• 根据实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）的响应评估标准，无进展生存率（PFS）[时间范围：最多40个月]
  PFS定义为从随机日期到首次进行性疾病（PD）或任何原因死亡的日期的时间，以先到者为准。根据RECIST 1.1修改，最多遵循10个目标病变，每个器官最多5个靶病变，将PD定义为靶病变直径总和≥20％。除了相对增加20％之外，总和还必须表明绝对增加≥5mm。注意：一个或多个新病变的外观也被认为是PD。每次修改后的RECIST 1.1评估的PFS将提交。
• 根据实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）的响应评估标准的客观响应率（ORR）[时间范围：大约40个月]
  ORR被定义为分析人群中具有完全响应（CR：所有靶病变的消失）或部分响应（PR：靶病变直径至少下降30％）的参与者的百分比1.1，经过修改，最多遵循10个目标病变和每个器官最多5个目标病变。每次修改后的1.1评估的ORR将介绍。
• 根据响应评估标准1.1版（RECIST 1.1）的响应持续时间（DOR）[时间范围：大约40个月]
  对于证明CR（所有靶病变的消失）或PR（至少减少靶病变的直径之和30％）的参与者，DOR被定义为第一个记录的CR或PR的证据，直到PD或PR从任何原因出发，以先到者为准。根据RECIST 1.1修改，最多遵循10个目标病变和每个器官的最多5个目标病变，或任何原因导致死亡，PD定义为靶病变直径总和≥20％。除了相对增加20％之外，总和还必须表明绝对增加≥5mm。注意：一个或多个新病变的外观也被认为是PD。将提出每次修改后的1.1评估的DOR。
• 经历不良事件的参与者数量（AE）[时间范围：大约40个月]
  不良事件被定义为临床研究参与者中的任何不愉快的医疗事件，与研究干预的使用时间有关，无论是否与研究干预有关。因此，AE可以是与使用研究干预措施相关的任何不利和意外的迹象（包括异常的实验室发现），症状或疾病（新的或恶化）。将介绍经历一个或多个不良事件的参与者人数。
• 由于不良事件而停止研究治疗的参与者数量（AE）[时间范围：大约40个月]
  不良事件被定义为临床研究参与者中的任何不愉快的医疗事件，与研究干预的使用时间有关，无论是否与研究干预有关。因此，AE可以是与使用研究干预措施相关的任何不利和意外的迹象（包括异常的实验室发现），症状或疾病（新的或恶化）。将出示因不良事件而停止研究治疗的参与者人数。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核核心30（QLQ-C30）全球健康状况（项目29）和生活质量（项目30）合并得分[时间范围：基线和基线（基线和基线）长达大约24个月]
  EORTC QLQ-C30是癌症特定健康相关的生活质量（QOL）问卷。参与者对有关全球健康状况的问题的回答（GHS；“您在过去一周中如何评价您的整体健康？”）和生活质量（QOL；“您如何评价过去一周的整体生活质量？” ）以7分制评分（1 =非常差至7 =出色）。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。将显示从GHS（EORTC QLQ-C30项目29）和QOL（EORTC QLQ-C30项目30）中的基线变化。更高的分数表明结果更好。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）的身体功能（项目1-5）得分[时间范围：基线和最多24个月]的身体质量问卷核心30（QLQ-C30）的变化。
  EORTC QLQ-C30是癌症特定健康相关的生活质量（QOL）问卷。参与者对5个有关其身体功能的问题（项目1-5）的回答以4分制评分（1 =根本不是4 =非常多）。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。较高的分数意味着更好的功能水平。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）的食欲丧失（项目13）得分[时间范围：基线和大约24个月]
  EORTC QLQ-C30是癌症特异性健康相关的生活质量（QOL）问卷，包括食欲丧失的单项量表评分（QLQ-C30项目13）。对于此项目，对“您缺乏食欲吗？”的个人回答。以4分制给出（1 =根本不； 4 =非常多）。分数转换为0-100的范围，得分较低，表明结果更好。将显示EORTC QLQ-C30食欲损失（项目13）比例评分的基线的变化。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷 - 色直肠癌特异性29个项目（QLQ-CR29）腹胀（项目37）得分[时间范围：基线且最长约24个月]
  EORTC QLQ-CR29是针对结直肠癌的健康相关生活质量（QOL）问卷，包括腹胀的单项量表评分（QLQ-CR29项目37）。对于此项目，个人对“您的腹部有肿的感觉吗？”的个人回答。以4分制给出（1 =根本不； 4 =非常多）。分数转换为0-100的范围，得分较低，表明结果更好。将提出EORTC QLQ-CR29腹胀（项目37）比例评分的基线的变化。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）全球健康状况（项目29）和生活质量（项目30）合并得分[时间范围[时间范围） ：长达大约24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点劣化（降低）的首次发作的时间（降低）全球健康状况（GHS; EORTC QLQ-C30项目29）和生活质量（QOL; eORTC QLQ-c-C30项目30）总分。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据基于GHS和QOL组合得分的基线的≥10点负变化（降低）评估的TTD将显示。更长的TTD表示更好的结果。
• 欧洲癌症研究和治疗组织中恶化（TTD）的时间（TTD）（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）身体功能（项目1-5）得分[时间范围：大约24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点劣化（降低）身体功能分数（QLQ-C30项目1-5）的第一次发作的时间。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据≥10点的负面变化（降低），TTD将介绍物理功能分数的基线。更长的TTD表示更好的结果。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）食欲丧失（项目13）得分[时间范围：最多24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点劣化（降低）的第一开始时间（QLQ-C30项目13）的时间。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据≥10点的负面变化（降低），TTD将介绍食欲损失评分的基线。更长的TTD表示更好的结果。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量调查表 - 色直肠癌特异性29个项目（QLQ-CR29）腹胀（项目37）得分[时间范围：最多24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点劣化（降低）腹胀（QLQ-CR29项目37）得分的第一次发作的时间。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据≥10点的负面变化（降低），TTD将介绍食欲损失评分的基线。更长的TTD表示更好的结果。

• 根据实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）的响应评估标准，无进展生存率（PFS）[时间范围：最多40个月]
  PFS定义为从随机日期到首次进行性疾病（PD）或任何原因死亡的日期的时间，以先到者为准。根据RECIST 1.1修改，最多遵循10个目标病变，每个器官最多5个靶病变，将PD定义为靶病变直径总和≥20％。除了相对增加20％之外，总和还必须表明绝对增加≥5mm。注意：一个或多个新病变的外观也被认为是PD。每次修改后的RECIST 1.1评估的PFS将提交。
• 根据实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）的响应评估标准的客观响应率（ORR）[时间范围：大约40个月]
  ORR被定义为分析人群中具有完全响应（CR：所有靶病变的消失）或部分响应（PR：靶病变直径至少下降30％）的参与者的百分比1.1，经过修改，最多遵循10个目标病变和每个器官最多5个目标病变。每次修改后的1.1评估的ORR将介绍。
• 根据响应评估标准1.1版（RECIST 1.1）的响应持续时间（DOR）[时间范围：大约40个月]
  对于证明CR（所有靶病变的消失）或PR（至少减少靶病变的直径之和30％）的参与者，DOR被定义为第一个记录的CR或PR的证据，直到PD或PR从任何原因出发，以先到者为准。根据RECIST 1.1修改，最多遵循10个目标病变和每个器官的最多5个目标病变，或任何原因导致死亡，PD定义为靶病变直径总和≥20％。除了相对增加20％之外，总和还必须表明绝对增加≥5mm。注意：一个或多个新病变的外观也被认为是PD。将提出每次修改后的1.1评估的DOR。
• 经历不良事件的参与者数量（AE）[时间范围：大约40个月]
  不良事件被定义为临床研究参与者中的任何不愉快的医疗事件，与研究干预的使用时间有关，无论是否与研究干预有关。因此，AE可以是与使用研究干预措施相关的任何不利和意外的迹象（包括异常的实验室发现），症状或疾病（新的或恶化）。将介绍经历一个或多个不良事件的参与者人数。
• 由于不良事件而停止研究治疗的参与者数量（AE）[时间范围：大约40个月]
  不良事件被定义为临床研究参与者中的任何不愉快的医疗事件，与研究干预的使用时间有关，无论是否与研究干预有关。因此，AE可以是与使用研究干预措施相关的任何不利和意外的迹象（包括异常的实验室发现），症状或疾病（新的或恶化）。将出示因不良事件而停止研究治疗的参与者人数。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核核心30（QLQ-C30）全球健康状况（项目29）和生活质量（项目30）合并得分[时间范围：基线和基线（基线和基线）长达大约24个月]
  EORTC QLQ-C30是癌症特定健康相关的生活质量（QOL）问卷。参与者对有关全球健康状况的问题的回答（GHS；“您在过去一周中如何评价您的整体健康？”）和生活质量（QOL；“您如何评价过去一周的整体生活质量？” ）以7分制评分（1 =非常差至7 =出色）。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。将显示从GHS（EORTC QLQ-C30项目29）和QOL（EORTC QLQ-C30项目30）中的基线变化。更高的分数表明结果更好。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）的身体功能（项目1-5）得分[时间范围：基线和最多24个月]的身体质量问卷核心30（QLQ-C30）的变化。
  EORTC QLQ-C30是癌症特定健康相关的生活质量（QOL）问卷。参与者对5个有关其身体功能的问题（项目1-5）的回答以4分制评分（1 =根本不是4 =非常多）。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。较高的分数意味着更好的功能水平。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）的食欲丧失（项目13）得分[时间范围：基线和大约24个月]
  EORTC QLQ-C30是癌症特异性健康相关的生活质量（QOL）问卷，包括食欲丧失的单项量表评分（QLQ-C30项目13）。对于此项目，对“您缺乏食欲吗？”的个人回答。以4分制给出（1 =根本不； 4 =非常多）。分数转换为0-100的范围，得分较低，表明结果更好。将显示EORTC QLQ-C30食欲损失（项目13）比例评分的基线的变化。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷 - 色直肠癌特异性29个项目（QLQ-CR29）腹胀（项目37）得分[时间范围：基线且最长约24个月]
  EORTC QLQ-CR29是针对结直肠癌的健康相关生活质量（QOL）问卷，包括腹胀的单项量表评分（QLQ-CR29项目37）。对于此项目，个人对“您的腹部有肿的感觉吗？”的个人回答。以4分制给出（1 =根本不； 4 =非常多）。分数转换为0-100的范围，得分较低，表明结果更好。将提出EORTC QLQ-CR29腹胀（项目37）比例评分的基线的变化。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）全球健康状况（项目29）和生活质量（项目30）合并得分[时间范围[时间范围） ：长达大约24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点负变化（降低）的首次发作的时间（GHS； EORTC QLQ-C30项目29）和生活质量（QOL; EORTC QLQ-C30）项目30）组合得分。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据基于GHS和QOL组合得分的基线的≥10点负变化（降低）评估的TTD将显示。更长的TTD表示更好的结果。
• 欧洲癌症研究和治疗组织中恶化（TTD）的时间（TTD）（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）身体功能（项目1-5）得分[时间范围：大约24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点负变化（降低）的时间（QLQ-C30项目1-5）的第一开始。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据≥10点的负面变化（降低），TTD将介绍物理功能分数的基线。更长的TTD表示更好的结果。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）食欲丧失（项目13）得分[时间范围：最多24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点负变化（降低）的时间（QLQ-C30项目13）的第一开始。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据≥10点的负面变化（降低），TTD将介绍食欲损失评分的基线。更长的TTD表示更好的结果。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量调查表 - 色直肠癌特异性29个项目（QLQ-CR29）腹胀（项目37）得分[时间范围：最多24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点负变化（降低）的时间（QLQ-CR29项目37）得分的第一开始。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据≥10点的负面变化（降低），TTD将介绍食欲损失评分的基线。更长的TTD表示更好的结果。

这项研究的目的是评估Lenvatinib（MK-7902/E7080）与Pembrolizumab（MK-3475）在转移性结直肠癌参与者中的安全性和功效。该研究还将将lenvatinib加pembrolizumab与雷莫非尼和Tas-102（三氟嘧啶和盐酸尖替氏菌）的护理标准进行比较。

主要的研究假设是，相对于整体生存率，Lenvatinib Plus Pembrolizumab优于护理标准。

• 药物：Pembrolizumab
  IV输注
  其他名称：

  • KeyTruda®
  • MK-3475
• 药物：伦瓦替尼
  口腔胶囊
  其他名称：

  • MK-7902
  • E7080
• 药物：雷莫非尼
  口服平板电脑
  其他名称：

  • Stivarga®
  • Regonix®
• 药物：TAS-102（三氟烷和tipiracil）
  口服平板电脑
  其他名称：Lonsurf®

• 实验：lenvatinib+pembrolizumab
  参与者在每6周（Q6W）周期的第1天通过静脉注射（IV）输注pembrolizumab 400 mg，在每天通过口服囊量20毫克的lenvatinib 20 mg，每天通过口服囊，最多18个周期（大约2年），直到进行性疾病。
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：伦瓦替尼
• 主动比较器：护理标准治疗（Regorafenib或Tas-102）
  参与者每天在每4周周期的第1至21天或TAS-102（三氟嘧啶和盐酸tipiracil盐酸盐）中每天通过口服片剂160毫克160毫克，每天两次通过口服片剂在第1至5天，每天通过口服片剂接受35 mg/m^2每个4周周期的8-12直到进行性疾病。
  干预措施：

  • 药物：雷莫非尼
  • 药物：TAS-102（三氟烷和tipiracil）

纳入标准：

• 在组织学或细胞学上确认了不可切除和转移性结直肠腺癌的诊断（IV阶段A，B和C期由美国癌症联合委员会[AJCC]第8版定义）。注意：必须确定肿瘤不是微卫星不稳定性高（MSI-H）/不匹配修复缺乏（DMMR）

• 先前已接受过疾病治疗，并显示出疾病的进展，如Recist 1.1在1.1时或之后定义，或者无法忍受标准治疗，如果在参与者被随机分配的国家，必须包括以下所有药物，则必须包括以下所有药物：

  1. 氟嘧啶，伊立替康和奥沙利铂
  2. 有或没有抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体（bevacizumab）
  3. 与抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体（西妥昔单抗或panitumumab）的RAS（KRAS/NRAS）野生型（WT）参与者
  4. BRAF抑制剂（与西妥昔单抗+/- binimetinib结合）用于BRAF V600E突变转移性结肠癌（MCRC）
• 研究人员评估了每个恢复1.1的可测量疾病
• 已向指定的中央实验室提供了档案肿瘤组织样品或新获得的核心，切开或爆发活检，该肿瘤病变先前尚未被辐照
• 在随机分组前3天内具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0到1
• 根据调查员评估，预期寿命至少为3个月
• 具有吞咽胶囊或口服悬浮液或摄食管的能力
• 具有充分控制的血压（BP），有或没有降压药，定义为汞的BP≤150/90毫米（MMHG），在随机分组前的1周内没有改变降压药
• 男性参与者必须在治疗期间和最后一次剂量再雷诺非尼或tas-102以及最后剂量的Lenvatinib最后剂量后至少同意以下90天：避免捐赠精子加上异性恋性交。作为他们的首选和通常的生活方式或使用避孕。 lenvatinib中断后，男性避孕期应至少持续7天
• 女性参与者有资格参加如果她没有怀孕或母乳喂养，并且至少有以下条件适用：不是有生育潜力的女性（WOCBP），或者是WOCBP，并且在治疗过程中使用高效的避孕方法最后剂量的Lenvatinib，最后剂量的最后剂量pembrolizumab后120天，以及最后一次剂量的雷莫非尼或Tas-102（以最后一次）的剂量（无论是最后一个人）（Ova，Ova，Ova，Ova，Ova，Ova，ova ova ova，lenvatinib及最后一次剂量之后，至少30天，卵母细胞）
• WOCBP必须在第一次剂量的研究治疗前24小时内进行高度敏感的妊娠试验（尿液或血清）

排除标准：

• 每个局部测试的肿瘤是微卫星不稳定性高（MSI-H）/不匹配修复缺陷（DMMR）
• 存在可能影响研究药物吸收的胃肠道状况，例如吸收不良。
• 在入学前2周内2周内，已经存在或进行了胸膜，心脏或心包液的逐渐积累
• 具有射线照相证据，表明大量血管侵袭或肿瘤内气蚀。在胸部，主要血管包括主肺动脉，左右肺动脉，4个主要肺静脉，上腔静脉或下腔静脉和主动脉
• 在研究药物的第一个剂量之前2周内，有临床上显着的呼吸症或肿瘤出血
• 自研究干预措施的第12个月内，患有临床意义的心血管疾病，包括纽约心脏协会III类或IV静脉曲张心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心肌梗塞，脑血管事故或与血液动力学不稳定相关的心律失常。

心脏衰竭的参与者NYHA II，III和IV不允许分配给ARM B中的雷莫非尼

• 在研究药物开始后的12个月内，有动脉血栓栓塞病史
• 尿液蛋白≥1克/24小时
• 用Fridericia的公式（QTCF间隔）校正了QT间隔延长至> 480毫秒
• 通过多数字采集（MUGA）或超声心动图（ECHO）确定的机构（或局部实验室）正常范围以下的室性射血分数（LVEF）（LVEF）
• 有一个已知的额外恶性肿瘤，在过去的3年内正在进行或需要积极治疗，但有些例外
• 患有严重的非污染伤口，溃疡或骨折
• 在第一次剂量研究治疗前3周内进行了大手术
• 在研究进入前4周内，已收到生物反应修饰剂（例如，粒细胞刺激因子）
• 已经存在≥Trade3胃肠道或非腹部瘘管
• 已通过抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2剂的结合以抗VEGF单克隆抗体或血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂的结合进行了治疗。
• 以前已收到雷伐替尼或TAS-102
• 在随机分组前28天内已接受了事先的全身抗癌治疗，包括研究剂
• 在开始研究后的2周内已接受了先前的放疗
• 在第一次剂量研究治疗之前的30天内，已收到了实时或实时衰减的疫苗
• 已知对Lenvatinib，Regorafenib或Tas-102和/或其任何赋形剂的不耐受性
• 目前正在参与或参加了研究代理的研究，或者在第一次剂量研究治疗前的28天内使用了研究设备
• 已知中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。
• 具有严重的超敏反应（≥Grade3）到Pembrolizumab和/或任何赋形剂
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗
• 患有免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇疗法（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制治疗，在第一次剂量的研究药物治疗前7天内
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或当前的肺炎
• 有需要全身治疗的主动感染
• 有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史
• 具有丙型肝炎或已知活性丙型肝炎病毒感染的已知史
• 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰参与者在整个研究期间的参与，或者不符合参与者参与的最大利益，在治疗调查员的看来
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰参与者合作研究要求的能力
• 具有同种异体组织/固体器官移植

• 根据实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）的响应评估标准，无进展生存率（PFS）[时间范围：最多40个月]
  PFS定义为从随机日期到首次进行性疾病（PD）或任何原因死亡的日期的时间，以先到者为准。根据RECIST 1.1修改，最多遵循10个目标病变，每个器官最多5个靶病变，将PD定义为靶病变直径总和≥20％。除了相对增加20％之外，总和还必须表明绝对增加≥5mm。注意：一个或多个新病变的外观也被认为是PD。每次修改后的RECIST 1.1评估的PFS将提交。
• 根据实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）的响应评估标准的客观响应率（ORR）[时间范围：大约40个月]
  ORR被定义为分析人群中具有完全响应（CR：所有靶病变的消失）或部分响应（PR：靶病变直径至少下降30％）的参与者的百分比1.1，经过修改，最多遵循10个目标病变和每个器官最多5个目标病变。每次修改后的1.1评估的ORR将介绍。
• 根据响应评估标准1.1版（RECIST 1.1）的响应持续时间（DOR）[时间范围：大约40个月]
  对于证明CR（所有靶病变的消失）或PR（至少减少靶病变的直径之和30％）的参与者，DOR被定义为第一个记录的CR或PR的证据，直到PD或PR从任何原因出发，以先到者为准。根据RECIST 1.1修改，最多遵循10个目标病变和每个器官的最多5个目标病变，或任何原因导致死亡，PD定义为靶病变直径总和≥20％。除了相对增加20％之外，总和还必须表明绝对增加≥5mm。注意：一个或多个新病变的外观也被认为是PD。将提出每次修改后的1.1评估的DOR。
• 经历不良事件的参与者数量（AE）[时间范围：大约40个月]
  不良事件被定义为临床研究参与者中的任何不愉快的医疗事件，与研究干预的使用时间有关，无论是否与研究干预有关。因此，AE可以是与使用研究干预措施相关的任何不利和意外的迹象（包括异常的实验室发现），症状或疾病（新的或恶化）。将介绍经历一个或多个不良事件的参与者人数。
• 由于不良事件而停止研究治疗的参与者数量（AE）[时间范围：大约40个月]
  不良事件被定义为临床研究参与者中的任何不愉快的医疗事件，与研究干预的使用时间有关，无论是否与研究干预有关。因此，AE可以是与使用研究干预措施相关的任何不利和意外的迹象（包括异常的实验室发现），症状或疾病（新的或恶化）。将出示因不良事件而停止研究治疗的参与者人数。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核核心30（QLQ-C30）全球健康状况（项目29）和生活质量（项目30）合并得分[时间范围：基线和基线（基线和基线）长达大约24个月]
  EORTC QLQ-C30是癌症特定健康相关的生活质量（QOL）问卷。参与者对有关全球健康状况的问题的回答（GHS；“您在过去一周中如何评价您的整体健康？”）和生活质量（QOL；“您如何评价过去一周的整体生活质量？” ）以7分制评分（1 =非常差至7 =出色）。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。将显示从GHS（EORTC QLQ-C30项目29）和QOL（EORTC QLQ-C30项目30）中的基线变化。更高的分数表明结果更好。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）的身体功能（项目1-5）得分[时间范围：基线和最多24个月]的身体质量问卷核心30（QLQ-C30）的变化。
  EORTC QLQ-C30是癌症特定健康相关的生活质量（QOL）问卷。参与者对5个有关其身体功能的问题（项目1-5）的回答以4分制评分（1 =根本不是4 =非常多）。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。较高的分数意味着更好的功能水平。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）的食欲丧失（项目13）得分[时间范围：基线和大约24个月]
  EORTC QLQ-C30是癌症特异性健康相关的生活质量（QOL）问卷，包括食欲丧失的单项量表评分（QLQ-C30项目13）。对于此项目，对“您缺乏食欲吗？”的个人回答。以4分制给出（1 =根本不； 4 =非常多）。分数转换为0-100的范围，得分较低，表明结果更好。将显示EORTC QLQ-C30食欲损失（项目13）比例评分的基线的变化。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷 - 色直肠癌特异性29个项目（QLQ-CR29）腹胀（项目37）得分[时间范围：基线且最长约24个月]
  EORTC QLQ-CR29是针对结直肠癌的健康相关生活质量（QOL）问卷，包括腹胀的单项量表评分（QLQ-CR29项目37）。对于此项目，个人对“您的腹部有肿的感觉吗？”的个人回答。以4分制给出（1 =根本不； 4 =非常多）。分数转换为0-100的范围，得分较低，表明结果更好。将提出EORTC QLQ-CR29腹胀（项目37）比例评分的基线的变化。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）全球健康状况（项目29）和生活质量（项目30）合并得分[时间范围[时间范围） ：长达大约24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点劣化（降低）的首次发作的时间（降低）全球健康状况（GHS; EORTC QLQ-C30项目29）和生活质量（QOL; eORTC QLQ-c-C30项目30）总分。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据基于GHS和QOL组合得分的基线的≥10点负变化（降低）评估的TTD将显示。更长的TTD表示更好的结果。
• 欧洲癌症研究和治疗组织中恶化（TTD）的时间（TTD）（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）身体功能（项目1-5）得分[时间范围：大约24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点劣化（降低）身体功能分数（QLQ-C30项目1-5）的第一次发作的时间。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据≥10点的负面变化（降低），TTD将介绍物理功能分数的基线。更长的TTD表示更好的结果。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）食欲丧失（项目13）得分[时间范围：最多24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点劣化（降低）的第一开始时间（QLQ-C30项目13）的时间。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据≥10点的负面变化（降低），TTD将介绍食欲损失评分的基线。更长的TTD表示更好的结果。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量调查表 - 色直肠癌特异性29个项目（QLQ-CR29）腹胀（项目37）得分[时间范围：最多24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点劣化（降低）腹胀（QLQ-CR29项目37）得分的第一次发作的时间。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据≥10点的负面变化（降低），TTD将介绍食欲损失评分的基线。更长的TTD表示更好的结果。

• 根据实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）的响应评估标准，无进展生存率（PFS）[时间范围：最多40个月]
  PFS定义为从随机日期到首次进行性疾病（PD）或任何原因死亡的日期的时间，以先到者为准。根据RECIST 1.1修改，最多遵循10个目标病变，每个器官最多5个靶病变，将PD定义为靶病变直径总和≥20％。除了相对增加20％之外，总和还必须表明绝对增加≥5mm。注意：一个或多个新病变的外观也被认为是PD。每次修改后的RECIST 1.1评估的PFS将提交。
• 根据实体瘤版本1.1（RECIST 1.1）的响应评估标准的客观响应率（ORR）[时间范围：大约40个月]
  ORR被定义为分析人群中具有完全响应（CR：所有靶病变的消失）或部分响应（PR：靶病变直径至少下降30％）的参与者的百分比1.1，经过修改，最多遵循10个目标病变和每个器官最多5个目标病变。每次修改后的1.1评估的ORR将介绍。
• 根据响应评估标准1.1版（RECIST 1.1）的响应持续时间（DOR）[时间范围：大约40个月]
  对于证明CR（所有靶病变的消失）或PR（至少减少靶病变的直径之和30％）的参与者，DOR被定义为第一个记录的CR或PR的证据，直到PD或PR从任何原因出发，以先到者为准。根据RECIST 1.1修改，最多遵循10个目标病变和每个器官的最多5个目标病变，或任何原因导致死亡，PD定义为靶病变直径总和≥20％。除了相对增加20％之外，总和还必须表明绝对增加≥5mm。注意：一个或多个新病变的外观也被认为是PD。将提出每次修改后的1.1评估的DOR。
• 经历不良事件的参与者数量（AE）[时间范围：大约40个月]
  不良事件被定义为临床研究参与者中的任何不愉快的医疗事件，与研究干预的使用时间有关，无论是否与研究干预有关。因此，AE可以是与使用研究干预措施相关的任何不利和意外的迹象（包括异常的实验室发现），症状或疾病（新的或恶化）。将介绍经历一个或多个不良事件的参与者人数。
• 由于不良事件而停止研究治疗的参与者数量（AE）[时间范围：大约40个月]
  不良事件被定义为临床研究参与者中的任何不愉快的医疗事件，与研究干预的使用时间有关，无论是否与研究干预有关。因此，AE可以是与使用研究干预措施相关的任何不利和意外的迹象（包括异常的实验室发现），症状或疾病（新的或恶化）。将出示因不良事件而停止研究治疗的参与者人数。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核核心30（QLQ-C30）全球健康状况（项目29）和生活质量（项目30）合并得分[时间范围：基线和基线（基线和基线）长达大约24个月]
  EORTC QLQ-C30是癌症特定健康相关的生活质量（QOL）问卷。参与者对有关全球健康状况的问题的回答（GHS；“您在过去一周中如何评价您的整体健康？”）和生活质量（QOL；“您如何评价过去一周的整体生活质量？” ）以7分制评分（1 =非常差至7 =出色）。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。将显示从GHS（EORTC QLQ-C30项目29）和QOL（EORTC QLQ-C30项目30）中的基线变化。更高的分数表明结果更好。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）的身体功能（项目1-5）得分[时间范围：基线和最多24个月]的身体质量问卷核心30（QLQ-C30）的变化。
  EORTC QLQ-C30是癌症特定健康相关的生活质量（QOL）问卷。参与者对5个有关其身体功能的问题（项目1-5）的回答以4分制评分（1 =根本不是4 =非常多）。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。较高的分数意味着更好的功能水平。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）的食欲丧失（项目13）得分[时间范围：基线和大约24个月]
  EORTC QLQ-C30是癌症特异性健康相关的生活质量（QOL）问卷，包括食欲丧失的单项量表评分（QLQ-C30项目13）。对于此项目，对“您缺乏食欲吗？”的个人回答。以4分制给出（1 =根本不； 4 =非常多）。分数转换为0-100的范围，得分较低，表明结果更好。将显示EORTC QLQ-C30食欲损失（项目13）比例评分的基线的变化。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷 - 色直肠癌特异性29个项目（QLQ-CR29）腹胀（项目37）得分[时间范围：基线且最长约24个月]
  EORTC QLQ-CR29是针对结直肠癌的健康相关生活质量（QOL）问卷，包括腹胀的单项量表评分（QLQ-CR29项目37）。对于此项目，个人对“您的腹部有肿的感觉吗？”的个人回答。以4分制给出（1 =根本不； 4 =非常多）。分数转换为0-100的范围，得分较低，表明结果更好。将提出EORTC QLQ-CR29腹胀（项目37）比例评分的基线的变化。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）全球健康状况（项目29）和生活质量（项目30）合并得分[时间范围[时间范围） ：长达大约24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点负变化（降低）的首次发作的时间（GHS； EORTC QLQ-C30项目29）和生活质量（QOL; EORTC QLQ-C30）项目30）组合得分。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据基于GHS和QOL组合得分的基线的≥10点负变化（降低）评估的TTD将显示。更长的TTD表示更好的结果。
• 欧洲癌症研究和治疗组织中恶化（TTD）的时间（TTD）（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）身体功能（项目1-5）得分[时间范围：大约24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点负变化（降低）的时间（QLQ-C30项目1-5）的第一开始。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据≥10点的负面变化（降低），TTD将介绍物理功能分数的基线。更长的TTD表示更好的结果。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷核心30（QLQ-C30）食欲丧失（项目13）得分[时间范围：最多24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点负变化（降低）的时间（QLQ-C30项目13）的第一开始。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据≥10点的负面变化（降低），TTD将介绍食欲损失评分的基线。更长的TTD表示更好的结果。
• 欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量调查表 - 色直肠癌特异性29个项目（QLQ-CR29）腹胀（项目37）得分[时间范围：最多24个月]
  TTD定义为从基线到≥10点负变化（降低）的时间（QLQ-CR29项目37）得分的第一开始。使用线性转换，原始得分是标准化的，因此得分范围从0到100。根据≥10点的负面变化（降低），TTD将介绍食欲损失评分的基线。更长的TTD表示更好的结果。

这项研究的目的是评估Lenvatinib（MK-7902/E7080）与Pembrolizumab（MK-3475）在转移性结直肠癌参与者中的安全性和功效。该研究还将将lenvatinib加pembrolizumab与雷莫非尼和Tas-102（三氟嘧啶和盐酸尖替氏菌）的护理标准进行比较。

主要的研究假设是，相对于整体生存率，Lenvatinib Plus Pembrolizumab优于护理标准。

• 药物：Pembrolizumab
  IV输注
  其他名称：

  • KeyTruda®
  • MK-3475
• 药物：伦瓦替尼
  口腔胶囊
  其他名称：

  • MK-7902
  • E7080
• 药物：雷莫非尼
  口服平板电脑
  其他名称：

  • Stivarga®
  • Regonix®
• 药物：TAS-102（三氟烷和tipiracil）
  口服平板电脑
  其他名称：Lonsurf®

• 实验：lenvatinib+pembrolizumab
  参与者在每6周（Q6W）周期的第1天通过静脉注射（IV）输注pembrolizumab 400 mg，在每天通过口服囊量20毫克的lenvatinib 20 mg，每天通过口服囊，最多18个周期（大约2年），直到进行性疾病。
  干预措施：

  • 药物：Pembrolizumab
  • 药物：伦瓦替尼
• 主动比较器：护理标准治疗（Regorafenib或Tas-102）
  参与者每天在每4周周期的第1至21天或TAS-102（三氟嘧啶和盐酸tipiracil盐酸盐）中每天通过口服片剂160毫克160毫克，每天两次通过口服片剂在第1至5天，每天通过口服片剂接受35 mg/m^2每个4周周期的8-12直到进行性疾病。
  干预措施：

  • 药物：雷莫非尼
  • 药物：TAS-102（三氟烷和tipiracil）

纳入标准：

• 在组织学或细胞学上确认了不可切除和转移性结直肠腺癌的诊断（IV阶段A，B和C期由美国癌症联合委员会[AJCC]第8版定义）。注意：必须确定肿瘤不是微卫星不稳定性高（MSI-H）/不匹配修复缺乏（DMMR）

• 先前已接受过疾病治疗，并显示出疾病的进展，如Recist 1.1在1.1时或之后定义，或者无法忍受标准治疗，如果在参与者被随机分配的国家，必须包括以下所有药物，则必须包括以下所有药物：

  1. 氟嘧啶，伊立替康和奥沙利铂
  2. 有或没有抗血管内皮生长因子（VEGF）单克隆抗体（bevacizumab）
  3. 与抗表皮生长因子受体（EGFR）单克隆抗体（西妥昔单抗或panitumumab）的RAS（KRAS/NRAS）野生型（WT）参与者
  4. BRAF抑制剂（与西妥昔单抗+/- binimetinib结合）用于BRAF V600E突变转移性结肠癌（MCRC）
• 研究人员评估了每个恢复1.1的可测量疾病
• 已向指定的中央实验室提供了档案肿瘤组织样品或新获得的核心，切开或爆发活检，该肿瘤病变先前尚未被辐照
• 在随机分组前3天内具有东部合作肿瘤学组（ECOG）的表现状态为0到1
• 根据调查员评估，预期寿命至少为3个月
• 具有吞咽胶囊或口服悬浮液或摄食管的能力
• 具有充分控制的血压（BP），有或没有降压药，定义为汞的BP≤150/90毫米（MMHG），在随机分组前的1周内没有改变降压药
• 男性参与者必须在治疗期间和最后一次剂量再雷诺非尼或tas-102以及最后剂量的Lenvatinib最后剂量后至少同意以下90天：避免捐赠精子加上异性恋性交。作为他们的首选和通常的生活方式或使用避孕。 lenvatinib中断后，男性避孕期应至少持续7天
• 女性参与者有资格参加如果她没有怀孕或母乳喂养，并且至少有以下条件适用：不是有生育潜力的女性（WOCBP），或者是WOCBP，并且在治疗过程中使用高效的避孕方法最后剂量的Lenvatinib，最后剂量的最后剂量pembrolizumab后120天，以及最后一次剂量的雷莫非尼或Tas-102（以最后一次）的剂量（无论是最后一个人）（Ova，Ova，Ova，Ova，Ova，Ova，ova ova ova，lenvatinib及最后一次剂量之后，至少30天，卵母细胞）
• WOCBP必须在第一次剂量的研究治疗前24小时内进行高度敏感的妊娠试验（尿液或血清）

排除标准：

• 每个局部测试的肿瘤是微卫星不稳定性高（MSI-H）/不匹配修复缺陷（DMMR）
• 存在可能影响研究药物吸收的胃肠道状况，例如吸收不良。
• 在入学前2周内2周内，已经存在或进行了胸膜，心脏或心包液的逐渐积累
• 具有射线照相证据，表明大量血管侵袭或肿瘤内气蚀。在胸部，主要血管包括主肺动脉，左右肺动脉，4个主要肺静脉，上腔静脉或下腔静脉和主动脉
• 在研究药物的第一个剂量之前2周内，有临床上显着的呼吸症或肿瘤出血
• 自研究干预措施的第12个月内，患有临床意义的心血管疾病，包括纽约心脏协会III类或IV静脉曲张心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心肌梗塞，脑血管事故或与血液动力学不稳定相关的心律失常。

心脏衰竭的参与者NYHA II，III和IV不允许分配给ARM B中的雷莫非尼

• 在研究药物开始后的12个月内，有动脉血栓栓塞病史
• 尿液蛋白≥1克/24小时
• 用Fridericia的公式（QTCF间隔）校正了QT间隔延长至> 480毫秒
• 通过多数字采集（MUGA）或超声心动图（ECHO）确定的机构（或局部实验室）正常范围以下的室性射血分数（LVEF）（LVEF）
• 有一个已知的额外恶性肿瘤，在过去的3年内正在进行或需要积极治疗，但有些例外
• 患有严重的非污染伤口，溃疡或骨折
• 在第一次剂量研究治疗前3周内进行了大手术
• 在研究进入前4周内，已收到生物反应修饰剂（例如，粒细胞刺激因子）
• 已经存在≥Trade3胃肠道或非腹部瘘管
• 已通过抗PD-1，抗PD-L1或抗PD-L2剂的结合以抗VEGF单克隆抗体或血管内皮生长因子受体（VEGFR）抑制剂的结合进行了治疗。
• 以前已收到雷伐替尼或TAS-102
• 在随机分组前28天内已接受了事先的全身抗癌治疗，包括研究剂
• 在开始研究后的2周内已接受了先前的放疗
• 在第一次剂量研究治疗之前的30天内，已收到了实时或实时衰减的疫苗
• 已知对Lenvatinib，Regorafenib或Tas-102和/或其任何赋形剂的不耐受性
• 目前正在参与或参加了研究代理的研究，或者在第一次剂量研究治疗前的28天内使用了研究设备
• 已知中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。
• 具有严重的超敏反应（≥Grade3）到Pembrolizumab和/或任何赋形剂
• 患有活跃的自身免疫性疾病，在过去的两年中需要全身治疗
• 患有免疫缺陷或正在接受慢性全身类固醇疗法（剂量超过每天10 mg的泼尼松等效）或任何其他形式的免疫抑制治疗，在第一次剂量的研究药物治疗前7天内
• 具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或当前的肺炎
• 有需要全身治疗的主动感染
• 有人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史
• 具有丙型肝炎或已知活性丙型肝炎病毒感染的已知史
• 有可能混淆研究结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰参与者在整个研究期间的参与，或者不符合参与者参与的最大利益，在治疗调查员的看来
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰参与者合作研究要求的能力
• 具有同种异体组织/固体器官移植