• 推荐的II期剂量（RP2D）[时间范围：最多6个月]
  RP2D定义为剂量队列，如下所示：（1）。如果在队列中有6例患者中有2名或更多患者经历了DLT，则该组合将不可忍受。不会有RP2D，也没有剂量扩展​​。 （2）。如果在开始剂量队列1中的前3例患者中没有一个或6例患者中的1例出现DLT，则在接下来的3至6位患者中将进行剂量升级为2。如果2名或更多患者在队列2中最多6例患者中经历了DLT，则RP2D将定义为Osimertinib 80mg和Anlotinib 8mg。 （3）。如果前3例患者中没有一个或在队列中的6例患者中没有一个经历了DLT，则将在接下来的3至6例患者中进行剂量升级。如果2名或更多患者在队列3中最多有6例患者的DLT，则RP2D将定义为Osimertinib 80mg和Anlotinib 10mg。 （4）。如果前3例患者中没有一个或6例患者在队列3中经历了DLT，则RP2D为Osimertinib 80mg和Anlotinib 12mg。
• ORR根据RECIST版本1.1 [时间范围：第一次剂量研究药物后大约3年]
  根据Recist 1.1，从首次接受治疗直到疾病进展或开始新的抗癌治疗的时候，记录了通过子中心成像评估评估肿瘤作为CR+PR的受试者的比例。

• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：从研究药物的第一个剂量（第1天，周期0）到周期1（开始后21天）的最后一天]
  DLT定义为不归因于正在研究的疾病或疾病有关的任何毒性。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：首次剂量研究药物后大约3年]
  肿瘤缩小或保持稳定的患者比例（包括CR，PR和SD）；
• 疾病缓解持续时间（DOR）[时间范围：首次剂量研究药物后约3年]
  首次记录了出于任何原因（以任何原因发生），从客观肿瘤缓解（CR或PR）到客观肿瘤进展或死亡的时间首次记录。
• 无疾病进展生存期（PFS）[时间范围：首次剂量研究药物后约3年]
  从第一次将药物进入组的时间到疾病或死亡的进展（就首次出现而言）
• 总生存期（OS）[时间范围：首次剂量研究药物后约5年]
  从首次将药物进入该组的时间到全因死亡的时间。对于在最后一次随访中还活着的受试者，根据上次随访时期删除了操作系统。对于失去随访的受试者，根据失去随访之前的最后确认生存时间，将其操作系统视为数据删除。

A部分旨在确定Osimertinib加上Anlotinib的建议剂量，以根据对最初21天（周期1，11天）收集的安全性和耐受性数据的评估进行进一步的临床评估。研究治疗周期将定义为21天。剂量将从osimertinib持续从80mg QD开始，而Anlotinib 8mg QD从21天周期的第1天到14。在前6例患者中，延迟至少21天（第一组3例）和至少7天的延迟（第二组3例）将在第一个剂量到第一个剂量之间进行强制性患者和对后续患者的初次剂量给药。将招募患者，以确保至少3例，每个队列最多可评估的患者最多可评估。根据以下逻辑：如果未观察到剂量限制毒性（DLT）（有关定义，请参见3.1.3节），剂量升级和降级将遵循以下方案：如果3个可评估的患者可能会发生剂量升级，则可能发生剂量升级。 。在审查至少3名可评估患者的数据后，将允许增加剂量。

• 如果一名患者在一组可评估的患者中经历了DLT，则该队列将扩展到包括6名可评估患者。如果在6个可评估患者的完整队列中仅观察到一个DLT，则可能会发生剂量升级。
• 如果有2名或更多患者在一组最多6例患者中经历了DLT，而与入学率无关，则该剂量将被视为不耐受，并招募对队列的招募，剂量升级将停止。

如果未在A部分中达到RP2D，则将在A部分中进行深入监控。如果在A部分中达到RP2D，则B部分中的合格患者将被录取，并接受osimertinib（连续80mg QD）加上Anlotinib（RP2D，QD，QD，从21天周期的第1天到14日），直到疾病进展（PD）或不可接受的毒性，目的是进一步评估ORR，DCR，DOR，PFS的安全性，耐受性和功效，并在12个月时总体存活率。

对于所有合格的患者（A部分和B部分），将收集基线和PD时的组织和/或血液样本，以了解耐药性。

• EGFR突变的非小细胞肺癌
• 局部晚期实体瘤
• 转移性癌
• 肺腺癌

• 药物：Osimertinib
  Osimertinib，80mg，QD，PO
  其他名称：Tagrisso
• 药物：亚洛蒂尼

  （IB期）Anlotinib，从8mg到10mg至12mg，QD，PO，从21天周期的第1天到14。

  （IIA阶段）Anlotinib，在RP2D剂量QD上给出，PO，从21天周期的第1天到14。

  其他名称：焦点V

• Seto T，Kato T，Nishio M，Goto K，Atagi S，Hosomi Y，Yamamoto N，Hida T，Maemondo M，Nakagawa K，Nagase S，Nagase S，Okamoto I，Yamanaka T，Tajima K，Tajima K，Harada R，Harada R，Harada R，Fukuoka M，fukuoka M，Yamamoto N，Yamamoto N 。单独或贝伐单抗作为一线疗法，在携带EGFR突变（JO255567）的晚期非颈部非小细胞肺癌的患者中：一项开放标签，随机，多中心，2阶段研究。柳叶刀恩科尔。 2014年10月; 15（11）：1236-44。 doi：10.1016/s1470-2045（14）70381-X。 EPUB 2014年8月27日。 2014年10月; 15（11）：E475。
• Ichihara E, Hotta K, Nogami N, Kuyama S, Kishino D, Fujii M, Kozuki T, Tabata M, Harada D, Chikamori K, Aoe K, Ueoka H, Hosokawa S, Bessho A, Hisamoto-Sato A, Kubo T, Oze I，Takigawa N，Tanimoto M，Kiura K. Gefitinib与Bevacizumab结合使用的II期试验，作为晚期非小细胞肺癌的一线疗法，以及激活EGFR基因突变：Okeama肺癌研究组试验1001. J 1001. J 1001. J索拉克·诺克尔。 2015年3月; 10（3）：486-91。 doi：10.1097/jto.0000000000000434。
• Rosell R，Dafni U，Felip E，Curioni-Fontecedro A，Gautschi O，Peters S，MassutíB，Palmero R，Palmero R，Aix SP，Carcereny E，FrühM，Pless M，Popat S，Popat S，Kotsakis A，Kotsakis A，Cuffe S，Bidoli P，Bidoli P，Bidoli P，B，Bidoli P，，Bidoli P，，B，Bidoli P，，B，Bidoli P，， Favaretto A，Froesch P，Reguart N，Puente J，Coate L，Barlesi F，Rauch D，Thomas M，Camps C，Gómez-Codina J，Majem M，Porta R，Shah R，Shah R，Shah R，Hanrahan E，Hanrahan E，Kammler R，Kammler R，Ruepp B，Ruepp B，，Ruepp B，， Rabaglio M，Kassapian M，Karachaliou N，Tam R，Shames DS，Molina-Vila MA，Stahel RA；信仰协作小组。晚期非小细胞肺癌和激活EGFR突变患者的厄洛替尼和贝伐单抗患者：国际，多中心，单臂，第二阶段2期试验。柳叶刀呼吸医学。 2017年5月； 5（5）：435-444。 doi：10.1016/s2213-2600（17）30129-7。 Epub 2017 Apr 10。 2018年12月; 6（12）：E57。
• Ninomiya T, Nogami N, Kozuki T, Harada D, Kubo T, Ohashi K, Kuyama S, Kudo K, Bessho A, Fukamatsu N, Fujimoto N, Aoe K, Shibayama T, Sugimoto K, Takigawa N, Hotta K, Kiura K 。阿法替尼和贝伐单抗的I期试验对携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的化学疗法患者：冈山肺癌研究组试验1404.肺癌。 2018年1月； 115：103-108。 doi：10.1016/j.lungcan.2017.11.025。 EPUB 2017 11月28日。
• Porta R，Sánchez-Torres JM，Paz-Ares L，MassutíB，Reguart N，Mayo C，Lianes P，Queralt C，Guillem V，Salinas P，Catot S，Isla D，Pradas A，Pradas A，GúrpideA，De Castro J，De Castro J，De Castro J，De Castro J，De Castro J， Polo E，Puig T，TarónM，Colomer R，RosellR。肺癌的脑转移对Erlotinib反应：EGFR突变的重要性。 Eur Respir J. 2011年3月; 37（3）：624-31。 doi：10.1183/09031936.00195609。 EPUB 2010年7月1日。
• Soria JC，Ohe Y，Vansteenkiste J，Reungwetwattana T，Chewaskulyong B，Lee KH，DeChaphunkul A，Imamura F，Nogami N，Kurata T，Kurata T，Okamoto I，okamoto I，Zhou C，Cho BC，Cho BC，Cheng Y，Cheng Y，Cho Ek，Cho Ek，Planchard PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ ，Su WC，Gray JE，L​​ee SM，Hodge R，Marotti M，Rukazenkov Y，Ramalingam SS；弗拉拉调查人员。 osimertinib在未处理的EGFR熔化的晚期非小细胞肺癌中。 N Engl J Med。 2018年1月11日； 378（2）：113-125。 doi：10.1056/nejmoa1713137。 EPUB 2017 11月18日。
• Han B，Li K，Zhao Y，Li B，Cheng Y，Zhou J，Lu Y，Shi Y，Wang Z，Jiang L，Luo Y，Zhang Y，Huang C，Li Q，Li Q，Wu G.Anlotinib作为第三名难治性晚期非小细胞肺癌患者的系列治疗：一项多中心，随机II期试验（ALTER0302）。 Br J癌。 2018年3月6日； 118（5）：654-661。 doi：10.1038/bjc.2017.478。 EPUB 2018 2月13日。
• Becker A，Crombag L，Heideman DA，Thunnissen FB，Van Wijk AW，Postmus PE，Smit EF。 erlotinib的退缩：为NSCLC患者最初对EGFR-TKI治疗做出反应的NSCLC患者的药物度假后，恢复了TKI敏感性。 EUR J癌。 2011年11月； 47（17）：2603-6。 doi：10.1016/j.ejca.2011.06.046。 Epub 2011年7月23日。

纳入标准：

• 为了纳入研究对象，应符合以下标准：

  1. 在任何研究特定程序之前，请先提供知情同意书。
  2. 年龄至少18岁。
  3. 在组织学或细胞学上确认的局部晚期/转移NSCLC，肺腺癌（AJCC第八版TNM阶段ⅲB至级），不适合治疗手术或放射疗法。
  4. WHO/Eastern合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态（PS）0-1在过去的两周内没有恶化，最小寿命预期至少为12周。
  5. 肿瘤具有与EGFR-TKI敏感性有关的最常见的EGFR突变之一（外显子19删除； L858R），或与其他局部测试证实的其他EGFR突变相关。
  6. 没有事先针对其局部晚期或转移疾病的全身性抗癌，EGFR-TKI或免疫疗法（活检将在诊断出局部晚期/转移性疾病时）。
  7. 至少一个病变是根据实体瘤的反应评估标准来测量的（Recist 1.1）。
  8. 足够的骨髓储备和器官功能如下：
• 绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x109/L（带中性粒细胞和分割的中性粒细胞），血小板> 100x109/L和Hb≥90g/L。
• 肝：正常（ULN）上限的总胆红素≤1.5倍。
• 碱性磷酸酶，丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤3.0ULN（如果已知肝脏受累，或≤5ULN）。
• 肾脏：血清肌酐≤1.5uln，肌酐清除率（CCR）≥50ml/min 9.生育潜力的女性患者必须使用足够的避孕措施（请参阅限制，第3.5节），必须是母乳喂养的，并且必须具有负阴性妊娠试验事先进行研究治疗，并在第1天开始服用之前得到确认，否则，它们必须具有以下定义的非童子潜力的证据：
• 绝经后定义为50岁以上，并在停止所有外源荷尔蒙处理后至少12个月
• 如果停止外源荷尔蒙处理后，妇女在50岁以下的妇女闭闭12个月或更长时
• 子宫切除术，双侧卵形切除术或双边分式切除术的不可逆转手术灭菌的文献证明，而不是输卵管结扎术10.男性患者必须愿意使用屏障避孕药，即样品或新鲜组织和/或血液的数量足以进行中央NGS测试（FFPE切片或新鲜肿瘤组织或血液以足够的量进行NGS分析）。

排除标准：

- 如果满足以下排除标准，则不得进入研究：

1. 非肺腺癌患者，包括肺鳞状癌或混合组织学等。

2. 使用以下任何一项处理：

   • 在研究药物的第4周内，重大手术（不包括血管进入的放置）。
   • 目前接受（或在接受第一剂研究药物之前无法停止使用的患者）药物或已知是CYP3A4有效诱导剂（至少3周之前）的草药补充剂（附录B）。所有患者都必须尝试避免使用任何药物，草药补充剂和/或摄入对CYP3A4的已知诱导作用的食物。
   • 在化合物的五半或3个月内使用研究药物治疗，以较大者为准。
3. 在研究药物初次剂量的5年内需要治疗的任何并发和/或其他主动恶性肿瘤。
4. 先前的全身疗法（例如，辅助化疗）的任何未解决的毒性在开始研究药物时大于1级的任何毒性，但脱发和2级除外，先前的化学疗法诱导的神经病。
5. 脊髓压缩，有症状和不稳定的脑转移，除了那些完成了定义治疗的患者，并且在完成确定治疗后至少有2周的神经系统状况稳定。如果患者在学习治疗开始前稳定剂量持续了2周（14天），并且在临床上无症状。
6. 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压和主动出血糖尿病，在调查人员的看来，这使得患者不希望参加试验，或者会危害遵守该方案或包括主体感染，包括肝炎，肝炎，肝炎，肝炎，肝炎，肝炎C和人类免疫缺陷病毒（HIV）。不需要筛查慢性病。
7. 最近的活性消化疾病，例如十二指肠溃疡，溃疡性结肠炎，肠炎，ECT。，肠穿孔，肠瘘或其他疾病可能导致胃肠道出血或穿孔，这是调查人员裁定的。
8. 难治性的恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞咽的产物或先前的明显肠切除，这将阻止osimertinib和anlotinib的足够吸收。

9. 心脏功能评估：LVEF <50％，6个月内MI的近期历史，严重/不稳定的心绞痛或冠状动脉搭桥手术，或心脏不足≥NYHA2.以下任何心脏标准：

   • 平均静止校正的QT间隔（QTC）> 470毫秒。
   • 静息心电图的节奏，传导或形态的任何临床重要异常，例如，完整的左束支块，三级心脏块，二级心脏块，间隔> 250毫秒。
   • 增加QTC延长风险或心律不齐事件风险的任何因素，例如心力衰竭，电解质异常（包括：血清/血浆钾<lln; lln;血清/血浆镁<lln;血清/血浆/血浆钙） ，长期QT综合征的家族史，或一级亲戚40岁以下的无法解释的猝死或已知延长QT间隔并导致Torsades de Pointes的任何伴随药物。
   • 过去的ILD，药物诱导的ILD，辐射肺炎的病史，需要类固醇治疗或任何临床活性ILD的证据。
   • 以前的同种骨髓移植。
   • 母乳喂养的孕妇或哺乳期妇女。
   • 器官移植和长期免疫抑制药物的病史。
   • 对奥西替尼或牛lotinib的活性或无活性的过敏史或与osimertinib或Anlotinib相似的化学结构或类别的药物的历史。
10. 研究者的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制和要求，则患者不应参与研究。或其他条件根据调查人员的酌情决定。

• 推荐的II期剂量（RP2D）[时间范围：最多6个月]
  RP2D定义为剂量队列，如下所示：（1）。如果在队列中有6例患者中有2名或更多患者经历了DLT，则该组合将不可忍受。不会有RP2D，也没有剂量扩展​​。 （2）。如果在开始剂量队列1中的前3例患者中没有一个或6例患者中的1例出现DLT，则在接下来的3至6位患者中将进行剂量升级为2。如果2名或更多患者在队列2中最多6例患者中经历了DLT，则RP2D将定义为Osimertinib 80mg和Anlotinib 8mg。 （3）。如果前3例患者中没有一个或在队列中的6例患者中没有一个经历了DLT，则将在接下来的3至6例患者中进行剂量升级。如果2名或更多患者在队列3中最多有6例患者的DLT，则RP2D将定义为Osimertinib 80mg和Anlotinib 10mg。 （4）。如果前3例患者中没有一个或6例患者在队列3中经历了DLT，则RP2D为Osimertinib 80mg和Anlotinib 12mg。
• ORR根据RECIST版本1.1 [时间范围：第一次剂量研究药物后大约3年]
  根据Recist 1.1，从首次接受治疗直到疾病进展或开始新的抗癌治疗的时候，记录了通过子中心成像评估评估肿瘤作为CR+PR的受试者的比例。

• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：从研究药物的第一个剂量（第1天，周期0）到周期1（开始后21天）的最后一天]
  DLT定义为不归因于正在研究的疾病或疾病有关的任何毒性。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：首次剂量研究药物后大约3年]
  肿瘤缩小或保持稳定的患者比例（包括CR，PR和SD）；
• 疾病缓解持续时间（DOR）[时间范围：首次剂量研究药物后约3年]
  首次记录了出于任何原因（以任何原因发生），从客观肿瘤缓解（CR或PR）到客观肿瘤进展或死亡的时间首次记录。
• 无疾病进展生存期（PFS）[时间范围：首次剂量研究药物后约3年]
  从第一次将药物进入组的时间到疾病或死亡的进展（就首次出现而言）
• 总生存期（OS）[时间范围：首次剂量研究药物后约5年]
  从首次将药物进入该组的时间到全因死亡的时间。对于在最后一次随访中还活着的受试者，根据上次随访时期删除了操作系统。对于失去随访的受试者，根据失去随访之前的最后确认生存时间，将其操作系统视为数据删除。

A部分旨在确定Osimertinib加上Anlotinib的建议剂量，以根据对最初21天（周期1，11天）收集的安全性和耐受性数据的评估进行进一步的临床评估。研究治疗周期将定义为21天。剂量将从osimertinib持续从80mg QD开始，而Anlotinib 8mg QD从21天周期的第1天到14。在前6例患者中，延迟至少21天（第一组3例）和至少7天的延迟（第二组3例）将在第一个剂量到第一个剂量之间进行强制性患者和对后续患者的初次剂量给药。将招募患者，以确保至少3例，每个队列最多可评估的患者最多可评估。根据以下逻辑：如果未观察到剂量限制毒性（DLT）（有关定义，请参见3.1.3节），剂量升级和降级将遵循以下方案：如果3个可评估的患者可能会发生剂量升级，则可能发生剂量升级。 。在审查至少3名可评估患者的数据后，将允许增加剂量。

• 如果一名患者在一组可评估的患者中经历了DLT，则该队列将扩展到包括6名可评估患者。如果在6个可评估患者的完整队列中仅观察到一个DLT，则可能会发生剂量升级。
• 如果有2名或更多患者在一组最多6例患者中经历了DLT，而与入学率无关，则该剂量将被视为不耐受，并招募对队列的招募，剂量升级将停止。

如果未在A部分中达到RP2D，则将在A部分中进行深入监控。如果在A部分中达到RP2D，则B部分中的合格患者将被录取，并接受osimertinib（连续80mg QD）加上Anlotinib（RP2D，QD，QD，从21天周期的第1天到14日），直到疾病进展（PD）或不可接受的毒性，目的是进一步评估ORR，DCR，DOR，PFS的安全性，耐受性和功效，并在12个月时总体存活率。

对于所有合格的患者（A部分和B部分），将收集基线和PD时的组织和/或血液样本，以了解耐药性。

• EGFR突变的非小细胞肺癌
• 局部晚期实体瘤
• 转移性癌
• 肺腺癌

• 药物：Osimertinib
  Osimertinib，80mg，QD，PO
  其他名称：Tagrisso
• 药物：亚洛蒂尼

  （IB期）Anlotinib，从8mg到10mg至12mg，QD，PO，从21天周期的第1天到14。

  （IIA阶段）Anlotinib，在RP2D剂量QD上给出，PO，从21天周期的第1天到14。

  其他名称：焦点V

• Seto T，Kato T，Nishio M，Goto K，Atagi S，Hosomi Y，Yamamoto N，Hida T，Maemondo M，Nakagawa K，Nagase S，Nagase S，Okamoto I，Yamanaka T，Tajima K，Tajima K，Harada R，Harada R，Harada R，Fukuoka M，fukuoka M，Yamamoto N，Yamamoto N 。单独或贝伐单抗作为一线疗法，在携带EGFR突变（JO255567）的晚期非颈部非小细胞肺癌的患者中：一项开放标签，随机，多中心，2阶段研究。柳叶刀恩科尔。 2014年10月; 15（11）：1236-44。 doi：10.1016/s1470-2045（14）70381-X。 EPUB 2014年8月27日。 2014年10月; 15（11）：E475。
• Ichihara E, Hotta K, Nogami N, Kuyama S, Kishino D, Fujii M, Kozuki T, Tabata M, Harada D, Chikamori K, Aoe K, Ueoka H, Hosokawa S, Bessho A, Hisamoto-Sato A, Kubo T, Oze I，Takigawa N，Tanimoto M，Kiura K. Gefitinib与Bevacizumab结合使用的II期试验，作为晚期非小细胞肺癌的一线疗法，以及激活EGFR基因突变：Okeama肺癌研究组试验1001. J 1001. J 1001. J索拉克·诺克尔。 2015年3月; 10（3）：486-91。 doi：10.1097/jto.0000000000000434。
• Rosell R，Dafni U，Felip E，Curioni-Fontecedro A，Gautschi O，Peters S，MassutíB，Palmero R，Palmero R，Aix SP，Carcereny E，FrühM，Pless M，Popat S，Popat S，Kotsakis A，Kotsakis A，Cuffe S，Bidoli P，Bidoli P，Bidoli P，B，Bidoli P，，Bidoli P，，B，Bidoli P，，B，Bidoli P，， Favaretto A，Froesch P，Reguart N，Puente J，Coate L，Barlesi F，Rauch D，Thomas M，Camps C，Gómez-Codina J，Majem M，Porta R，Shah R，Shah R，Shah R，Hanrahan E，Hanrahan E，Kammler R，Kammler R，Ruepp B，Ruepp B，，Ruepp B，， Rabaglio M，Kassapian M，Karachaliou N，Tam R，Shames DS，Molina-Vila MA，Stahel RA；信仰协作小组。晚期非小细胞肺癌和激活EGFR突变患者的厄洛替尼和贝伐单抗患者：国际，多中心，单臂，第二阶段2期试验。柳叶刀呼吸医学。 2017年5月； 5（5）：435-444。 doi：10.1016/s2213-2600（17）30129-7。 Epub 2017 Apr 10。 2018年12月; 6（12）：E57。
• Ninomiya T, Nogami N, Kozuki T, Harada D, Kubo T, Ohashi K, Kuyama S, Kudo K, Bessho A, Fukamatsu N, Fujimoto N, Aoe K, Shibayama T, Sugimoto K, Takigawa N, Hotta K, Kiura K 。阿法替尼和贝伐单抗的I期试验对携带EGFR突变的晚期非小细胞肺癌的化学疗法患者：冈山肺癌研究组试验1404.肺癌。 2018年1月； 115：103-108。 doi：10.1016/j.lungcan.2017.11.025。 EPUB 2017 11月28日。
• Porta R，Sánchez-Torres JM，Paz-Ares L，MassutíB，Reguart N，Mayo C，Lianes P，Queralt C，Guillem V，Salinas P，Catot S，Isla D，Pradas A，Pradas A，GúrpideA，De Castro J，De Castro J，De Castro J，De Castro J，De Castro J， Polo E，Puig T，TarónM，Colomer R，RosellR。肺癌的脑转移对Erlotinib反应：EGFR突变的重要性。 Eur Respir J. 2011年3月; 37（3）：624-31。 doi：10.1183/09031936.00195609。 EPUB 2010年7月1日。
• Soria JC，Ohe Y，Vansteenkiste J，Reungwetwattana T，Chewaskulyong B，Lee KH，DeChaphunkul A，Imamura F，Nogami N，Kurata T，Kurata T，Okamoto I，okamoto I，Zhou C，Cho BC，Cho BC，Cheng Y，Cheng Y，Cho Ek，Cho Ek，Planchard PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ，Voon PJ ，Su WC，Gray JE，L​​ee SM，Hodge R，Marotti M，Rukazenkov Y，Ramalingam SS；弗拉拉调查人员。 osimertinib在未处理的EGFR熔化的晚期非小细胞肺癌中。 N Engl J Med。 2018年1月11日； 378（2）：113-125。 doi：10.1056/nejmoa1713137。 EPUB 2017 11月18日。
• Han B，Li K，Zhao Y，Li B，Cheng Y，Zhou J，Lu Y，Shi Y，Wang Z，Jiang L，Luo Y，Zhang Y，Huang C，Li Q，Li Q，Wu G.Anlotinib作为第三名难治性晚期非小细胞肺癌患者的系列治疗：一项多中心，随机II期试验（ALTER0302）。 Br J癌。 2018年3月6日； 118（5）：654-661。 doi：10.1038/bjc.2017.478。 EPUB 2018 2月13日。
• Becker A，Crombag L，Heideman DA，Thunnissen FB，Van Wijk AW，Postmus PE，Smit EF。 erlotinib的退缩：为NSCLC患者最初对EGFR-TKI治疗做出反应的NSCLC患者的药物度假后，恢复了TKI敏感性。 EUR J癌。 2011年11月； 47（17）：2603-6。 doi：10.1016/j.ejca.2011.06.046。 Epub 2011年7月23日。

纳入标准：

• 为了纳入研究对象，应符合以下标准：

  1. 在任何研究特定程序之前，请先提供知情同意书。
  2. 年龄至少18岁。
  3. 在组织学或细胞学上确认的局部晚期/转移NSCLC，肺腺癌（AJCC第八版TNM阶段ⅲB至级），不适合治疗手术或放射疗法。
  4. WHO/Eastern合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态（PS）0-1在过去的两周内没有恶化，最小寿命预期至少为12周。
  5. 肿瘤具有与EGFR-TKI敏感性有关的最常见的EGFR突变之一（外显子19删除； L858R），或与其他局部测试证实的其他EGFR突变相关。
  6. 没有事先针对其局部晚期或转移疾病的全身性抗癌，EGFR-TKI或免疫疗法（活检将在诊断出局部晚期/转移性疾病时）。
  7. 至少一个病变是根据实体瘤的反应评估标准来测量的（Recist 1.1）。
  8. 足够的骨髓储备和器官功能如下：
• 绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x109/L（带中性粒细胞和分割的中性粒细胞），血小板> 100x109/L和Hb≥90g/L。
• 肝：正常（ULN）上限的总胆红素≤1.5倍。
• 碱性磷酸酶，丙氨酸转氨酶（ALT）和天冬氨酸转氨酶（AST）≤3.0ULN（如果已知肝脏受累，或≤5ULN）。
• 肾脏：血清肌酐≤1.5uln，肌酐清除率（CCR）≥50ml/min 9.生育潜力的女性患者必须使用足够的避孕措施（请参阅限制，第3.5节），必须是母乳喂养的，并且必须具有负阴性妊娠试验事先进行研究治疗，并在第1天开始服用之前得到确认，否则，它们必须具有以下定义的非童子潜力的证据：
• 绝经后定义为50岁以上，并在停止所有外源荷尔蒙处理后至少12个月
• 如果停止外源荷尔蒙处理后，妇女在50岁以下的妇女闭闭12个月或更长时
• 子宫切除术，双侧卵形切除术或双边分式切除术的不可逆转手术灭菌的文献证明，而不是输卵管结扎术10.男性患者必须愿意使用屏障避孕药，即样品或新鲜组织和/或血液的数量足以进行中央NGS测试（FFPE切片或新鲜肿瘤组织或血液以足够的量进行NGS分析）。

排除标准：

- 如果满足以下排除标准，则不得进入研究：

1. 非肺腺癌患者，包括肺鳞状癌或混合组织学等。

2. 使用以下任何一项处理：

   • 在研究药物的第4周内，重大手术（不包括血管进入的放置）。
   • 目前接受（或在接受第一剂研究药物之前无法停止使用的患者）药物或已知是CYP3A4有效诱导剂（至少3周之前）的草药补充剂（附录B）。所有患者都必须尝试避免使用任何药物，草药补充剂和/或摄入对CYP3A4的已知诱导作用的食物。
   • 在化合物的五半或3个月内使用研究药物治疗，以较大者为准。
3. 在研究药物初次剂量的5年内需要治疗的任何并发和/或其他主动恶性肿瘤。
4. 先前的全身疗法（例如，辅助化疗）的任何未解决的毒性在开始研究药物时大于1级的任何毒性，但脱发和2级除外，先前的化学疗法诱导的神经病。
5. 脊髓压缩，有症状和不稳定的脑转移，除了那些完成了定义治疗的患者，并且在完成确定治疗后至少有2周的神经系统状况稳定。如果患者在学习治疗开始前稳定剂量持续了2周（14天），并且在临床上无症状。
6. 任何严重或不受控制的全身性疾病的证据，包括不受控制的高血压和主动出血糖尿病，在调查人员的看来，这使得患者不希望参加试验，或者会危害遵守该方案或包括主体感染，包括肝炎，肝炎，肝炎，肝炎，肝炎，肝炎C和人类免疫缺陷病毒（HIV）。不需要筛查慢性病。
7. 最近的活性消化疾病，例如十二指肠溃疡，溃疡性结肠炎，肠炎，ECT。，肠穿孔，肠瘘或其他疾病可能导致胃肠道出血或穿孔，这是调查人员裁定的。
8. 难治性的恶心和呕吐，慢性胃肠道疾病，无法吞咽的产物或先前的明显肠切除，这将阻止osimertinib和anlotinib的足够吸收。

9. 心脏功能评估：LVEF <50％，6个月内MI的近期历史，严重/不稳定的心绞痛或冠状动脉搭桥手术，或心脏不足≥NYHA2.以下任何心脏标准：

   • 平均静止校正的QT间隔（QTC）> 470毫秒。
   • 静息心电图的节奏，传导或形态的任何临床重要异常，例如，完整的左束支块，三级心脏块，二级心脏块，间隔> 250毫秒。
   • 增加QTC延长风险或心律不齐事件风险的任何因素，例如心力衰竭，电解质异常（包括：血清/血浆钾<lln; lln;血清/血浆镁<lln;血清/血浆/血浆钙） ，长期QT综合征的家族史，或一级亲戚40岁以下的无法解释的猝死或已知延长QT间隔并导致Torsades de Pointes的任何伴随药物。
   • 过去的ILD，药物诱导的ILD，辐射肺炎的病史，需要类固醇治疗或任何临床活性ILD的证据。
   • 以前的同种骨髓移植。
   • 母乳喂养的孕妇或哺乳期妇女。
   • 器官移植和长期免疫抑制药物的病史。
   • 对奥西替尼或牛lotinib的活性或无活性的过敏史或与osimertinib或Anlotinib相似的化学结构或类别的药物的历史。
10. 研究者的判断，如果患者不太可能遵守研究程序，限制和要求，则患者不应参与研究。或其他条件根据调查人员的酌情决定。