• 血浆脱氨氨酸水平[时间范围：第1天直到第28天，或者如果较早，则直到出院。这是给予的
  在干预与对照患者中补充维生素K之前和期间的血浆脱糖苷水平。
• 等离子体DP-UCMGP水平[时间范围：第1天直到第28天，或者如果较早，则直到出院。这是给予的
  干预组和干预与对照患者的维生素K补充之前和期间的血浆DP-UC MGP水平。

• 安全[时间范围：第1天到第28天]
  治疗过程中干预组和对照组之间的3级和4级不良事件数量之间的差异，特别注意：呼吸功能不全，血栓性事件，肺栓塞或深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成，出血，肾脏不足，心脏不足，肝脏，肝脏，肝酶拟合性和/或肝衰竭。
• 血清PIVKA-II水平[时间范围：第1天直到第28天，或直到出院之前。这是给予的
  在干预与对照患者中补充维生素K之前和期间，血清PIVKA-II水平。

2019年冠状病毒病（COVID-19）是由严重的急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-COV-2）引起的。尽管大多数人在轻度症状后康复，但一部分Covid-19患者会出现呼吸衰竭。凝血病和血栓栓塞在严重的Covid-19中很普遍，这些因素与生存降低有关。凝血是凝块促进和溶解过程之间的复杂平衡，其中维生素K起着至关重要的作用。弹性蛋白是肺和动脉等动态组织的主要成分，弹性蛋白钙化刺激弹性蛋白降解，反之亦然。维生素K依赖性基质GLA蛋白（MGP）可保护弹性蛋白免受钙化和降解。

尽管在技术上可行，但由于生物利用度的差异和两个天然存在的维生素K形式（维生素K1和K2）之间的差异，血液维生素K水平的直接定量不是评估总体维生素K状态的合适方法。在循环中测量维生素K依赖性蛋白的非活性水平是大多数专家推荐的方法，因为它代表了维生素K1和K2的全身性可用性。 DP-UC（Dephospho无羧化，IE无活性）MGP和由维生素K缺失诱导的蛋白质（PIVKA-II）均与维生素K状态成反比，并可以用作总维生素K状态的替代标记。

最近，与对照组相比，我们发现在19009例患者中，在COVID-19患者中发现了严重降低的维生素K状态（由DP-UCMGP量化）。在Covid-19患者中，低维生素K状态也与预后差（定义为侵入性通气或死亡的需求）有关，加速弹性弹性蛋白降解（由血浆（ISO）脱氨氨酸（DES）定量弹性蛋白降解）。基于这些发现和先前的研究，我们假设补充维生素K改善维生素K-STATUS可能会对COVID-19的肺损伤和凝血病产生有利的影响。

2019年冠状病毒疾病（Covid-19）的爆发对全球医疗保健产生了重大影响。这种传染病是由严重的急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-COV-2）引起的。大多数签约COVID-19的个体患有轻度的症状，但是由于严重的肺炎和/或急性呼吸遇险综合征（ARDS），很大一部分会导致呼吸衰竭。该病毒还可能具有额外的肺部表现，包括与生存降低有关的凝血病和静脉血栓栓塞。这种凝血病的发病机理以及Covid-19的肺和血栓栓塞表现之间的联系尚不完全理解。在科维特试验中，将阐明维生素K在这些表现的发病机理中的卷。

维生素K在凝结和弹性纤维代谢中

凝血是凝块促进和溶解过程之间的复杂平衡，其中维生素K起着重要作用。促凝因子II，VII，IX和X依赖于维生素K来实现其生物学功能。除此之外，维生素K也是抗凝蛋白C和蛋白S的辅助因子。与促凝结因子和蛋白质C相反，在内皮细胞中，养护蛋白质S的显着比例是外养生的。 。

基质GLA蛋白（MGP）也是维生素K依赖性的，但不参与血管内凝血。 MGP通常被研究为血管矿化的抑制剂，其在肺部室中的作用似乎是可比的。除了防止软组织钙化外，它还可以防止弹性纤维降解。弹性纤维是肺中的基本基质成分，具有较高的钙亲和力。弹性纤维的降解和矿化是相关的过程。 Desphospho-羧化MGP（DP-UCMGP）IE不活跃的MGP是肝外维生素K状态的强大生物标志物，因为它与维生素K成反比。

维生素K的不足可能会在摄入量较差的几天内出现，尤其是在维生素K利用率增加的病理条件下。在稀缺时期，将微量营养素保留在构成短期生存威胁的过程中。关于维生素K的不足，它似乎优先运输到肝脏中，以激活（通过羧化），以肝外维生素K依赖性蛋白（如MGP和蛋白质）为代价（图1）。

维生素K状态的评估

在自然界中，维生素K在食物中被发现为维生素K1（phylloquinone）和维生素K2（Menaquinone）。测量这两种形式的维生素K的循环水平在技术上是可行的，但这种测量值的价值受到限制。尚未羧基化的维生素K依赖性蛋白的定量是一种有价值的方法，反映了维生素K1和K2的功能不足。 DP-UCMGP水平的测定以及无羧化和羧化骨钙蛋白之间的比率是肝外维生素K状态的经过验证的测定。

DP-UCMGP是肝外维生素K状态的生物标志物。高DP-UCMGP反映了低维生素K状态，反之亦然。尽管维生素K消耗的增加却降低了DP-UCMGP的量。循环的DP-UCMGP浓度最好被视为总肝外维生素K缺损的反映，这是指羧基化的所有无羧化维生素K依赖性蛋白所需的维生素K量。通常通过测量由维生素K缺失（PIVKA）-II（即未羧化凝血酶原）诱导的蛋白质水平来量化肝维生素K状态。

研究治疗的理由

最近，与对照组相比，患有COVID-19的患者发现了DP-UCMGP的维生素K状态降低。在这些患者中，低维生素K状态也与预后不良（定义为侵入性通气或死亡的必要性）和加速弹性纤维降解（由血浆（ISO）脱糖苷（DES定量）弹药降解）。相比之下，大多数患者未影响通过无活性因子II测量的肝维生素K状态（也称为蛋白质诱导的维生素K诱导（PIVKA）-II）（图2）。考虑到肝外蛋白质的优先激活。

在COVID-19中，炎症会导致肺弹性纤维损伤，这也可能导致MGP上调和肝外维生素K的排出。DP-UCMGP水平增加，弹性纤维退化和预后不良之间的显着相关性支持了以下理论。维生素K不足有助于肺病理。

假设

假设补充维生素K改善维生素K-STATUS可能会对COVID-19患者的肺损伤和凝血异常产生有利的影响。

客观的

KOVIT试验的目的是评估患有COVID-19的患者口服维生素K2的安全性，需要入院。

• 饮食补充剂：Menaquinone-7（MK-7）形式的维生素K2
  患者每天将服用三片维生素K2甲喹酮-7（333mcg）。服用维生素K2 MK-7的患者将从第1天到第14天或出院（以较早者为准）每天收到999mcg。根据当地医院的规程，所有受试者均可用预防性或治疗性肝素（肝素或任何低分子肝素）抗凝剂治疗。由Kappa Bioscience提供。
• 饮食补充剂：安慰剂
  患者将服用三片安慰剂，每天仅包含无活动成分，从第1天到第14天或直到出院，以先到者为准。安慰剂由Kappa Bioscience提供。

• 主动比较器：实验：维生素K2
  COVID-19患者获得我们的饮食补充剂K2的患者，每天333mcg的三片，持续14天或直到出院，以较早者为准。
  干预：饮食补充剂：甲酸苯丙胺-7（MK-7）形式的维生素K2
• 安慰剂比较器：控制：安慰剂
  COVID-19患者将安慰剂作为对照，每天三片，14天或直到出院，以较早者为准。
  干预：饮食补充剂：安慰剂

• Janssen R，Visser MPJ，Dofferhoff ASM，Vermeer C，Janssens W，Walk J.维生素K代谢是2019年冠状病毒病中肺损伤与血栓栓塞之间的潜在缺失联系。BRJ Nutr。 2020年10月7日：1-8。 doi：10.1017/s0007114520003979。 [EPUB在印刷前]
• Dofferhoff ASM, Piscaer I, Schurgers LJ, Visser MPJ, van den Ouweland JMW, de Jong PA, Gosens R, Hackeng TM, van Daal H, Lux P, Maassen C, Karssemeijer EGA, Vermeer C, Wouters EFM, Kistemaker LEM, Walk J，Janssen R.将维生素K状态降低为严重Covid-19的潜在可修改风险因素。临床感染。 2020年8月27日。PII：CIAA1258。 doi：10.1093/cid/ciaa1258。 [EPUB在印刷前]

纳入标准：

• COVID-19患者在COVID-19中被CWZ录取，实验室确认了SARS-COV-2在过去的96小时内感染
• 需要补充氧的呼吸衰竭，定义为需要补充氧气以维持动脉PO2≥70mmHg（通过动脉血液测量）或氧饱和度≥94％（使用脉搏血氧仪测量）
• 至少18岁
• 能够安全地吞下研究药物或通过鼻腔管安全地管理此药物
• 根据医院方案使用预防性肝素或LWMH，如果有医疗指示，请使用治疗剂量
• 病人签署的知情同意

排除标准：

• 使用口服抗凝药；患者切换到LMWH时可能会包括在内
• 接受维生素K拮抗剂的患者患有上治疗性抗凝治疗时需要补充维生素K的患者来纠正这种维生素K
• 入院时已经使​​用维生素K补充剂的患者
• 参与另一项干预研究
• 直接进入重症监护病房（ICU）进行侵入性通风
• 确认在纳入之前已确认活跃的肺栓塞或深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成
• 已知对研究药物或安慰剂的任何成分过敏
• 入院时血液透析的患者
• 纳入时怀孕
• 纳入时被诊断出恶性肿瘤

• 血浆脱氨氨酸水平[时间范围：第1天直到第28天，或者如果较早，则直到出院。这是给予的
  在干预与对照患者中补充维生素K之前和期间的血浆脱糖苷水平。
• 等离子体DP-UCMGP水平[时间范围：第1天直到第28天，或者如果较早，则直到出院。这是给予的
  干预组和干预与对照患者的维生素K补充之前和期间的血浆DP-UC MGP水平。

• 安全[时间范围：第1天到第28天]
  治疗过程中干预组和对照组之间的3级和4级不良事件数量之间的差异，特别注意：呼吸功能不全，血栓性事件，肺栓塞或深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成，出血，肾脏不足，心脏不足，肝脏，肝脏，肝酶拟合性和/或肝衰竭。
• 血清PIVKA-II水平[时间范围：第1天直到第28天，或直到出院之前。这是给予的
  在干预与对照患者中补充维生素K之前和期间，血清PIVKA-II水平。

2019年冠状病毒病（COVID-19）是由严重的急性呼吸综合征冠状病毒-2（SARS-COV-2）引起的。尽管大多数人在轻度症状后康复，但一部分Covid-19患者会出现呼吸衰竭。凝血病和血栓栓塞在严重的Covid-19中很普遍，这些因素与生存降低有关。凝血是凝块促进和溶解过程之间的复杂平衡，其中维生素K起着至关重要的作用。弹性蛋白是肺和动脉等动态组织的主要成分，弹性蛋白钙化刺激弹性蛋白降解，反之亦然。维生素K依赖性基质GLA蛋白（MGP）可保护弹性蛋白免受钙化和降解。

尽管在技术上可行，但由于生物利用度的差异和两个天然存在的维生素K形式（维生素K1和K2）之间的差异，血液维生素K水平的直接定量不是评估总体维生素K状态的合适方法。在循环中测量维生素K依赖性蛋白的非活性水平是大多数专家推荐的方法，因为它代表了维生素K1和K2的全身性可用性。 DP-UC（Dephospho无羧化，IE无活性）MGP和由维生素K缺失诱导的蛋白质（PIVKA-II）均与维生素K状态成反比，并可以用作总维生素K状态的替代标记。

最近，与对照组相比，我们发现在19009例患者中，在COVID-19患者中发现了严重降低的维生素K状态（由DP-UCMGP量化）。在Covid-19患者中，低维生素K状态也与预后差（定义为侵入性通气或死亡的需求）有关，加速弹性弹性蛋白降解（由血浆（ISO）脱氨氨酸（DES）定量弹性蛋白降解）。基于这些发现和先前的研究，我们假设补充维生素K改善维生素K-STATUS可能会对COVID-19的肺损伤和凝血病产生有利的影响。

2019年冠状病毒疾病（Covid-19）的爆发对全球医疗保健产生了重大影响。这种传染病是由严重的急性呼吸综合征冠状病毒（SARS-COV-2）引起的。大多数签约COVID-19的个体患有轻度的症状，但是由于严重的肺炎和/或急性呼吸遇险综合征（ARDS），很大一部分会导致呼吸衰竭。该病毒还可能具有额外的肺部表现，包括与生存降低有关的凝血病和静脉血栓栓塞。这种凝血病的发病机理以及Covid-19的肺和血栓栓塞表现之间的联系尚不完全理解。在科维特试验中，将阐明维生素K在这些表现的发病机理中的卷。

维生素K在凝结和弹性纤维代谢中

凝血是凝块促进和溶解过程之间的复杂平衡，其中维生素K起着重要作用。促凝因子II，VII，IX和X依赖于维生素K来实现其生物学功能。除此之外，维生素K也是抗凝蛋白C和蛋白S的辅助因子。与促凝结因子和蛋白质C相反，在内皮细胞中，养护蛋白质S的显着比例是外养生的。 。

基质GLA蛋白（MGP）也是维生素K依赖性的，但不参与血管内凝血。 MGP通常被研究为血管矿化的抑制剂，其在肺部室中的作用似乎是可比的。除了防止软组织钙化外，它还可以防止弹性纤维降解。弹性纤维是肺中的基本基质成分，具有较高的钙亲和力。弹性纤维的降解和矿化是相关的过程。 Desphospho-羧化MGP（DP-UCMGP）IE不活跃的MGP是肝外维生素K状态的强大生物标志物，因为它与维生素K成反比。

维生素K的不足可能会在摄入量较差的几天内出现，尤其是在维生素K利用率增加的病理条件下。在稀缺时期，将微量营养素保留在构成短期生存威胁的过程中。关于维生素K的不足，它似乎优先运输到肝脏中，以激活（通过羧化），以肝外维生素K依赖性蛋白（如MGP和蛋白质）为代价（图1）。

维生素K状态的评估

在自然界中，维生素K在食物中被发现为维生素K1（phylloquinone）和维生素K2（Menaquinone）。测量这两种形式的维生素K的循环水平在技术上是可行的，但这种测量值的价值受到限制。尚未羧基化的维生素K依赖性蛋白的定量是一种有价值的方法，反映了维生素K1和K2的功能不足。 DP-UCMGP水平的测定以及无羧化和羧化骨钙蛋白之间的比率是肝外维生素K状态的经过验证的测定。

DP-UCMGP是肝外维生素K状态的生物标志物。高DP-UCMGP反映了低维生素K状态，反之亦然。尽管维生素K消耗的增加却降低了DP-UCMGP的量。循环的DP-UCMGP浓度最好被视为总肝外维生素K缺损的反映，这是指羧基化的所有无羧化维生素K依赖性蛋白所需的维生素K量。通常通过测量由维生素K缺失（PIVKA）-II（即未羧化凝血酶原）诱导的蛋白质水平来量化肝维生素K状态。

研究治疗的理由

最近，与对照组相比，患有COVID-19的患者发现了DP-UCMGP的维生素K状态降低。在这些患者中，低维生素K状态也与预后不良（定义为侵入性通气或死亡的必要性）和加速弹性纤维降解（由血浆（ISO）脱糖苷（DES定量）弹药降解）。相比之下，大多数患者未影响通过无活性因子II测量的肝维生素K状态（也称为蛋白质诱导的维生素K诱导（PIVKA）-II）（图2）。考虑到肝外蛋白质的优先激活。

在COVID-19中，炎症会导致肺弹性纤维损伤，这也可能导致MGP上调和肝外维生素K的排出。DP-UCMGP水平增加，弹性纤维退化和预后不良之间的显着相关性支持了以下理论。维生素K不足有助于肺病理。

假设

假设补充维生素K改善维生素K-STATUS可能会对COVID-19患者的肺损伤和凝血异常产生有利的影响。

客观的

KOVIT试验的目的是评估患有COVID-19的患者口服维生素K2的安全性，需要入院。

• 饮食补充剂：Menaquinone-7（MK-7）形式的维生素K2
  患者每天将服用三片维生素K2甲喹酮-7（333mcg）。服用维生素K2 MK-7的患者将从第1天到第14天或出院（以较早者为准）每天收到999mcg。根据当地医院的规程，所有受试者均可用预防性或治疗性肝素（肝素或任何低分子肝素）抗凝剂治疗。由Kappa Bioscience提供。
• 饮食补充剂：安慰剂
  患者将服用三片安慰剂，每天仅包含无活动成分，从第1天到第14天或直到出院，以先到者为准。安慰剂由Kappa Bioscience提供。

• 主动比较器：实验：维生素K2
  COVID-19患者获得我们的饮食补充剂K2的患者，每天333mcg的三片，持续14天或直到出院，以较早者为准。
  干预：饮食补充剂：甲酸苯丙胺-7（MK-7）形式的维生素K2
• 安慰剂比较器：控制：安慰剂
  COVID-19患者将安慰剂作为对照，每天三片，14天或直到出院，以较早者为准。
  干预：饮食补充剂：安慰剂

• Janssen R，Visser MPJ，Dofferhoff ASM，Vermeer C，Janssens W，Walk J.维生素K代谢是2019年冠状病毒病中肺损伤与血栓栓塞之间的潜在缺失联系。BRJ Nutr。 2020年10月7日：1-8。 doi：10.1017/s0007114520003979。 [EPUB在印刷前]
• Dofferhoff ASM, Piscaer I, Schurgers LJ, Visser MPJ, van den Ouweland JMW, de Jong PA, Gosens R, Hackeng TM, van Daal H, Lux P, Maassen C, Karssemeijer EGA, Vermeer C, Wouters EFM, Kistemaker LEM, Walk J，Janssen R.将维生素K状态降低为严重Covid-19的潜在可修改风险因素。临床感染。 2020年8月27日。PII：CIAA1258。 doi：10.1093/cid/ciaa1258。 [EPUB在印刷前]

纳入标准：

• COVID-19患者在COVID-19中被CWZ录取，实验室确认了SARS-COV-2在过去的96小时内感染
• 需要补充氧的呼吸衰竭，定义为需要补充氧气以维持动脉PO2≥70mmHg（通过动脉血液测量）或氧饱和度≥94％（使用脉搏血氧仪测量）
• 至少18岁
• 能够安全地吞下研究药物或通过鼻腔管安全地管理此药物
• 根据医院方案使用预防性肝素或LWMH，如果有医疗指示，请使用治疗剂量
• 病人签署的知情同意

排除标准：

• 使用口服抗凝药；患者切换到LMWH时可能会包括在内
• 接受维生素K拮抗剂的患者患有上治疗性抗凝治疗时需要补充维生素K的患者来纠正这种维生素K
• 入院时已经使​​用维生素K补充剂的患者
• 参与另一项干预研究
• 直接进入重症监护病房（ICU）进行侵入性通风
• 确认在纳入之前已确认活跃的肺栓塞或深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成
• 已知对研究药物或安慰剂的任何成分过敏
• 入院时血液透析的患者
• 纳入时怀孕
• 纳入时被诊断出恶性肿瘤