有发布更改 | ||||||||
当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||||
原始次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
当前其他预先指定的结果指标 |
| ||||||||
其他其他预先指定的结果指标 | 与电流相同 | ||||||||
描述性信息 | |||||||||
简短的标题ICMJE | Diltiazem改善冠状动脉微血管功能障碍的功效:一项随机临床试验 | ||||||||
官方标题ICMJE | Diltiazem改善冠状动脉微血管功能障碍的功效:一项随机临床试验 | ||||||||
简要摘要 | 理由:多达40%的冠状动脉血管造影患者的缺血症状/迹象没有阻塞性动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病(CAD)。在其中大约一半的心脏缺血的机制是冠状动脉微血管功能障碍(CMD)。在CMD中,心肌缺血是由内皮和/或非内皮冠状动脉血管反应性受损引起的,导致冠状动脉微脉管系统无法正常扩张或变血管腔。最近发表的诊断标准指出,要确认诊断,CMD患者应要么患冠状动脉流量储备(CFR),微血管耐药性增加(IMR)或具有微血管痉挛的证据。因此,侵入性冠状动脉功能测试(CFT)被认为是CMD明确诊断的参考标准。 微血管心绞痛的患者通常会持续发生胸痛发作,导致急诊就诊和医院重新入院,并与相关的高医疗保健费用。此外,CMD与心血管预后恶化有关。因此,足够的治疗至关重要。但是,当前的治疗选择是基于有限数量的小型研究,其中大多数不是安慰剂对照。根据先前的研究和我们的临床经验,我们认为Diltiazem,钙通道阻滞剂(CCB)可以改善CMD患者的冠状动脉微血管功能。 目的:我们的主要目标是评估diltiazem对CFT的CFT评估CFT的CFT患者的冠状动脉微血管功能的影响。我们的次要目标是评估diltiazem对单个冠状动脉功能参数的影响。 研究设计:这是一个随机分配的临床多中心,具有1:1的比例,双盲,安慰剂对照研究。在没有阻塞性CAD的情况下,慢性心绞痛的患者将被筛查进行研究。符合条件的患者将获得知情同意,之后将进行筛查。在筛选后的8周内,他们将在评估冠状动脉流动储备(CFR),微循环阻力指数(IMR)和冠状动脉痉挛的情况下进行CFT。
研究人群:在没有阻塞性CAD的情况下,将筛选有慢性心绞痛的成年患者参加。他们将从参与地点心脏病学院门诊诊所招募。具有冠状动脉功能测试(使用腺苷和乙酰胆碱)和/或diltiazem治疗(即严重的AV传导延迟,超敏反应,左心室功能降低)的冠状动脉功能测试的患者将不合格。 干预:建立异常的冠状动脉血管功能后,将以双盲方式开始使用Diltiazem 120-360 mg或安慰剂治疗6周。在可能的情况下,在患者耐受性(头晕,腿部水肿等),血压和心率的指导下,将进行一次剂量滴定。 主要研究参数/终点:用diltiazem成功治疗的患者比例定义为至少一个异常参数的归一化,没有正常参数变得异常。 CFR> 2和正常的乙酰胆碱测试被指定为没有ECG异常的一个,并且在基线时使用的相同乙酰胆碱剂量下没有痉挛的迹象。主要的次要终点将是各个冠状动脉函数参数的变化。 与参与,收益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度:与Diltiazem的丰富经验以及有利的安全性以及较短的治疗持续时间相结合,使参与者的治疗风险较低。与研究程序有关的几份报告表明,CFT是一种安全的程序,其并发症发生率(死亡,心肌发作等)范围从0到0.7%。第一个CFT在临床上由治疗医师指示。第二个CFT将为干预部门的参与者带来附加风险。但是,我们认为必须研究Diltiazem对冠状动脉功能的影响,以证明其在CMD患者中的使用是合理的。 | ||||||||
详细说明 | 主要目标: 为了评估diltiazem对慢性心绞痛患者冠状动脉微血管功能的影响和冠状动脉微血管功能障碍的证据。 次要目标: 为了评估diltiazem 6周治疗对冠状动脉微血管功能障碍患者单个冠状动脉功能参数的影响。 安全目标: 在没有阻塞性CAD的情况下评估慢性心绞痛患者的冠状动脉功能测试的安全性。 评估冠状动脉微血管功能障碍患者的Diltiazem治疗的安全性。 探索性目标: 为了评估diltiazem 6周治疗对冠状动脉微血管功能障碍患者心绞痛频率和严重程度的影响。 评估在1年和5年随访时患有和没有冠状动脉微血管功能障碍的有症状患者的主要不良心血管事件(MACE)的差异。 样本量计算: 关于口服diltiazem对冠状动脉依赖性和内皮依赖性血管反应性的影响几乎没有可用的数据。 CCB对非内皮依赖性血管反应性的影响:一项随机的安慰剂对照研究显示,在当前实践中,CFR和IMR定量测量结果改善了TILTIAZEM的口服治疗,改善了TILTIAZEM对重复冠状动脉血管造影(1)的数量,取代了TIMI框架计数。另一项非地位对照研究表明,用90mg diltiazem治疗的CMD患者的超声心动图测量CFR有所改善。(2)CCBS对内皮依赖性血管反应性的影响:用超长效的CCB(IE Amlodipine)患者接受治疗的患者与没有的患者相比,基线冠状动脉血管造影的血管收缩比没有(41%vs. 64%)的乙酰胆碱挑衅测试的速率较低,如果它们都在手术前48小时停止所有CCB。 (3)我们发现Diltiazem在临床上相关的治疗率为25%。根据先前的文献,预计这种治疗效果是可行的,我们预计接受了Diltiazem治疗的患者的成功率将会有30%的成功率,而在接受安慰剂治疗的患者中的成功率为5%。为了检测到I型错误率5%和II型错误率80%的差异,我们在研究中总共需要72名受试者(每组36名)。基于先前的研究,(2,3)我们估计至少有60%的筛查患者将进行异常的冠状动脉反应性测试。我们估计,由于diltiazem(胃肠道副作用,周围水肿,请参见第6.4节)或无法接受第二次冠状反应性测试,因此15%的随机患者将在治疗阶段停止IMP。因此,总共需要筛查142名患者,以达到72名完成研究方案的患者的预期样本量,如图2所示。 当两臂招募了一半的患者时,将对徒劳进行临时分析。徒劳考虑的边界将是替代假设下的有条件能力<20%(4)。在原始设计效果假设下的有条件能力<20%的情况下,当两臂招募了一半的患者时,对徒劳的单一评估,我们预计II型错误率的通货膨胀率非常有限。 (5,6) 统计分析: 为了摘要患者特征,具有高斯分布的连续变量将表示为平均值±标准偏差(SD),而连续变量则表示为非高斯分布,作为中位数±四分位间范围(IQR)。分类变量将以数字(百分比)进行总结。 分析人群: 完整的分析人群将由所有签署干预部门和注册部门签署知情同意的患者组成。 所有参与研究干预部门并随机分配给治疗或安慰剂组的患者都将包括在疗效的主要分析中(意图处理治疗分析,ITT)。 在支持性分析中,PER协议(PP)组将由ITT组的所有患者组成而不会违反严重方案。违反主要协议的是:
安全人群将是经过治疗的人群,该人群由至少服用一种试验药物的干预组的所有患者组成。 数据安全监测委员会(DSMB): 将形成一个DSMB进行两项分析:一半的患者(按原始功率分析中计算)完成访问104(第二次冠状动脉反应性测试),以及所有72名患者完成访问104。 DSMB宪章中描述了程序。 DSMB将负责执行临时分析,并根据明确定义的书面宪章向执行委员会提出建议。临时分析的目的是评估以下内容:
法规声明: 该研究将根据其起源于赫尔辛基宣言的道德原则进行,并与ICH/GCP一致,并根据涉及人类受试者法案(WMO)的医学研究(WMO)和其他准则,法规和行为的一致。 招聘和同意: 首席研究员将:
在没有阻塞性CAD的情况下,心绞痛的患者将根据纳入标准和排除标准筛查研究。这些患者中的大多数将从CFT的等待名单中识别出来。只有在治疗医师已经同意患者对他/她的心绞痛进行CFT时,患者才有资格。在患者同意了解这项研究的情况下,研究小组的一名成员将与他联系,并将接收患者信息。优选地,将在提供患者信息后1-2周(但在冠状动脉反应性测试之前)进行面对面的信息访问。替代方案将是解释患者信息的电话访问。只有在告知患者时,所有问题都得到回答,他/她同意参加,将计划筛查访问,以签署知情同意书。如果患者不想参与研究,则仍将进行冠状动脉反应性测试。 利益和风险评估,小组相关性: 至关重要的是,仅包括没有当前阻塞性CAD和异常冠状动脉反应的患者适当诊断的CMD患者。为了评估内皮依赖性和内皮依赖性冠状动脉血管反应性,侵入性CFT目前是唯一的诊断选择。 Wei等人的报告,报告妇女侵入性CFT诊断CMD的安全性(7)在293名有障碍性CAD的有症状女性中,发生了四次不良事件,其中两次被认为是严重的:冠状动脉解剖和一个。冠状动脉痉挛的发作导致急性心肌梗塞。在> 5年的随访过程中,人口中重大不良心脏事件的总体发生率为8.2%。研究人员正确地得出结论,与该人群的总体事件率相比,测试的直接风险相对较低。 Ong等。还报告使用124例没有阻塞性CAD的患者进行ACH测试的冠状动脉功能测试的风险较低。(28)没有严重的并发症(例如,心肌梗塞,难治性痉挛,持续性心室心律失常或复苏的需求)。经常观察到瞬态房室障碍物,主要发生在RCA的挑衅期间。由于ACH的半衰期,它降低了ACH注入速度后,它总是在几秒钟内解决。我们不会在协议中包括对RCA的测试。 根据我们的临床经验,Diltiazem可以缓解CMD患者的心绞痛。为了证明该试剂在治疗CMD中的合理性,必须证明其对冠状动脉反应性的影响(除了对症状的影响)。 Diltiazem广泛使用,便宜且安全。它的特征在提高冠状动脉血管反应性方面具有希望。 处理和存储数据和文档: 生成的数据将进行编码,并将创建单独的患者识别日志。该守则的关键只能向主要调查员和委派研究人员提供。在ECRF中归纳的已获得的编码数据将通过密码访问有关的研究人员。个人数据将遵守《荷兰个人数据保护法》。 监视和质量保证: 在研究期间,将监视研究地点,以审查研究进度,研究人员和患者遵守临床方案要求和任何新兴问题。监视访问将包括:患者知情同意,患者招聘和随访,SAE文档和报告,AE文档,Incocepocation,Incocation Compation,IMP问责制和数据的质量。详细信息将在监视计划中指定。 | ||||||||
研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
研究阶段ICMJE | 阶段3 | ||||||||
研究设计ICMJE | 分配:随机 干预模型:平行分配 干预模型描述: 临床多中心随机,具有1:1的比例,双盲,安慰剂对照研究。在没有CAD的情况下,慢性心绞痛的患者将筛查研究入学。在筛查访问时,符合条件的患者将获得知情同意。 筛查后的8周内,参与者接受冠状动脉功能测试。如果这显示了CFR≤2.0,则IMR≥25和/或异常乙酰胆碱测试,患者将继续在干预臂中继续进行,并将随机分配给Diltiazem或安慰剂治疗6周。 6周后,将重复进行冠状动脉功能测试,并停止使用Diltiazem/安慰剂治疗。随访将在治疗中断后1个月,1年零5年获得。如果基线处的冠状动脉功能测试没有血管功能障碍的迹象,则患者将进入研究的注册组。这些患者将不会接受任何学习药物。随访将在1年零5年后获得。 掩盖说明: 通过使用双盲技术来确保治疗的失明。 Diltiazem胶囊和各自的安慰剂胶囊将具有相同的外观和感觉。带有IMP的瓶子将标有唯一的识别号。在研究过程中,没有研究团队的成员或任何处理研究数据的人都可以访问随机方案。如果发生不良事件(AE),则只有在需要对患者进行IMP的情况下,该代码才能破坏。如果可能的话,应在打破代码之前与主要调查员联系。调查员可以随时执行代码折断。研究部门将每位患者都会出现每个患者随机数量的密封紧急信封。如果盲人被打破,调查人员应记录日期,一天的时间和违反代码的原因。如果该代码被打破,则患者必须停止使用IMP,但继续进行研究。 主要目的:治疗 | ||||||||
条件ICMJE | |||||||||
干预ICMJE |
| ||||||||
研究臂ICMJE |
| ||||||||
出版物 * |
| ||||||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符(NCT编号)确定的出版物。 | |||||||||
招聘信息 | |||||||||
招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
估计注册ICMJE | 85 | ||||||||
原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
估计的研究完成日期ICMJE | 2026年12月 | ||||||||
估计初级完成日期 | 2021年12月(主要结果度量的最终数据收集日期) | ||||||||
资格标准ICMJE | 纳入标准:
排除标准:
| ||||||||
性别/性别ICMJE |
| ||||||||
年龄ICMJE | 18岁以上(成人,老年人) | ||||||||
接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
联系ICMJE |
| ||||||||
列出的位置国家ICMJE | 荷兰 | ||||||||
删除了位置国家 | |||||||||
管理信息 | |||||||||
NCT编号ICMJE | NCT04777045 | ||||||||
其他研究ID编号ICMJE | NL67497.091.19 2018-003518-41(Eudract编号) | ||||||||
有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
美国FDA调节的产品 |
| ||||||||
IPD共享语句ICMJE |
| ||||||||
责任方 | 拉德布德大学 | ||||||||
研究赞助商ICMJE | 拉德布德大学 | ||||||||
合作者ICMJE | 不提供 | ||||||||
研究人员ICMJE |
| ||||||||
PRS帐户 | 拉德布德大学 | ||||||||
验证日期 | 2021年2月 | ||||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 |
理由:多达40%的冠状动脉血管造影患者的缺血症状/迹象没有阻塞性动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病(CAD)。在其中大约一半的心脏缺血的机制是冠状动脉微血管功能障碍(CMD)。在CMD中,心肌缺血是由内皮和/或非内皮冠状动脉血管反应性受损引起的,导致冠状动脉微脉管系统无法正常扩张或变血管腔。最近发表的诊断标准指出,要确认诊断,CMD患者应要么患冠状动脉流量储备(CFR),微血管耐药性增加(IMR)或具有微血管痉挛的证据。因此,侵入性冠状动脉功能测试(CFT)被认为是CMD明确诊断的参考标准。
微血管心绞痛的患者通常会持续发生胸痛发作,导致急诊就诊和医院重新入院,并与相关的高医疗保健费用。此外,CMD与心血管预后恶化有关。因此,足够的治疗至关重要。但是,当前的治疗选择是基于有限数量的小型研究,其中大多数不是安慰剂对照。根据先前的研究和我们的临床经验,我们认为Diltiazem,钙通道阻滞剂(CCB)可以改善CMD患者的冠状动脉微血管功能。
目的:我们的主要目标是评估diltiazem对CFT的CFT评估CFT的CFT患者的冠状动脉微血管功能的影响。我们的次要目标是评估diltiazem对单个冠状动脉功能参数的影响。
研究设计:这是一个随机分配的临床多中心,具有1:1的比例,双盲,安慰剂对照研究。在没有阻塞性CAD的情况下,慢性心绞痛的患者将被筛查进行研究。符合条件的患者将获得知情同意,之后将进行筛查。在筛选后的8周内,他们将在评估冠状动脉流动储备(CFR),微循环阻力指数(IMR)和冠状动脉痉挛的情况下进行CFT。
研究人群:在没有阻塞性CAD的情况下,将筛选有慢性心绞痛的成年患者参加。他们将从参与地点心脏病学院门诊诊所招募。具有冠状动脉功能测试(使用腺苷和乙酰胆碱)和/或diltiazem治疗(即严重的AV传导延迟,超敏反应,左心室功能降低)的冠状动脉功能测试的患者将不合格。
干预:建立异常的冠状动脉血管功能后,将以双盲方式开始使用Diltiazem 120-360 mg或安慰剂治疗6周。在可能的情况下,在患者耐受性(头晕,腿部水肿等),血压和心率的指导下,将进行一次剂量滴定。
主要研究参数/终点:用diltiazem成功治疗的患者比例定义为至少一个异常参数的归一化,没有正常参数变得异常。 CFR> 2和正常的乙酰胆碱测试被指定为没有ECG异常的一个,并且在基线时使用的相同乙酰胆碱剂量下没有痉挛的迹象。主要的次要终点将是各个冠状动脉函数参数的变化。
与参与,收益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度:与Diltiazem的丰富经验以及有利的安全性以及较短的治疗持续时间相结合,使参与者的治疗风险较低。与研究程序有关的几份报告表明,CFT是一种安全的程序,其并发症发生率(死亡,心肌发作等)范围从0到0.7%。第一个CFT在临床上由治疗医师指示。第二个CFT将为干预部门的参与者带来附加风险。但是,我们认为必须研究Diltiazem对冠状动脉功能的影响,以证明其在CMD患者中的使用是合理的。
病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
---|---|---|
微血管心绞痛的冠状动脉血管痉挛微血管缺血的心肌缺血 | 药物:盐酸二氮卓药物:安慰剂 | 阶段3 |
研究类型 : | 介入(临床试验) |
估计入学人数 : | 85名参与者 |
分配: | 随机 |
干预模型: | 并行分配 |
干预模型描述: | 临床多中心随机,具有1:1的比例,双盲,安慰剂对照研究。在没有CAD的情况下,慢性心绞痛的患者将筛查研究入学。在筛查访问时,符合条件的患者将获得知情同意。 筛查后的8周内,参与者接受冠状动脉功能测试。如果这显示了CFR≤2.0,则IMR≥25和/或异常乙酰胆碱测试,患者将继续在干预臂中继续进行,并将随机分配给Diltiazem或安慰剂治疗6周。 6周后,将重复进行冠状动脉功能测试,并停止使用Diltiazem/安慰剂治疗。随访将在治疗中断后1个月,1年零5年获得。如果基线处的冠状动脉功能测试没有血管功能障碍的迹象,则患者将进入研究的注册组。这些患者将不会接受任何学习药物。随访将在1年零5年后获得。 |
掩蔽: | 四人(参与者,护理提供者,研究人员,成果评估员) |
掩盖说明: | 通过使用双盲技术来确保治疗的失明。 Diltiazem胶囊和各自的安慰剂胶囊将具有相同的外观和感觉。带有IMP的瓶子将标有唯一的识别号。在研究过程中,没有研究团队的成员或任何处理研究数据的人都可以访问随机方案。如果发生不良事件(AE),则只有在需要对患者进行IMP的情况下,该代码才能破坏。如果可能的话,应在打破代码之前与主要调查员联系。调查员可以随时执行代码折断。研究部门将每位患者都会出现每个患者随机数量的密封紧急信封。如果盲人被打破,调查人员应记录日期,一天的时间和违反代码的原因。如果该代码被打破,则患者必须停止使用IMP,但继续进行研究。 |
主要意图: | 治疗 |
官方标题: | Diltiazem改善冠状动脉微血管功能障碍的功效:一项随机临床试验 |
实际学习开始日期 : | 2019年10月25日 |
估计初级完成日期 : | 2021年12月 |
估计 学习完成日期 : | 2026年12月 |
手臂 | 干预/治疗 |
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实验:Diltiazem 当具有冠状动脉功能测试的血管功能障碍的迹象时。 | 药物:盐酸二氮卓 盐酸Diltiazem是一种钙离子流入抑制剂(慢速通道阻滞剂或钙拮抗剂)。它是白色至灰白色的结晶粉,具有苦味。它可以自由地溶于水,甲醇和氯仿。它的分子量为450.98。 它通过在膜去极化期间阻止钙离子流入血管光滑和心肌细胞中,从而提供其治疗作用。细胞内钙的降低通过抑制肌动蛋白 - 肌球蛋白相互作用,导致平滑肌细胞和心肌细胞的松弛。血管舒张随后导致外周血管阻力降低。 diltiazem在高血压剂中的降压作用比正常敏化剂中的降压作用更大。 Diltiazem已注册,用于治疗高血压,心律心脏心动过速' target='_blank'>心动过速,慢性稳定的心绞痛和由冠状动脉痉挛引起的心绞痛的治疗。 其他名称: |
安慰剂比较器:安慰剂 当具有冠状动脉功能测试的血管功能障碍的迹象时。 | 药物:安慰剂 匹配安慰剂胶囊,给定QD每次使用。安慰剂胶囊将以相同的剂量滴定方式使用。 |
符合研究资格的年龄: | 18岁以上(成人,老年人) |
有资格学习的男女: | 全部 |
接受健康的志愿者: | 不 |
纳入标准:
没有阻塞性动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病(CAD)的迹象,在以下方式之一包含之前,在5年内进行了记录:
基线冠状动脉功能测试至少之一:
排除标准:
与冠状动脉功能测试的指示:
联系人:Tijn PJ Jansen,医学博士 | +31621171608 | tijn.jansen@radboudumc.nl | |
联系人:Regina E Konst,医学博士 | regina.konst@radboudumc.nl |
荷兰 | |
拉德布德大学医学中心 | 招募 |
Nijmegen,Gelderland,荷兰,6525 GA | |
联系人:Tijn PJ Jansen,医学博士 | |
首席研究员:Suzette Elias-Smale,医学博士,博士 | |
子注视器:里贾纳E Konst,医学博士 | |
首席研究员:Niels Van Royen,医学博士,博士 | |
凯瑟琳娜医院 | 招募 |
荷兰的埃因霍温 | |
联系人:Annemiek de Vos,医学博士,博士 | |
马斯斯塔德医院 | 招募 |
荷兰鹿特丹 | |
联系人:医学博士Valeria Paradies Paradies |
首席研究员: | Suzette Elias-Smale,医学博士,博士 | 拉德布德大学 |
追踪信息 | |||||||||
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首先提交的日期ICMJE | 2021年2月18日 | ||||||||
第一个发布日期ICMJE | 2021年3月2日 | ||||||||
最后更新发布日期 | 2021年3月2日 | ||||||||
实际学习开始日期ICMJE | 2019年10月25日 | ||||||||
估计初级完成日期 | 2021年12月(主要结果度量的最终数据收集日期) | ||||||||
当前的主要结果度量ICMJE | 用Diltiazem成功治疗的患者比例定义为至少一个异常参数的归一化,并且没有正常参数变得异常。 [时间范围:6周] | ||||||||
原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
改变历史 | 没有发布更改 | ||||||||
当前的次要结果度量ICMJE |
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原始次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
当前其他预先指定的结果指标 |
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其他其他预先指定的结果指标 | 与电流相同 | ||||||||
描述性信息 | |||||||||
简短的标题ICMJE | Diltiazem改善冠状动脉微血管功能障碍的功效:一项随机临床试验 | ||||||||
官方标题ICMJE | Diltiazem改善冠状动脉微血管功能障碍的功效:一项随机临床试验 | ||||||||
简要摘要 | 理由:多达40%的冠状动脉血管造影患者的缺血症状/迹象没有阻塞性动脉疾病' target='_blank'>冠状动脉疾病(CAD)。在其中大约一半的心脏缺血的机制是冠状动脉微血管功能障碍(CMD)。在CMD中,心肌缺血是由内皮和/或非内皮冠状动脉血管反应性受损引起的,导致冠状动脉微脉管系统无法正常扩张或变血管腔。最近发表的诊断标准指出,要确认诊断,CMD患者应要么患冠状动脉流量储备(CFR),微血管耐药性增加(IMR)或具有微血管痉挛的证据。因此,侵入性冠状动脉功能测试(CFT)被认为是CMD明确诊断的参考标准。 微血管心绞痛的患者通常会持续发生胸痛发作,导致急诊就诊和医院重新入院,并与相关的高医疗保健费用。此外,CMD与心血管预后恶化有关。因此,足够的治疗至关重要。但是,当前的治疗选择是基于有限数量的小型研究,其中大多数不是安慰剂对照。根据先前的研究和我们的临床经验,我们认为Diltiazem,钙通道阻滞剂(CCB)可以改善CMD患者的冠状动脉微血管功能。 目的:我们的主要目标是评估diltiazem对CFT的CFT评估CFT的CFT患者的冠状动脉微血管功能的影响。我们的次要目标是评估diltiazem对单个冠状动脉功能参数的影响。 研究设计:这是一个随机分配的临床多中心,具有1:1的比例,双盲,安慰剂对照研究。在没有阻塞性CAD的情况下,慢性心绞痛的患者将被筛查进行研究。符合条件的患者将获得知情同意,之后将进行筛查。在筛选后的8周内,他们将在评估冠状动脉流动储备(CFR),微循环阻力指数(IMR)和冠状动脉痉挛的情况下进行CFT。
研究人群:在没有阻塞性CAD的情况下,将筛选有慢性心绞痛的成年患者参加。他们将从参与地点心脏病学院门诊诊所招募。具有冠状动脉功能测试(使用腺苷和乙酰胆碱)和/或diltiazem治疗(即严重的AV传导延迟,超敏反应,左心室功能降低)的冠状动脉功能测试的患者将不合格。 干预:建立异常的冠状动脉血管功能后,将以双盲方式开始使用Diltiazem 120-360 mg或安慰剂治疗6周。在可能的情况下,在患者耐受性(头晕,腿部水肿等),血压和心率的指导下,将进行一次剂量滴定。 主要研究参数/终点:用diltiazem成功治疗的患者比例定义为至少一个异常参数的归一化,没有正常参数变得异常。 CFR> 2和正常的乙酰胆碱测试被指定为没有ECG异常的一个,并且在基线时使用的相同乙酰胆碱剂量下没有痉挛的迹象。主要的次要终点将是各个冠状动脉函数参数的变化。 与参与,收益和群体相关性相关的负担和风险的性质和程度:与Diltiazem的丰富经验以及有利的安全性以及较短的治疗持续时间相结合,使参与者的治疗风险较低。与研究程序有关的几份报告表明,CFT是一种安全的程序,其并发症发生率(死亡,心肌发作等)范围从0到0.7%。第一个CFT在临床上由治疗医师指示。第二个CFT将为干预部门的参与者带来附加风险。但是,我们认为必须研究Diltiazem对冠状动脉功能的影响,以证明其在CMD患者中的使用是合理的。 | ||||||||
详细说明 | 主要目标: 为了评估diltiazem对慢性心绞痛患者冠状动脉微血管功能的影响和冠状动脉微血管功能障碍的证据。 次要目标: 为了评估diltiazem 6周治疗对冠状动脉微血管功能障碍患者单个冠状动脉功能参数的影响。 安全目标: 在没有阻塞性CAD的情况下评估慢性心绞痛患者的冠状动脉功能测试的安全性。 评估冠状动脉微血管功能障碍患者的Diltiazem治疗的安全性。 探索性目标: 为了评估diltiazem 6周治疗对冠状动脉微血管功能障碍患者心绞痛频率和严重程度的影响。 评估在1年和5年随访时患有和没有冠状动脉微血管功能障碍的有症状患者的主要不良心血管事件(MACE)的差异。 样本量计算: 关于口服diltiazem对冠状动脉依赖性和内皮依赖性血管反应性的影响几乎没有可用的数据。 CCB对非内皮依赖性血管反应性的影响:一项随机的安慰剂对照研究显示,在当前实践中,CFR和IMR定量测量结果改善了TILTIAZEM的口服治疗,改善了TILTIAZEM对重复冠状动脉血管造影(1)的数量,取代了TIMI框架计数。另一项非地位对照研究表明,用90mg diltiazem治疗的CMD患者的超声心动图测量CFR有所改善。(2)CCBS对内皮依赖性血管反应性的影响:用超长效的CCB(IE Amlodipine)患者接受治疗的患者与没有的患者相比,基线冠状动脉血管造影的血管收缩比没有(41%vs. 64%)的乙酰胆碱挑衅测试的速率较低,如果它们都在手术前48小时停止所有CCB。 (3)我们发现Diltiazem在临床上相关的治疗率为25%。根据先前的文献,预计这种治疗效果是可行的,我们预计接受了Diltiazem治疗的患者的成功率将会有30%的成功率,而在接受安慰剂治疗的患者中的成功率为5%。为了检测到I型错误率5%和II型错误率80%的差异,我们在研究中总共需要72名受试者(每组36名)。基于先前的研究,(2,3)我们估计至少有60%的筛查患者将进行异常的冠状动脉反应性测试。我们估计,由于diltiazem(胃肠道副作用,周围水肿,请参见第6.4节)或无法接受第二次冠状反应性测试,因此15%的随机患者将在治疗阶段停止IMP。因此,总共需要筛查142名患者,以达到72名完成研究方案的患者的预期样本量,如图2所示。 当两臂招募了一半的患者时,将对徒劳进行临时分析。徒劳考虑的边界将是替代假设下的有条件能力<20%(4)。在原始设计效果假设下的有条件能力<20%的情况下,当两臂招募了一半的患者时,对徒劳的单一评估,我们预计II型错误率的通货膨胀率非常有限。 (5,6) 统计分析: 为了摘要患者特征,具有高斯分布的连续变量将表示为平均值±标准偏差(SD),而连续变量则表示为非高斯分布,作为中位数±四分位间范围(IQR)。分类变量将以数字(百分比)进行总结。 分析人群: 完整的分析人群将由所有签署干预部门和注册部门签署知情同意的患者组成。 所有参与研究干预部门并随机分配给治疗或安慰剂组的患者都将包括在疗效的主要分析中(意图处理治疗分析,ITT)。 在支持性分析中,PER协议(PP)组将由ITT组的所有患者组成而不会违反严重方案。违反主要协议的是:
安全人群将是经过治疗的人群,该人群由至少服用一种试验药物的干预组的所有患者组成。 数据安全监测委员会(DSMB): 将形成一个DSMB进行两项分析:一半的患者(按原始功率分析中计算)完成访问104(第二次冠状动脉反应性测试),以及所有72名患者完成访问104。 DSMB宪章中描述了程序。 DSMB将负责执行临时分析,并根据明确定义的书面宪章向执行委员会提出建议。临时分析的目的是评估以下内容:
法规声明: 该研究将根据其起源于赫尔辛基宣言的道德原则进行,并与ICH/GCP一致,并根据涉及人类受试者法案(WMO)的医学研究(WMO)和其他准则,法规和行为的一致。 招聘和同意: 首席研究员将:
在没有阻塞性CAD的情况下,心绞痛的患者将根据纳入标准和排除标准筛查研究。这些患者中的大多数将从CFT的等待名单中识别出来。只有在治疗医师已经同意患者对他/她的心绞痛进行CFT时,患者才有资格。在患者同意了解这项研究的情况下,研究小组的一名成员将与他联系,并将接收患者信息。优选地,将在提供患者信息后1-2周(但在冠状动脉反应性测试之前)进行面对面的信息访问。替代方案将是解释患者信息的电话访问。只有在告知患者时,所有问题都得到回答,他/她同意参加,将计划筛查访问,以签署知情同意书。如果患者不想参与研究,则仍将进行冠状动脉反应性测试。 利益和风险评估,小组相关性: 至关重要的是,仅包括没有当前阻塞性CAD和异常冠状动脉反应的患者适当诊断的CMD患者。为了评估内皮依赖性和内皮依赖性冠状动脉血管反应性,侵入性CFT目前是唯一的诊断选择。 Wei等人的报告,报告妇女侵入性CFT诊断CMD的安全性(7)在293名有障碍性CAD的有症状女性中,发生了四次不良事件,其中两次被认为是严重的:冠状动脉解剖和一个。冠状动脉痉挛的发作导致急性心肌梗塞。在> 5年的随访过程中,人口中重大不良心脏事件的总体发生率为8.2%。研究人员正确地得出结论,与该人群的总体事件率相比,测试的直接风险相对较低。 Ong等。还报告使用124例没有阻塞性CAD的患者进行ACH测试的冠状动脉功能测试的风险较低。(28)没有严重的并发症(例如,心肌梗塞,难治性痉挛,持续性心室心律失常或复苏的需求)。经常观察到瞬态房室障碍物,主要发生在RCA的挑衅期间。由于ACH的半衰期,它降低了ACH注入速度后,它总是在几秒钟内解决。我们不会在协议中包括对RCA的测试。 根据我们的临床经验,Diltiazem可以缓解CMD患者的心绞痛。为了证明该试剂在治疗CMD中的合理性,必须证明其对冠状动脉反应性的影响(除了对症状的影响)。 Diltiazem广泛使用,便宜且安全。它的特征在提高冠状动脉血管反应性方面具有希望。 处理和存储数据和文档: 生成的数据将进行编码,并将创建单独的患者识别日志。该守则的关键只能向主要调查员和委派研究人员提供。在ECRF中归纳的已获得的编码数据将通过密码访问有关的研究人员。个人数据将遵守《荷兰个人数据保护法》。 监视和质量保证: 在研究期间,将监视研究地点,以审查研究进度,研究人员和患者遵守临床方案要求和任何新兴问题。监视访问将包括:患者知情同意,患者招聘和随访,SAE文档和报告,AE文档,Incocepocation,Incocation Compation,IMP问责制和数据的质量。详细信息将在监视计划中指定。 | ||||||||
研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
研究阶段ICMJE | 阶段3 | ||||||||
研究设计ICMJE | 分配:随机 干预模型:平行分配 干预模型描述: 临床多中心随机,具有1:1的比例,双盲,安慰剂对照研究。在没有CAD的情况下,慢性心绞痛的患者将筛查研究入学。在筛查访问时,符合条件的患者将获得知情同意。 筛查后的8周内,参与者接受冠状动脉功能测试。如果这显示了CFR≤2.0,则IMR≥25和/或异常乙酰胆碱测试,患者将继续在干预臂中继续进行,并将随机分配给Diltiazem或安慰剂治疗6周。 6周后,将重复进行冠状动脉功能测试,并停止使用Diltiazem/安慰剂治疗。随访将在治疗中断后1个月,1年零5年获得。如果基线处的冠状动脉功能测试没有血管功能障碍的迹象,则患者将进入研究的注册组。这些患者将不会接受任何学习药物。随访将在1年零5年后获得。 掩盖说明: 通过使用双盲技术来确保治疗的失明。 Diltiazem胶囊和各自的安慰剂胶囊将具有相同的外观和感觉。带有IMP的瓶子将标有唯一的识别号。在研究过程中,没有研究团队的成员或任何处理研究数据的人都可以访问随机方案。如果发生不良事件(AE),则只有在需要对患者进行IMP的情况下,该代码才能破坏。如果可能的话,应在打破代码之前与主要调查员联系。调查员可以随时执行代码折断。研究部门将每位患者都会出现每个患者随机数量的密封紧急信封。如果盲人被打破,调查人员应记录日期,一天的时间和违反代码的原因。如果该代码被打破,则患者必须停止使用IMP,但继续进行研究。 主要目的:治疗 | ||||||||
条件ICMJE | |||||||||
干预ICMJE |
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研究臂ICMJE |
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出版物 * |
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*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符(NCT编号)确定的出版物。 | |||||||||
招聘信息 | |||||||||
招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
估计注册ICMJE | 85 | ||||||||
原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
估计的研究完成日期ICMJE | 2026年12月 | ||||||||
估计初级完成日期 | 2021年12月(主要结果度量的最终数据收集日期) | ||||||||
资格标准ICMJE | 纳入标准:
排除标准:
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性别/性别ICMJE |
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年龄ICMJE | 18岁以上(成人,老年人) | ||||||||
接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
联系ICMJE |
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列出的位置国家ICMJE | 荷兰 | ||||||||
删除了位置国家 | |||||||||
管理信息 | |||||||||
NCT编号ICMJE | NCT04777045 | ||||||||
其他研究ID编号ICMJE | NL67497.091.19 2018-003518-41(Eudract编号) | ||||||||
有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
美国FDA调节的产品 |
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IPD共享语句ICMJE |
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责任方 | 拉德布德大学 | ||||||||
研究赞助商ICMJE | 拉德布德大学 | ||||||||
合作者ICMJE | 不提供 | ||||||||
研究人员ICMJE |
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PRS帐户 | 拉德布德大学 | ||||||||
验证日期 | 2021年2月 | ||||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 |