• 治疗 - 发射器不良事件的发生率[时间范围：4个月]
  通过四个月的不良事件的发生率评估安全性。
• 病人报告的静脉病例[时间范围：4个月]
  为了评估参与者对静脉的看法，参与者将在基线和四个月后回答丹麦的经过验证的问卷。患者将填写H＆N-35的EORTC QLQ模块（评估静态的总体影响）
• 病人报告的静脉病例[时间范围：4个月]
  为了评估参与者对静脉的看法，参与者将在基线和四个月后回答丹麦的经过验证的问卷。患者将填写静态调查表（XQ：自我报告的症状）
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量pH来改变唾液的组成。
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过离子平衡估计测量碳酸氢盐水平，改变唾液的成分
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量钠（mmol/l）来改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量钾水平（MMOL/L）改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量钙（mmol/l）来改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后，通过测量磷酸盐水平（MMOL/L）来改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量氯化物水平（MMOL/L）改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量氟化物水平（MMOL/L）改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后，通过测量总蛋白水平（MMOL/L）来改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  通过测量氟化物水平（PPM），四个月后的唾液组成变化
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量淀粉酶（U/mL）的水平变化唾液的组成变化

在包括丹麦在内的西方世界中，头颈癌的发生率正在增加。头部和颈部癌症及其治疗通常会对患者的生活质量产生有害和终身影响。放射疗法是所有头颈癌患者中约80％的关键组成部分，尽管电离放射疗法有很大改善，但辐射仍导致健康组织的显着电离，包括辐射敏感的唾液腺。唾液腺受到辐射的严重损害，由于这些细胞是流体分泌的主要部位，辐射对头部和颈部癌的最普遍的副作用之一是造细胞和口腔综合征干燥症。静态症会导致口腔疾病使人衰弱，并对整个生活质量（包括社会生活和职业生活）产生重大影响。目前，只有对血管症患者的症状治疗，因此，对缺乏症和静脉病毒的新治疗策略有巨大的，未满足的需求。

干细胞已被确定为各种疾病的潜在治疗方式，它们通过分化为许多功能性细胞类型的能力，并建议干细胞作为恢复放射疗法损害后唾液腺功能的方法。

该研究的目的是评估健康供体从辐射诱导的唾液腺功能低下和颈癌患者中的干细胞注入干细胞的功效和安全性。该项目可能有助于为辐照后越来越多的患者患者数量开发临床相关的治疗选择。新疗法的开发特别有意义，因为目前只能使用次优的症状治疗，并且由于静脉疾病的症状极大地降低了生活质量。

背景：

静态症是对口干的主观感觉的诊断。静态症可以与或存在而无需降低唾液的产生，尽管当未刺激的整个唾液流量降低40-50％以上时，首先会感知静脉鼻涕。在这种情况下，唾液生产（唾液生产）会严重降低生活质量并导致严重的牙齿衰减。严重的静态性静态的两个主要原因是Sjögren的综合征和头颈癌的放射疗法。放射疗法在大多数上头和颈部癌症的治疗方法中起着核心作用，无论是单一的模态还是与化学疗法和/或手术结合使用，头部和颈部辐射后的静态症患病率为74％至85％。

放射治疗以及生存的机会显着增加了局部肿瘤的控制，但是尽管采用了更先进的放射治疗方法，强度调节放射治疗（IMRT），但大部分放射线仍沉积在肿瘤周围的健康组织中。放射治疗后唾液分泌的减少使患者患有多种疾病。这些是直接或间接是唾液产生减少的结果，包括静脉疾病，正常口服功能受损（交谈，咀嚼和吞咽）由于润湿不足以及粘膜表面的润滑减少以及摄入的食物而造成营养的食物。此外，口腔粘膜可能干燥，使口腔粘膜脆弱，这可能导致摩擦性创伤和溃疡。此外，唾液流量减少会导致整个口腔的“冲洗”减少，从而导致微生物过度生长，此外，除其他因素外，这可能导致牙齿衰减，牙齿侵蚀和口服念珠菌病（Thrush）（Thrush）。

通过将干细胞分化为许多功能细胞类型的能力，已将干细胞被确定为各种疾病的潜在治疗方式。十多年来，研究人员研究了间充质干细胞（MSC）的潜力，作为放射疗法损伤后恢复唾液腺功能的方法，几个组已经解决了使用MSC或脂肪衍生的间充质干细胞（ASCS）的使用。在辐射诱导的唾液腺功能障碍的临床前研究中。

该研究小组已经完成了一项令人鼓舞的随机控制试验研究（Mesrix-I），有30名患者评估了Ex-Vivo扩展的自体ASC的安全性和功效，用于辐射诱导的静脉炎，以重新生成唾液腺的功能（Eudracts（Eudract） NB：2014-004349-29）。这项研究的结果最重要的是，该治疗是安全的，没有任何严重的不良事件（SAE）并且没有全身反应，其次，用干细胞治疗的患者有望增强唾液的产生33％-50％。此外，研究小组表明，与安慰剂组相比，干细胞组以饮食麻烦减少的形式获得了至关重要的生活质量措施。

此研究小组最近研究了同种异体ASC对临床安全和可行试验的治疗静脉静脉曲菌（Mesrix-II）的安全性（Eudract NB：2018-003856-19）。该研究包括十名接受同种异体ASC的内注射内注射的患者。没有发生与治疗相关的严重不良反应，并且功效数据与我们第一次使用自体ASC的试验的结果相似。

ASC的研究假设治疗将改善参与者未刺激和刺激的整个唾液流量，并改善排除静态并提高生活质量。

研究的目的是该研究的目的是评估健康供体对辐射诱导的唾液腺功能低下和静脉癌患者的唾液腺功能低下和静态性疾病的疗效和安全性。该项目可能有助于为辐照后越来越多的患者患者数量开发临床相关的治疗选择。新疗法的开发特别有意义，因为目前只能使用次优的症状治疗，并且由于静脉疾病的症状极大地降低了生活质量。

研究设计该研究是一项研究人员发起的，前瞻性，单中心，双盲，随机，安慰剂对照试验，以比较ASC的安全性，耐受性和功效，作为用于辐射诱导的低溶液的治疗和先前头部和静脉的治疗方法颈癌患者。

可以包括在18至70年前接受头颈癌的辐射治疗的方法患者，以及通过筛查评估的临床评估的减少唾液和垂涎三尺。每个参与者将是双盲随机的，以接收由Cryostor10（Biolifesolutions）组成的同种异体ASC或安慰剂，这是含有10％二甲基亚氧化二甲基亚氧化物（DMSO）的ASC的Freeze介质。同种异体ASC由RIGShospitalet的心脏病学干细胞中心（CSCC）提供。

将通过唾液法对患者进行唾液腺功能和唾液流量的评估。将收集未刺激的整个唾液和刺激的整个唾液。此外，研究者将通过离子平衡估计，钠，钾，钙，磷酸盐，氯化物和氟化物，总蛋白质和选择的蛋白质和淀粉酶来分析以下唾液：pH和碳酸氢盐。为了评估参与者对静脉的看法，参与者将在基线和四个月后回答丹麦（EORTC QLQ模块的H＆N-35和XQ）中经过验证的问卷。这些由患者报告的结果（PRO）问卷是必不可少的，经过验证的工具，用于估计生活质量（QOL）和静态症。

将通过耳鼻喉科部门，Rigshospitalet和Rigshospitalet和Herlev Hospital以及我们的头部和数据库的头部和数据库，招募Mesrix-III参与者并获得知情的同意Mesrix-III参与者（接收者/安慰剂）的招募。颈癌患者。研究人员将向经过治疗并遵循以前的癌症疾病的合格患者发送一封信。符合条件的患者还可以通过电话或特定的研究电子邮件（regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk）与研究人员或经过培训的Mesrix-III研究成员联系，如果合格的患者希望接收一封信，并获得更多信息。随后，Mesrix-III研究小组的首席研究员或受过训练的成员将通过电话与患者联系，并询问他们参与研究项目的兴趣。

如果合格的患者有兴趣参加该项目，则符合条件的患者将被邀请在耳鼻喉科，头颈外科手术部门的门诊诊所接受采访，RIGShospitalet，以获取有关该试验的更多信息。在书面信息材料中，除了有关试验的材料外，还将包括“健康科学研究项目中的测试主题的权利”和“在决策之前”。将律师带入信息面试的权利也将同样解释。丹麦其他地区的医生和对参与干细胞研究感兴趣的患者的动机患者也将获得有关该试验的信息。如果参与者通过以下所述的包含标准，则可以包括丹麦各地的患者。但是，无法提供运输和住宿。

信息访谈将在不受干扰的环境中与Mesrix-III研究小组的首席研究员或受过训练的成员进行，他们拥有专业的资格来传达研究项目的内容，并清楚地解释说这是一项要求，这是一项要求的要求。参加健康科学研究项目。将根据书面信息以外行的条款为参与者提供有关该项目的口头信息，并将回答任何问题。口头信息将适合参与者的要求，并在不使用技术术语的情况下进行解释。信息访谈后，将告知参与者的反思权。同样，参与者将被告知有机会获得有关科学结果的反馈，但也将被告知，将不会获得有关个人疾病或预后的新信息。负责的医生将与Mesrix-III的潜在参与者联系，以最终承诺参加。如果参与者仍然有兴趣参加该项目，则在签有病史的地方进行预约，剩下的审判任命将与参与者达成协议，在这里，参与者和负责任的医生将签署医疗同意形式。

对不良事件（AE）的评估，报告和记录，在预定的随访（第一天和干预后4个月）中，对所有不良事件（AE）进行监测和记录。 AE被定义为在临床试验参与者中使用药物的任何不良医疗事件，并且不一定与治疗（ASC/安慰剂）有因果关系。 AE将根据不良事件V5.0指南（CTCAEV5.0）的共同术语标准评估和分级。因此，所有不良事件均以CTCAE等级记录。在发现事件后，研究人员将立即向赞助商报告所有与该试验相关的4年级和4年级事件和事件。

不良反应（AR）定义为参与者对研究医学产品（IMP）的任何不良反应，这与对该受试者的任何剂量有关。

不良药物反应（ADR）被称为对与任何剂量有关的药物的所有有害和意外的反应，应视为ADR。

严重的不良事件（SAE），严重的不良反应（SAR）或怀疑意外的严重不良反应（SUSAR），分别是指AE，AE，SUSAR，分别为：

1. 导致死亡或

2. 健康的严重恶化

   1. 导致威胁生命的疾病或伤害
   2. 所需的住院或现有住院的延长
   3. 导致身体结构或身体功能的永久损害
   4. 导致医疗或手术治疗以防止上述
3. 导致胎儿死亡，先天性异常或出生缺陷或其他对胎儿的负面影响
4. 主要研究者认为具有临床意义的任何事物

主要调查员将与赞助商一起执行医疗判断，是否应在其他情况下将AE或AR分类为严重。

在主要研究期内可能与试验治疗有关的情况下，随附的参与者将指示与研究小组的主要研究人员或受过特殊训练的人联系。

主要研究人员将立即（在收到信息后最多24小时内）通知赞助商是否发生SAR，SAE或严重怀疑的不良反应。赞助商将在发生后的15天内，在发生死亡或威胁生命的问题的情况下，将向丹麦药品局和丹麦全国卫生研究伦理委员会报告SUSAR（怀疑意外的严重反应）。意外反应定义为本协议“参考安全信息”部分中未描述的反应。赞助商意识到这些情况后的15天内将报告所有其他意外的严重反应。

审判期间发生的所有SAR都将报告给丹麦药品局，丹麦患者安全局和国家卫生研究伦理委员会（如果适当的话），由赞助商报告一次。

赞助商每年将对相关安全信息进行简要审查和评估，这是与丹麦药品局（DKMA）有关的报告期间收集的开发安全更新报告（DSUR）。

审判完成后，发起人将在90天后告知丹麦药品机构该研究已完成。根据《毒品法》（Lov OmLægemidler）的规定，发起人将在一年内向董事会提交审判结果§89。2，第4号。

参考安全信息（RSI）不良事件，可能与注射ASC的注射有关：类型；频率;严重的唾液腺暂时酸痛； 10-50％；唾液腺的暂时发红并不严重； 10-50％；唾液腺的暂时肿胀不是严重的； 10-50％；不认真

与类似过程以及Mesrix-I：类型中的不良事件；频率;唾液腺的严重性暂时酸痛（注射后长达7天）； 10-20％；唾液腺的暂时发红并不严重（注射后长达7天）； 10-20％；唾液腺的暂时肿胀并不严重（注射后长达7天）； 10-20％；不严重感染唾液腺； 0.5-5％；唾液腺中没有严重的出血/血肿； 1-5％；不认真

以上数字和AE基于上一阶段的I-II试验（Eudract：2014-004349-29）以及“风险评估”部分中引用和描述的文献。在研究小组的先前研究中，Mesrix-I检测到Autologous ASCS没有SAR或SUSARS，因此本研究中的任何SAR都将报告为SUSAR。

长期安全性和效力随访后跟随人类使用的药品委员会（CHMP）在2018年1月的安全性和疗效（S＆E）的EMEA草案中（S＆E）的后续治疗和风险管理和风险管理（ATMP），Mesrix干预后一年（ASCS/安慰剂）后，将邀请-III参与者进行疗效和ARS的随访。根据本节所述的长期安全性，不需要更长的随访。

“风险评估”。随访将包括基本的耳朵，鼻子和喉咙检查，纤维镜，下颌腺的超声检查，唾液法​​和血液样本。将收集来自电子医学期刊和国家病理数据库的数据。预计由于头颈癌的性质，许多参与者在研究或随访期间会复发其原发性癌症。据信同种异体MSC在接受者中被拒绝，并且干细胞是成年的，不属性。但是，如果癌症复发或新的原发性癌症发展，每种病例都将经过仔细评估，并可能通过遗传分析进行研究，以尝试区分肿瘤是由于复发，施用的产物或内源性肿瘤形成引起的。

Mesrix-I的样本量和功率考虑因素似乎是现实的，将整个未刺激的唾液流量（以毫升（ML）/微妙的速率增加33％或绝对数量从0.125和0.151）和0.155中增加约33％或0.155，这似乎是现实的。 4个月后。功率计算基于0.8的功率，α为0.05。这意味着配对t检验的患者总数必须为100（每组50）。在研究期间，可能还包括10-20名参与者以补偿辍学。研究人员认为，整个未刺激的唾液流量在临床上很重要，并且检测也现实。

道德考虑该试验是根据赫尔辛基II宣言进行的。全国卫生研究伦理委员会和丹麦数据保护局（DPA）将获得该研究的许可。此外，丹麦药品机构将获得批准，并将通过良好的临床实践（GCP）单位（BirgitteGrøn）对审判进行监控。每个志愿者（Mesrix-III参与者）必须在将其纳入研究中之前给予书面知情同意。有关参与者健康，其他纯粹私人事务和其他机密信息的信息，专业保密涵盖。没有项目参与者有个人财务激励来实施所描述的项目。样品将进行分析并存储在丹麦。

当Mesrix-III中的研究参与者将ASC或安慰剂接收到大型唾液腺时，当使用类似程序时，诸如感染和出血等不良事件（例如感染和出血）的风险估计低于0.5％。在我们以前的研究中，没有40名参与者产生不良反应。

在注射移植产品（ASC或安慰剂）期间，Mesrix-III参与者也可能会短暂疼痛。

已经讨论了在MSC/ASC治疗中可能具有致癌作用的理论风险。这是由于它们生长因子的产生，例如表皮生长因子（EGF），这是MSC/ASC产生的因子。这些考虑因素特别重要，因为ASC用于先前被诊断为癌症的参与者。然而，在癌症模型系统中，MSC对癌症生长的影响是有争议的，因为MSC均被证明是抑制性和刺激性的。此外，在不同参与者人群中，已经使用MSC进行了1000多名参与者的临床试验，并且尚未检测到癌症的发生率增加。这些研究包括局部注射MSC。在使用过体内扩展的MSC时，尽管进行了广泛的研究，但没有数据表明人类MSC/ASC扩展的恶性转化。

数据收集源数据：案例报告表格（CRF）中的所有数据都有源文档。

该研究主管允许直接访问研究数据和研究文件，以监测，审计和检查科学伦理委员会，丹麦健康和药品管理局或其他国家 /地区的类似当局。 DPA将寻求根据一般数据保护法规处理个人数据的许可。申请将通过法律秘书处钻机送达。

数据将使用R分析。我们的数据将牢固地保存在电子数据捕获系统（EDC）REDCAP中。所有数据将直接输入。收集所有数据时，试验将完成。

所有结果将通过电子方式存储和分析；根据国家数据立法确保参与者的匿名性。研究完成后，数据将以匿名形式存储。未经授权的人将保持包含社会安全号码的数据和无法访问。

主题秘密地，调查人员有义务确保参与者的匿名性得到保护和维护。在CRF的主题上应仅通过其缩写来识别主题研究编号，主要研究人员将严格保证不提交的文件（例如，已签署的知情同意书）。根据《 GCP指南》，要求调查员和机构许可的授权代表直接访问审查受试者的原始医疗记录，以验证与研究相关的程序和数据验证。根据一般数据保护法规（GDPR）保护有关该协议的所有有关该协议的信息。

• 生物学：干细胞
  每个参与者将是双蓝色随机的，以接收由低温固醇10（Biolifesolutions）组成的脂肪衍生的同种异体干细胞或安慰剂，这是含有10％二甲基亚氧化二甲基亚氧化物（DMSO）的ASC的冻结培养基。
• 生物学：安慰剂
  每个参与者将是双蓝色随机的，以接收由低温固醇10（Biolifesolutions）组成的脂肪衍生的同种异体干细胞或安慰剂，这是含有10％二甲基亚氧化二甲基亚氧化物（DMSO）的ASC的冻结培养基。

• 实验：干细胞组
  60名患者将被随机接受接受脂肪衍生的同种异体干细胞
  干预：生物学：干细胞
• 安慰剂比较器：安慰剂组
  60名患者将接受由低温固醇10（Biolifesolutions）组成的安慰剂，这是含有10％二甲基亚氧化二甲基（DMSO）的ASC的冷冻培养基。
  干预：生物学：安慰剂

纳入标准：

1. 年龄在18-70岁之间
2. 先前的放疗+/-针对头颈癌的化学疗法2年随访而没有复发
3. 通过筛查评估临床降低的唾液和减肥性
4. 在0.2毫升（ml）/民（min）和0.05 ml/min之间的未刺激的唾液流量
5. 通过UKU副作用评级量表评估的1-3级静脉静脉低
6. 世界卫生组织（WHO）绩效状态（PS）0-1 59
7. 知情同意

排除标准：

1. 在过去的四年中的任何癌症（不包括头颈癌和篮细胞癌）
2. 疾病药物
3. 青霉素或链霉素过敏
4. 唾液腺的任何其他疾病，例如Sjögren综合征或唾液石症
5. 先前的下颌腺手术
6. 先前用唾液腺中任何类型的干细胞治疗
7. 在四个月的研究期内怀孕或计划怀孕
8. 哺乳
9. 在过去6个月内吸烟。
10. 酒精滥用（妇女的消费不得超过7个单位，男性14个单位/周（丹麦国家董事会健康酒精指南）
11. 研究人员认为是排除的任何其他疾病/病情

• 心脏病干细胞中心，心脏中心，rigshospitalet
• 细胞疗法设施，血库，临床免疫学系，2034年，丹麦Rigshospitalet，
• 肿瘤学系，3994，丹麦Rigshospitalet
• 丹麦肿瘤科Herlev医院
• 丹麦AARHUS牙科和口腔健康部

• 治疗 - 发射器不良事件的发生率[时间范围：4个月]
  通过四个月的不良事件的发生率评估安全性。
• 病人报告的静脉病例[时间范围：4个月]
  为了评估参与者对静脉的看法，参与者将在基线和四个月后回答丹麦的经过验证的问卷。患者将填写H＆N-35的EORTC QLQ模块（评估静态的总体影响）
• 病人报告的静脉病例[时间范围：4个月]
  为了评估参与者对静脉的看法，参与者将在基线和四个月后回答丹麦的经过验证的问卷。患者将填写静态调查表（XQ：自我报告的症状）
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量pH来改变唾液的组成。
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过离子平衡估计测量碳酸氢盐水平，改变唾液的成分
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量钠（mmol/l）来改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量钾水平（MMOL/L）改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量钙（mmol/l）来改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后，通过测量磷酸盐水平（MMOL/L）来改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量氯化物水平（MMOL/L）改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量氟化物水平（MMOL/L）改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后，通过测量总蛋白水平（MMOL/L）来改变唾液的组成
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  通过测量氟化物水平（PPM），四个月后的唾液组成变化
• 唾液成分[时间范围：4个月]
  四个月后通过测量淀粉酶（U/mL）的水平变化唾液的组成变化

在包括丹麦在内的西方世界中，头颈癌的发生率正在增加。头部和颈部癌症及其治疗通常会对患者的生活质量产生有害和终身影响。放射疗法是所有头颈癌患者中约80％的关键组成部分，尽管电离放射疗法有很大改善，但辐射仍导致健康组织的显着电离，包括辐射敏感的唾液腺。唾液腺受到辐射的严重损害，由于这些细胞是流体分泌的主要部位，辐射对头部和颈部癌的最普遍的副作用之一是造细胞和口腔综合征干燥症。静态症会导致口腔疾病使人衰弱，并对整个生活质量（包括社会生活和职业生活）产生重大影响。目前，只有对血管症患者的症状治疗，因此，对缺乏症和静脉病毒的新治疗策略有巨大的，未满足的需求。

干细胞已被确定为各种疾病的潜在治疗方式，它们通过分化为许多功能性细胞类型的能力，并建议干细胞作为恢复放射疗法损害后唾液腺功能的方法。

该研究的目的是评估健康供体从辐射诱导的唾液腺功能低下和颈癌患者中的干细胞注入干细胞的功效和安全性。该项目可能有助于为辐照后越来越多的患者患者数量开发临床相关的治疗选择。新疗法的开发特别有意义，因为目前只能使用次优的症状治疗，并且由于静脉疾病的症状极大地降低了生活质量。

背景：

静态症是对口干的主观感觉的诊断。静态症可以与或存在而无需降低唾液的产生，尽管当未刺激的整个唾液流量降低40-50％以上时，首先会感知静脉鼻涕。在这种情况下，唾液生产（唾液生产）会严重降低生活质量并导致严重的牙齿衰减。严重的静态性静态的两个主要原因是Sjögren的综合征和头颈癌的放射疗法。放射疗法在大多数上头和颈部癌症的治疗方法中起着核心作用，无论是单一的模态还是与化学疗法和/或手术结合使用，头部和颈部辐射后的静态症患病率为74％至85％。

放射治疗以及生存的机会显着增加了局部肿瘤的控制，但是尽管采用了更先进的放射治疗方法，强度调节放射治疗（IMRT），但大部分放射线仍沉积在肿瘤周围的健康组织中。放射治疗后唾液分泌的减少使患者患有多种疾病。这些是直接或间接是唾液产生减少的结果，包括静脉疾病，正常口服功能受损（交谈，咀嚼和吞咽）由于润湿不足以及粘膜表面的润滑减少以及摄入的食物而造成营养的食物。此外，口腔粘膜可能干燥，使口腔粘膜脆弱，这可能导致摩擦性创伤和溃疡。此外，唾液流量减少会导致整个口腔的“冲洗”减少，从而导致微生物过度生长，此外，除其他因素外，这可能导致牙齿衰减，牙齿侵蚀和口服念珠菌病（Thrush）（Thrush）。

通过将干细胞分化为许多功能细胞类型的能力，已将干细胞被确定为各种疾病的潜在治疗方式。十多年来，研究人员研究了间充质干细胞（MSC）的潜力，作为放射疗法损伤后恢复唾液腺功能的方法，几个组已经解决了使用MSC或脂肪衍生的间充质干细胞（ASCS）的使用。在辐射诱导的唾液腺功能障碍的临床前研究中。

该研究小组已经完成了一项令人鼓舞的随机控制试验研究（Mesrix-I），有30名患者评估了Ex-Vivo扩展的自体ASC的安全性和功效，用于辐射诱导的静脉炎，以重新生成唾液腺的功能（Eudracts（Eudract） NB：2014-004349-29）。这项研究的结果最重要的是，该治疗是安全的，没有任何严重的不良事件（SAE）并且没有全身反应，其次，用干细胞治疗的患者有望增强唾液的产生33％-50％。此外，研究小组表明，与安慰剂组相比，干细胞组以饮食麻烦减少的形式获得了至关重要的生活质量措施。

此研究小组最近研究了同种异体ASC对临床安全和可行试验的治疗静脉静脉曲菌（Mesrix-II）的安全性（Eudract NB：2018-003856-19）。该研究包括十名接受同种异体ASC的内注射内注射的患者。没有发生与治疗相关的严重不良反应，并且功效数据与我们第一次使用自体ASC的试验的结果相似。

ASC的研究假设治疗将改善参与者未刺激和刺激的整个唾液流量，并改善排除静态并提高生活质量。

研究的目的是该研究的目的是评估健康供体对辐射诱导的唾液腺功能低下和静脉癌患者的唾液腺功能低下和静态性疾病的疗效和安全性。该项目可能有助于为辐照后越来越多的患者患者数量开发临床相关的治疗选择。新疗法的开发特别有意义，因为目前只能使用次优的症状治疗，并且由于静脉疾病的症状极大地降低了生活质量。

研究设计该研究是一项研究人员发起的，前瞻性，单中心，双盲，随机，安慰剂对照试验，以比较ASC的安全性，耐受性和功效，作为用于辐射诱导的低溶液的治疗和先前头部和静脉的治疗方法颈癌患者。

可以包括在18至70年前接受头颈癌的辐射治疗的方法患者，以及通过筛查评估的临床评估的减少唾液和垂涎三尺。每个参与者将是双盲随机的，以接收由Cryostor10（Biolifesolutions）组成的同种异体ASC或安慰剂，这是含有10％二甲基亚氧化二甲基亚氧化物（DMSO）的ASC的Freeze介质。同种异体ASC由RIGShospitalet的心脏病学干细胞中心（CSCC）提供。

将通过唾液法对患者进行唾液腺功能和唾液流量的评估。将收集未刺激的整个唾液和刺激的整个唾液。此外，研究者将通过离子平衡估计，钠，钾，钙，磷酸盐，氯化物和氟化物，总蛋白质和选择的蛋白质和淀粉酶来分析以下唾液：pH和碳酸氢盐。为了评估参与者对静脉的看法，参与者将在基线和四个月后回答丹麦（EORTC QLQ模块的H＆N-35和XQ）中经过验证的问卷。这些由患者报告的结果（PRO）问卷是必不可少的，经过验证的工具，用于估计生活质量（QOL）和静态症。

将通过耳鼻喉科部门，Rigshospitalet和Rigshospitalet和Herlev Hospital以及我们的头部和数据库的头部和数据库，招募Mesrix-III参与者并获得知情的同意Mesrix-III参与者（接收者/安慰剂）的招募。颈癌患者。研究人员将向经过治疗并遵循以前的癌症疾病的合格患者发送一封信。符合条件的患者还可以通过电话或特定的研究电子邮件（regionh-stamcelle.rigshospitalet@regionh.dk）与研究人员或经过培训的Mesrix-III研究成员联系，如果合格的患者希望接收一封信，并获得更多信息。随后，Mesrix-III研究小组的首席研究员或受过训练的成员将通过电话与患者联系，并询问他们参与研究项目的兴趣。

如果合格的患者有兴趣参加该项目，则符合条件的患者将被邀请在耳鼻喉科，头颈外科手术部门的门诊诊所接受采访，RIGShospitalet，以获取有关该试验的更多信息。在书面信息材料中，除了有关试验的材料外，还将包括“健康科学研究项目中的测试主题的权利”和“在决策之前”。将律师带入信息面试的权利也将同样解释。丹麦其他地区的医生和对参与干细胞研究感兴趣的患者的动机患者也将获得有关该试验的信息。如果参与者通过以下所述的包含标准，则可以包括丹麦各地的患者。但是，无法提供运输和住宿。

信息访谈将在不受干扰的环境中与Mesrix-III研究小组的首席研究员或受过训练的成员进行，他们拥有专业的资格来传达研究项目的内容，并清楚地解释说这是一项要求，这是一项要求的要求。参加健康科学研究项目。将根据书面信息以外行的条款为参与者提供有关该项目的口头信息，并将回答任何问题。口头信息将适合参与者的要求，并在不使用技术术语的情况下进行解释。信息访谈后，将告知参与者的反思权。同样，参与者将被告知有机会获得有关科学结果的反馈，但也将被告知，将不会获得有关个人疾病或预后的新信息。负责的医生将与Mesrix-III的潜在参与者联系，以最终承诺参加。如果参与者仍然有兴趣参加该项目，则在签有病史的地方进行预约，剩下的审判任命将与参与者达成协议，在这里，参与者和负责任的医生将签署医疗同意形式。

对不良事件（AE）的评估，报告和记录，在预定的随访（第一天和干预后4个月）中，对所有不良事件（AE）进行监测和记录。 AE被定义为在临床试验参与者中使用药物的任何不良医疗事件，并且不一定与治疗（ASC/安慰剂）有因果关系。 AE将根据不良事件V5.0指南（CTCAEV5.0）的共同术语标准评估和分级。因此，所有不良事件均以CTCAE等级记录。在发现事件后，研究人员将立即向赞助商报告所有与该试验相关的4年级和4年级事件和事件。

不良反应（AR）定义为参与者对研究医学产品（IMP）的任何不良反应，这与对该受试者的任何剂量有关。

不良药物反应（ADR）被称为对与任何剂量有关的药物的所有有害和意外的反应，应视为ADR。

严重的不良事件（SAE），严重的不良反应（SAR）或怀疑意外的严重不良反应（SUSAR），分别是指AE，AE，SUSAR，分别为：

1. 导致死亡或

2. 健康的严重恶化

   1. 导致威胁生命的疾病或伤害
   2. 所需的住院或现有住院的延长
   3. 导致身体结构或身体功能的永久损害
   4. 导致医疗或手术治疗以防止上述
3. 导致胎儿死亡，先天性异常或出生缺陷或其他对胎儿的负面影响
4. 主要研究者认为具有临床意义的任何事物

主要调查员将与赞助商一起执行医疗判断，是否应在其他情况下将AE或AR分类为严重。

在主要研究期内可能与试验治疗有关的情况下，随附的参与者将指示与研究小组的主要研究人员或受过特殊训练的人联系。

主要研究人员将立即（在收到信息后最多24小时内）通知赞助商是否发生SAR，SAE或严重怀疑的不良反应。赞助商将在发生后的15天内，在发生死亡或威胁生命的问题的情况下，将向丹麦药品局和丹麦全国卫生研究伦理委员会报告SUSAR（怀疑意外的严重反应）。意外反应定义为本协议“参考安全信息”部分中未描述的反应。赞助商意识到这些情况后的15天内将报告所有其他意外的严重反应。

审判期间发生的所有SAR都将报告给丹麦药品局，丹麦患者安全局和国家卫生研究伦理委员会（如果适当的话），由赞助商报告一次。

赞助商每年将对相关安全信息进行简要审查和评估，这是与丹麦药品局（DKMA）有关的报告期间收集的开发安全更新报告（DSUR）。

审判完成后，发起人将在90天后告知丹麦药品机构该研究已完成。根据《毒品法》（Lov OmLægemidler）的规定，发起人将在一年内向董事会提交审判结果§89。2，第4号。

参考安全信息（RSI）不良事件，可能与注射ASC的注射有关：类型；频率;严重的唾液腺暂时酸痛； 10-50％；唾液腺的暂时发红并不严重； 10-50％；唾液腺的暂时肿胀不是严重的； 10-50％；不认真

与类似过程以及Mesrix-I：类型中的不良事件；频率;唾液腺的严重性暂时酸痛（注射后长达7天）； 10-20％；唾液腺的暂时发红并不严重（注射后长达7天）； 10-20％；唾液腺的暂时肿胀并不严重（注射后长达7天）； 10-20％；不严重感染唾液腺； 0.5-5％；唾液腺中没有严重的出血/血肿； 1-5％；不认真

以上数字和AE基于上一阶段的I-II试验（Eudract：2014-004349-29）以及“风险评估”部分中引用和描述的文献。在研究小组的先前研究中，Mesrix-I检测到Autologous ASCS没有SAR或SUSARS，因此本研究中的任何SAR都将报告为SUSAR。

长期安全性和效力随访后跟随人类使用的药品委员会（CHMP）在2018年1月的安全性和疗效（S＆E）的EMEA草案中（S＆E）的后续治疗和风险管理和风险管理（ATMP），Mesrix干预后一年（ASCS/安慰剂）后，将邀请-III参与者进行疗效和ARS的随访。根据本节所述的长期安全性，不需要更长的随访。

“风险评估”。随访将包括基本的耳朵，鼻子和喉咙检查，纤维镜，下颌腺的超声检查，唾液法​​和血液样本。将收集来自电子医学期刊和国家病理数据库的数据。预计由于头颈癌的性质，许多参与者在研究或随访期间会复发其原发性癌症。据信同种异体MSC在接受者中被拒绝，并且干细胞是成年的，不属性。但是，如果癌症复发或新的原发性癌症发展，每种病例都将经过仔细评估，并可能通过遗传分析进行研究，以尝试区分肿瘤是由于复发，施用的产物或内源性肿瘤形成引起的。

Mesrix-I的样本量和功率考虑因素似乎是现实的，将整个未刺激的唾液流量（以毫升（ML）/微妙的速率增加33％或绝对数量从0.125和0.151）和0.155中增加约33％或0.155，这似乎是现实的。 4个月后。功率计算基于0.8的功率，α为0.05。这意味着配对t检验的患者总数必须为100（每组50）。在研究期间，可能还包括10-20名参与者以补偿辍学。研究人员认为，整个未刺激的唾液流量在临床上很重要，并且检测也现实。

道德考虑该试验是根据赫尔辛基II宣言进行的。全国卫生研究伦理委员会和丹麦数据保护局（DPA）将获得该研究的许可。此外，丹麦药品机构将获得批准，并将通过良好的临床实践（GCP）单位（BirgitteGrøn）对审判进行监控。每个志愿者（Mesrix-III参与者）必须在将其纳入研究中之前给予书面知情同意。有关参与者健康，其他纯粹私人事务和其他机密信息的信息，专业保密涵盖。没有项目参与者有个人财务激励来实施所描述的项目。样品将进行分析并存储在丹麦。

当Mesrix-III中的研究参与者将ASC或安慰剂接收到大型唾液腺时，当使用类似程序时，诸如感染和出血等不良事件（例如感染和出血）的风险估计低于0.5％。在我们以前的研究中，没有40名参与者产生不良反应。

在注射移植产品（ASC或安慰剂）期间，Mesrix-III参与者也可能会短暂疼痛。

已经讨论了在MSC/ASC治疗中可能具有致癌作用的理论风险。这是由于它们生长因子的产生，例如表皮生长因子（EGF），这是MSC/ASC产生的因子。这些考虑因素特别重要，因为ASC用于先前被诊断为癌症的参与者。然而，在癌症模型系统中，MSC对癌症生长的影响是有争议的，因为MSC均被证明是抑制性和刺激性的。此外，在不同参与者人群中，已经使用MSC进行了1000多名参与者的临床试验，并且尚未检测到癌症的发生率增加。这些研究包括局部注射MSC。在使用过体内扩展的MSC时，尽管进行了广泛的研究，但没有数据表明人类MSC/ASC扩展的恶性转化。

数据收集源数据：案例报告表格（CRF）中的所有数据都有源文档。

该研究主管允许直接访问研究数据和研究文件，以监测，审计和检查科学伦理委员会，丹麦健康和药品管理局或其他国家 /地区的类似当局。 DPA将寻求根据一般数据保护法规处理个人数据的许可。申请将通过法律秘书处钻机送达。

数据将使用R分析。我们的数据将牢固地保存在电子数据捕获系统（EDC）REDCAP中。所有数据将直接输入。收集所有数据时，试验将完成。

所有结果将通过电子方式存储和分析；根据国家数据立法确保参与者的匿名性。研究完成后，数据将以匿名形式存储。未经授权的人将保持包含社会安全号码的数据和无法访问。

主题秘密地，调查人员有义务确保参与者的匿名性得到保护和维护。在CRF的主题上应仅通过其缩写来识别主题研究编号，主要研究人员将严格保证不提交的文件（例如，已签署的知情同意书）。根据《 GCP指南》，要求调查员和机构许可的授权代表直接访问审查受试者的原始医疗记录，以验证与研究相关的程序和数据验证。根据一般数据保护法规（GDPR）保护有关该协议的所有有关该协议的信息。

• 生物学：干细胞
  每个参与者将是双蓝色随机的，以接收由低温固醇10（Biolifesolutions）组成的脂肪衍生的同种异体干细胞或安慰剂，这是含有10％二甲基亚氧化二甲基亚氧化物（DMSO）的ASC的冻结培养基。
• 生物学：安慰剂
  每个参与者将是双蓝色随机的，以接收由低温固醇10（Biolifesolutions）组成的脂肪衍生的同种异体干细胞或安慰剂，这是含有10％二甲基亚氧化二甲基亚氧化物（DMSO）的ASC的冻结培养基。

• 实验：干细胞组
  60名患者将被随机接受接受脂肪衍生的同种异体干细胞
  干预：生物学：干细胞
• 安慰剂比较器：安慰剂组
  60名患者将接受由低温固醇10（Biolifesolutions）组成的安慰剂，这是含有10％二甲基亚氧化二甲基（DMSO）的ASC的冷冻培养基。
  干预：生物学：安慰剂

纳入标准：

1. 年龄在18-70岁之间
2. 先前的放疗+/-针对头颈癌的化学疗法2年随访而没有复发
3. 通过筛查评估临床降低的唾液和减肥性
4. 在0.2毫升（ml）/民（min）和0.05 ml/min之间的未刺激的唾液流量
5. 通过UKU副作用评级量表评估的1-3级静脉静脉低
6. 世界卫生组织（WHO）绩效状态（PS）0-1 59
7. 知情同意

排除标准：

1. 在过去的四年中的任何癌症（不包括头颈癌和篮细胞癌）
2. 疾病药物
3. 青霉素或链霉素过敏
4. 唾液腺的任何其他疾病，例如Sjögren综合征或唾液石症
5. 先前的下颌腺手术
6. 先前用唾液腺中任何类型的干细胞治疗
7. 在四个月的研究期内怀孕或计划怀孕
8. 哺乳
9. 在过去6个月内吸烟。
10. 酒精滥用（妇女的消费不得超过7个单位，男性14个单位/周（丹麦国家董事会健康酒精指南）
11. 研究人员认为是排除的任何其他疾病/病情

• 心脏病干细胞中心，心脏中心，rigshospitalet
• 细胞疗法设施，血库，临床免疫学系，2034年，丹麦Rigshospitalet，
• 肿瘤学系，3994，丹麦Rigshospitalet
• 丹麦肿瘤科Herlev医院
• 丹麦AARHUS牙科和口腔健康部