• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：最多24个月，每个周期为28天]
  当在剂量队列中以≤6个受试者发生超过1 dLT时，将停止剂量升级，该剂量水平将被确定为不耐受剂量。可以探索更精确地定义MTD之间的不耐受剂量和前面的较低剂量（≤1dlt）之间的剂量。
• 推荐的2阶段剂量（RP2D）[时间范围：最多24个月，每个周期为28天]
  RP2D可能与MTD或较低的剂量一样高，并将根据研究人员和赞助商的长期安全数据，初步疗效数据和PK数据进行讨论。
• LP-168的药代动力学（PK）剖面[时间范围：第1：第1天，第2天，第8天，第9天，第15天，第22天，第28天；在第3循环第28天；在第6天周期28; （每个周期为28天）]
  最大血浆浓度[CMAX]
• LP-168的药代动力学（PK）剖面[时间范围：第1：第1天，第2天，第8天，第9天，第15天，第22天，第28天；在第3循环第28天；在第6天周期28; （每个周期为28天）
  曲线下方的区域[AUC]
• LP-168的药代动力学（PK）剖面[时间范围：第1：第1天，第2天，第8天，第9天，第15天，第22天，第28天；在第3循环第28天；在第6天周期28; （每个周期为28天）
  最大浓度的时间[TMAX]

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多24个月，每个周期为28天]
  PFS是从第一次研究药物管理时期到第一次复发或进行性疾病的第一次衡量。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：最多24个月，每个周期为28天]
  ORR定义为完全响应（CR）和部分缓解率的总和。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最多24个月，每个周期为28天]
  从CR或PR的时间测量标准（首先记录）到第一次重复或进行性疾病的第一个日期，从符合CR或PR的时间测量标准开始，可以测量整体响应的持续时间。

该研究的主要目标是评估安全性和耐受性概况，确定最大耐受剂量（MTD）和/或/或推荐的阶段2剂量（RP2D）的LP-168每日一次或两次，作为口服的单个药物每天一次或两次。在具有复发/难治性B细胞恶性肿瘤的成年受试者中（Cll/SLL，WM，FL，MCL，MZL，MZL，DLBCL，HCL）；并表征具有复发/难治性B细胞恶性肿瘤（CLL/SLL，WM，FL，FL，MCL，MCL，MZL，MZL，DLBCL，HCL）的成年受试者中LP-168的药代动力学（PK）。

该研究的次要目标是评估有关LP-168对无进展生存率（PFS），客观响应率（ORR）和反应持续时间（DOR）在具有复发/难治性B细胞的成人受试者中的初步疗效（PFS）和响应持续时间（DOR）恶性肿瘤（CLL/SLL，WM，FL，MCL，MZL，DLBCL，HCL）。

一旦声明了MTD并建立了RP2D，将在队列扩展阶段（阶段1B）招募其他受试者。

• CLL/SLL
• Waldensstrom巨球素血症
• 卵泡淋巴瘤
• 扩散的大B细胞淋巴瘤
• 地幔细胞淋巴瘤
• 边缘区淋巴瘤
• 白血病' target='_blank'>毛细胞白血病

• 药物：LP-168
  For the dose escalation phase, LP-168 will be given once or twice daily at the following dose levels:100 mg QD,150 mg QD, 100 mg BID, 300 mg QD, 150 mg BID, 450 mg QD, 225 mg BID, 600毫克QD，800 mg QD和1000 mg QD。
• 药物：LP-168
  对于剂量膨胀阶段，受试者将在建议的2阶段剂量（RP2D）每天接受每天或两次LP-168剂量。 RP2D可能与MTD一样高，在评估I期剂量升级结果后将确定。

• 实验：剂量升级阶段
  每个治疗队列将分配三到六名受试者，以每天一次或两次，每天一次或两次接受28天的时间，以100 mg/天的剂量接收更高的口服LP-168。
  干预：药物：LP-168
• 实验：剂量膨胀阶段
  将招募其他受试者，以进一步探索特定受试者亚组的安全性，耐受性，PK和功效。
  干预：药物：LP-168

纳入标准：

如果他/她符合以下标准，则有资格参加研究参与：

• 受试者符合B细胞恶性肿瘤的资格，WM，FL，MCL，MZL，DLBCL，HCL，CLL，SLL，基于2016年更新WHO分类。那些患有WM，FL，MCL，DLBCL或HCL的受试者必须至少接受过至少2个先前的全身疗法。
• 低级B细胞淋巴瘤为卵泡1、2或3A，边缘区或小淋巴细胞淋巴瘤。

• 受试者必须在筛查时根据本地实验室参考范围具有足够的凝血，肾脏和肝功能，如下所示：

  • 激活的部分凝血石时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）不超过1.5×ULN
  • 使用24小时CRCL或Cockcroft-Gault公式计算出肌酐清除率（CRCL）≥60mL/min。
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤1.5×ULN；胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合症的受试者除外，胆红素可能具有胆红素> 1.5×ULN，但根据研究者和医疗监测仪之间的讨论）。

• 受试者必须在筛查时每个地方实验室参考范围内独立于生长因子支持，具有足够的骨髓，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000/ul;
  • 一个例外是ANC <1000/UL和骨髓大量渗透到潜​​在疾病（约60％或更多）的受试者可能使用生长因子来实现研究人员与医疗监测仪之间的ANC资格标准。
  • 血小板计数≥50,000/ µL - 或 - 血小板计数≥20,000/ µL如果血小板减少症显然是由于正在研究的CLL疾病（根据研究者的酌情决定）
  • 血红蛋白≥8.0g/dL，可以通过输血来实现

排除标准：

如果一个受试者符合以下任何标准，则将不符合学习参与的资格。

• 受试者在第一次剂量的研究药物之前已在14天或5个半衰期（以较短为准）中接受以下任何疗法，或者尚未回收至≤1级临床上显着的不良反应（S）/毒性（S）以前的疗法（脱发除外）：

  • 任何抗癌疗法，包括化学疗法，生物学或免疫疗法，放疗等；
  • 任何研究疗法，包括靶向小分子剂。
  • 对于脱离BCR拮抗剂（BTK抑制剂，PI3K抑制剂等）的CLL受试者，可以进行2天的洗涤，因为这些受试者在治疗中停用后迅速进展，然后保持符合条件（可以在这两天内给予类固醇，以允许疾病控制疾病控制）。
• 需要立即进行细胞减少的受试者。但是，受试者可能会因即将来临的器官损伤症状而获得多达两天的类固醇，并符合条件。

• 受试者在第一次剂量研究药物之前的7天内接受了以下药物或疗法：

  • 类固醇治疗（剂量等于泼尼松> 20 mg/day）的抗肿瘤性意图（如排除标准＃3中所示）；
  • 细胞色素P450，家族3，亚家族A（CYP3A4）强抑制剂和强CYP2C8诱导剂/抑制剂。
  • 有效的CYP3A4诱导剂，例如利福平，卡马西平，苯甲妥英和圣约翰麦芽汁。

• 受试者需要使用包括H-2受体拮抗剂和质子泵抑制剂在内的全身性还原剂治疗，但有以下例外：

  • 质子泵抑制剂应至少在7天前停用，并在整个研究过程中保持
  • 如果需要同时使用H2阻断剂，则必须在LP-168剂量后2到3小时之间进行给药。如果在这段时间内不服用，则直到下一次LP-168剂量后2-3小时，H2阻断剂的剂量不应再次服用。
  • 如果需要同时使用局部抗酸剂，则必须在LP-168剂量之前2小时和/或2个小时或更长时间进行给药。
• 受试者具有明显的筛查心电图（ECG）异常，包括。第二度AV块II型3级块，2级或更高的心动过缓和校正的QT间隔（QTC）≥480ms。
• 血清淀粉酶> 1.5×ULN或血清脂肪酶> 1.5×ULN。
• 受试者有任何Richter转型的历史，用于试验的第1A阶段部分。
• 接受自体/同种异体造血干细胞移植（HSCT）治疗的受试者在第一次剂量的LP-168后90天内或在筛查时进行免疫抑制治疗的患者，或目前接受临床上显着的疗法 - 疗法，宿主疾病（GVHD）根据治疗医师（同种异体移植后的复发患者必须与全身免疫抑制剂进行至少4周的治疗。使用局部类固醇和/或最多20 mg/day day pernisone或等效的全身性类固醇允许正在进行的GVHD。

• 在研究入学前三年内，受试者有其他活跃恶性肿瘤的病史，除了：

  • 对子宫颈子宫颈的原位癌得到了足够的治疗；
  • 皮肤的基底细胞癌或皮肤的局部鳞状细胞癌；
  • 先前的恶性肿瘤被限制并通过手术切除（或用其他方式治疗）具有治愈性意图。
• 受试者需要与华法林进行抗凝治疗。

• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：最多24个月，每个周期为28天]
  当在剂量队列中以≤6个受试者发生超过1 dLT时，将停止剂量升级，该剂量水平将被确定为不耐受剂量。可以探索更精确地定义MTD之间的不耐受剂量和前面的较低剂量（≤1dlt）之间的剂量。
• 推荐的2阶段剂量（RP2D）[时间范围：最多24个月，每个周期为28天]
  RP2D可能与MTD或较低的剂量一样高，并将根据研究人员和赞助商的长期安全数据，初步疗效数据和PK数据进行讨论。
• LP-168的药代动力学（PK）剖面[时间范围：第1：第1天，第2天，第8天，第9天，第15天，第22天，第28天；在第3循环第28天；在第6天周期28; （每个周期为28天）]
  最大血浆浓度[CMAX]
• LP-168的药代动力学（PK）剖面[时间范围：第1：第1天，第2天，第8天，第9天，第15天，第22天，第28天；在第3循环第28天；在第6天周期28; （每个周期为28天）
  曲线下方的区域[AUC]
• LP-168的药代动力学（PK）剖面[时间范围：第1：第1天，第2天，第8天，第9天，第15天，第22天，第28天；在第3循环第28天；在第6天周期28; （每个周期为28天）
  最大浓度的时间[TMAX]

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多24个月，每个周期为28天]
  PFS是从第一次研究药物管理时期到第一次复发或进行性疾病的第一次衡量。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：最多24个月，每个周期为28天]
  ORR定义为完全响应（CR）和部分缓解率的总和。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最多24个月，每个周期为28天]
  从CR或PR的时间测量标准（首先记录）到第一次重复或进行性疾病的第一个日期，从符合CR或PR的时间测量标准开始，可以测量整体响应的持续时间。

该研究的主要目标是评估安全性和耐受性概况，确定最大耐受剂量（MTD）和/或/或推荐的阶段2剂量（RP2D）的LP-168每日一次或两次，作为口服的单个药物每天一次或两次。在具有复发/难治性B细胞恶性肿瘤的成年受试者中（Cll/SLL，WM，FL，MCL，MZL，MZL，DLBCL，HCL）；并表征具有复发/难治性B细胞恶性肿瘤（CLL/SLL，WM，FL，FL，MCL，MCL，MZL，MZL，DLBCL，HCL）的成年受试者中LP-168的药代动力学（PK）。

该研究的次要目标是评估有关LP-168对无进展生存率（PFS），客观响应率（ORR）和反应持续时间（DOR）在具有复发/难治性B细胞的成人受试者中的初步疗效（PFS）和响应持续时间（DOR）恶性肿瘤（CLL/SLL，WM，FL，MCL，MZL，DLBCL，HCL）。

一旦声明了MTD并建立了RP2D，将在队列扩展阶段（阶段1B）招募其他受试者。

• CLL/SLL
• Waldensstrom巨球素血症
• 卵泡淋巴瘤
• 扩散的大B细胞淋巴瘤
• 地幔细胞淋巴瘤
• 边缘区淋巴瘤
• 白血病' target='_blank'>毛细胞白血病

• 药物：LP-168
  For the dose escalation phase, LP-168 will be given once or twice daily at the following dose levels:100 mg QD,150 mg QD, 100 mg BID, 300 mg QD, 150 mg BID, 450 mg QD, 225 mg BID, 600毫克QD，800 mg QD和1000 mg QD。
• 药物：LP-168
  对于剂量膨胀阶段，受试者将在建议的2阶段剂量（RP2D）每天接受每天或两次LP-168剂量。 RP2D可能与MTD一样高，在评估I期剂量升级结果后将确定。

• 实验：剂量升级阶段
  每个治疗队列将分配三到六名受试者，以每天一次或两次，每天一次或两次接受28天的时间，以100 mg/天的剂量接收更高的口服LP-168。
  干预：药物：LP-168
• 实验：剂量膨胀阶段
  将招募其他受试者，以进一步探索特定受试者亚组的安全性，耐受性，PK和功效。
  干预：药物：LP-168

纳入标准：

如果他/她符合以下标准，则有资格参加研究参与：

• 受试者符合B细胞恶性肿瘤的资格，WM，FL，MCL，MZL，DLBCL，HCL，CLL，SLL，基于2016年更新WHO分类。那些患有WM，FL，MCL，DLBCL或HCL的受试者必须至少接受过至少2个先前的全身疗法。
• 低级B细胞淋巴瘤为卵泡1、2或3A，边缘区或小淋巴细胞淋巴瘤。

• 受试者必须在筛查时根据本地实验室参考范围具有足够的凝血，肾脏和肝功能，如下所示：

  • 激活的部分凝血石时间（APTT）和凝血酶原时间（PT）不超过1.5×ULN
  • 使用24小时CRCL或Cockcroft-Gault公式计算出肌酐清除率（CRCL）≥60mL/min。
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤1.5×ULN；胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合症的受试者除外，胆红素可能具有胆红素> 1.5×ULN，但根据研究者和医疗监测仪之间的讨论）。

• 受试者必须在筛查时每个地方实验室参考范围内独立于生长因子支持，具有足够的骨髓，如下所示：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1000/ul;
  • 一个例外是ANC <1000/UL和骨髓大量渗透到潜​​在疾病（约60％或更多）的受试者可能使用生长因子来实现研究人员与医疗监测仪之间的ANC资格标准。
  • 血小板计数≥50,000/ µL - 或 - 血小板计数≥20,000/ µL如果血小板减少症显然是由于正在研究的CLL疾病（根据研究者的酌情决定）
  • 血红蛋白≥8.0g/dL，可以通过输血来实现

排除标准：

如果一个受试者符合以下任何标准，则将不符合学习参与的资格。

• 受试者在第一次剂量的研究药物之前已在14天或5个半衰期（以较短为准）中接受以下任何疗法，或者尚未回收至≤1级临床上显着的不良反应（S）/毒性（S）以前的疗法（脱发除外）：

  • 任何抗癌疗法，包括化学疗法，生物学或免疫疗法，放疗等；
  • 任何研究疗法，包括靶向小分子剂。
  • 对于脱离BCR拮抗剂（BTK抑制剂，PI3K抑制剂等）的CLL受试者，可以进行2天的洗涤，因为这些受试者在治疗中停用后迅速进展，然后保持符合条件（可以在这两天内给予类固醇，以允许疾病控制疾病控制）。
• 需要立即进行细胞减少的受试者。但是，受试者可能会因即将来临的器官损伤症状而获得多达两天的类固醇，并符合条件。

• 受试者在第一次剂量研究药物之前的7天内接受了以下药物或疗法：

  • 类固醇治疗（剂量等于泼尼松> 20 mg/day）的抗肿瘤性意图（如排除标准＃3中所示）；
  • 细胞色素P450，家族3，亚家族A（CYP3A4）强抑制剂和强CYP2C8诱导剂/抑制剂。
  • 有效的CYP3A4诱导剂，例如利福平，卡马西平，苯甲妥英和圣约翰麦芽汁。

• 受试者需要使用包括H-2受体拮抗剂和质子泵抑制剂在内的全身性还原剂治疗，但有以下例外：

  • 质子泵抑制剂应至少在7天前停用，并在整个研究过程中保持
  • 如果需要同时使用H2阻断剂，则必须在LP-168剂量后2到3小时之间进行给药。如果在这段时间内不服用，则直到下一次LP-168剂量后2-3小时，H2阻断剂的剂量不应再次服用。
  • 如果需要同时使用局部抗酸剂，则必须在LP-168剂量之前2小时和/或2个小时或更长时间进行给药。
• 受试者具有明显的筛查心电图（ECG）异常，包括。第二度AV块II型3级块，2级或更高的心动过缓和校正的QT间隔（QTC）≥480ms。
• 血清淀粉酶> 1.5×ULN或血清脂肪酶> 1.5×ULN。
• 受试者有任何Richter转型的历史，用于试验的第1A阶段部分。
• 接受自体/同种异体造血干细胞移植（HSCT）治疗的受试者在第一次剂量的LP-168后90天内或在筛查时进行免疫抑制治疗的患者，或目前接受临床上显着的疗法 - 疗法，宿主疾病（GVHD）根据治疗医师（同种异体移植后的复发患者必须与全身免疫抑制剂进行至少4周的治疗。使用局部类固醇和/或最多20 mg/day day pernisone或等效的全身性类固醇允许正在进行的GVHD。

• 在研究入学前三年内，受试者有其他活跃恶性肿瘤的病史，除了：

  • 对子宫颈子宫颈的原位癌得到了足够的治疗；
  • 皮肤的基底细胞癌或皮肤的局部鳞状细胞癌；
  • 先前的恶性肿瘤被限制并通过手术切除（或用其他方式治疗）具有治愈性意图。
• 受试者需要与华法林进行抗凝治疗。