• ACE2的启动子甲基化水平的变化[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30康复课程）[T1]]
  使用Pyromark Q24（德国Qiagen）使用焦磷酸测序分析对ACE2进行启动子甲基化。
• 血清中miR-200c-3p的表达水平[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30次康复课程）[T1]]
  使用QRT-PCR（Thermofisher）在血清中miR-200c-3p的表达水平

• 血清血管紧张素II，ACE2和维生素D的水平[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30次康复课程）[T1]]
  ELISA测定测试（Bio-RAD）的血管紧张素II，ACE2和维生素D的血清水平
• 修改后的Barthel指数（BI）[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30康复课程）[T1]]
  BI旨在评估患有神经肌肉或肌肉骨骼疾病的人照顾自己/她自己的能力。它的范围从0到100，数量较高，意味着在日常生活活动中的表现更好。
• 蒙特利尔认知评估（MOCA）的变化[时间范围：时间范围：基线[T0]，首次治疗（6周和30次康复课程）[T1]]
  蒙特利尔认知评估（MOCA）被设计为轻度认知功能障碍的快速筛选仪器。它评估了不同的认知领域：注意力和集中，执行功能，记忆，语言，视觉构造技能，概念思维，计算和方向。管理MOCA的时间约为10分钟。最大可能的分数为30分。
• 累积ILNESS评级量表的变化[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30次康复课程）[T1]]
  累积疾病评级量表量量化了老年患者的疾病负担（合并症量表）。
• 上肢部分（FMA-ul）的中风后运动恢复的FUGL-MEYER评估[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30次康复课程）[T1]]
  FMA-UL是一种基于性能的损害指数。它旨在评估中风后偏瘫患者的运动功能，感觉和关节功能。 FMA-UL的上肢部分范围从0（偏瘫）到66分（正常的上肢运动性能）。
• 数值评分量表（NRS）[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30康复课程）[T1]]
  数字评分量表（NRS）是最简单，最常用的数字量表，可将疼痛从0（无疼痛）评估为10（最严重的疼痛）。
• 神经性疼痛四个问题（DN4）[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30次康复课程）[T1]]
  DN4用于评估神经性疼痛的存在，并包括对四个问题的简短访谈，回答是/否：两个关于患者的想法和两个问题，两次在考试期间评估触摸或sting的评估以及对触摸的评估以及评估皮肤脱脂的异常性疾病。对于每个“是”，分配了一个点。总分数由个人的总和给出。神经性疼痛的存在切断为“ 4”。
• 改进的Ashworth量表（MAS）[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  MAS是具有神经系统诊断的个体的高血压分级的6点序量表。量表上的得分为0表示音调没有增加，而得分为4表示刚度。通过被动地移动个人的肢体并评估检查员感受到的运动的抵抗力来得分。
• 变化MOTRICITY指数（MI）[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  MI旨在评估中风后下肢运动障碍，双方都管理。评估下肢的项目为3个，每个分别从0到33分：（1）脚踝背屈，脚在足底弯曲置脚置（2）膝盖伸展（2），脚不受支撑，膝盖在90°（3）臀部屈曲，嘻哈在90°时，将膝盖尽可能靠近下巴移动。 （没有运动：0，明显的闪烁，但没有运动：9，运动，但不要反对重力：14，反对重力运动的运动：19，反抗运动：25，正常：33）。
• 手抓手strenght测试[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  这是测量手和前臂肌肉的最大等距强度的测试
• 捏握Grip strenght测试[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  捏握是一种精确握把的形式，物体被捏住
• 功能性行动分类（FAC）的变化[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  功能移动分类是评估行动能力的功能步行测试。这个6分量表可以通过确定患者在步行时需要多少支持，无论他们是否使用个人辅助设备，都可以评估移动状况。
• 更改10米步行测试（10MWT）[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  该测试将评估步态过程中患者的速度。将要求患者以其首选的最大安全速度行走。患者将在起跑线前1米，并指示步行10米，并在大约1米之后通过终点。课程前后的距离是为了最大程度地减少加速和减速的影响。时间将使用秒表测量，并记录到一秒的一百个（例如：2.15 s）。该测试将记录3次，它们之间有足够的休息。应记录3次的平均值。
• 时间更改和前进（拖线）[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]]
  时间和GO是一项用于评估流动性，平衡和步行平衡损害的人的测试。受试者必须从椅子上站起来（不应该靠在墙上），走3米的距离，转身，走回椅子并坐下 - 所有这些都尽可能快，安全地坐下。时间将使用天文钟进行测量。
• 更改六分钟步行测试（6MWT）[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  6MWT测量受试者在室内步态期间在平坦的硬表面上使用辅助设备在室内步态上覆盖的距离。该测试是对功能运动能力的可靠且有效的评估，并用作有氧能力和耐力的亚最大测试。亚急性中风患者的距离最小可检测到的距离为60.98米。 6MWT是患者自定进度的步行测试，并评估功能能力水平。在测试期间，允许患者停止和休息。但是，计时器不会停止。如果患者无法完成测试，那一刻的时间就停止了。记录了丢失的时间和停止原因。该测试将在佩戴脉搏血氧仪时进行监测心率和氧饱和度，并与Borg量表集成以评估呼吸困难。
• 运动学分析[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  基于摩托车提供的评估任务期间记录的运动信息，基于中心分配点到达活动。

新的冠状病毒SARS-COV-2引起了COVID-19感染，该感染显示了一种涉及中枢和周围神经系统的神经动力学形式[Baig等，2020]。在人ACE2表达的小鼠模型中，该病毒主要通过嗅球途径进入大脑[Netland等，2008]，即使病毒剂量低并且无肺参与，脑浸润也均匀地致死。该动物的死亡与心肺骨髓中心的神经元功能障碍/死亡有着合理的关系，而没有ACE2阻止了严重的脑病。

男性的频率高度为严重和致命的199，观察到的性别差异可能与ACE2受体表达的调节有关。

ACE2基因由X染色体的一个区域编码，该区域逃脱了失活，因此女性的表达增加了。 X染色体失活的过程包括DNA甲基化，并降低受甲基化影响的基因表达。通过这种方式，表观遗传机制可以以性别特异性的方式调节ACE2的表达，从而确定其水平并因此是其保护作用。

同样在ACE2表达的这种调节背景下，microRNA（miRNA）的作用也可能非常重要。实际上，ACE2的未翻译3'区域（UTR）提出了miRNA miRNA miRNA miR-200c-3p的结合序列，在感染了H5N1流感病毒的细胞模型中，在高水平的表达中发现了一个结合序列[Liu等，2017]。

此外，在严重的肺炎患者中发现了高血浆水平的miR-200C-3P，而ACE2的患者则降低了ACE2，这表明该miRNA在ACE2受体表达中的调节作用[Liu等，2017]。 25（OH）D的缺乏在老年人和肥胖男性中很常见（在冬季和春季），突出了Covid-19感染中观察到的性别特定差异[La Vignera等，2020]。这种维生素在物理恢复中设想[Siotto等，2019]，以及在肾素血管紧张素系统的途径中，似乎很重要。 。

该研究将包括：

• 表观遗传研究：评估ACE2启动子和miR-200C-3p水平的甲基化。
• 生化分析：血管紧张素II，ACE2和维生素D的评估。
• 康复结果与生物标志物之间的相关性

2019年12月在中国武汉确定了一种新的冠状病毒，是“严重急性呼吸综合症”（SARS-COV-2）的病毒药物，这是首字母缩写-19（Coronavirus疾病2019年）指示的病毒肺部感染。到2020年1月底，这种迅速传播的病毒已经在几个国家感染了100,000多人，导致世界卫生组织宣布“全球紧急情况” [Wu等2020]。 COVID-19的临床表现可能从普通感冒到更严重的肺部疾病，例如2002 - 2003年“严重急性呼吸综合征”（SARS）和2011年“中东呼吸综合征”（MERS）中观察到的肺部疾病。 。

与其他RNA病毒一样，SARS-COV2病毒也表现出一种神经动力学形式，因此参与了中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（SNP）（SNP）[Baig等，2020]。

COVID-19感染患者的神经系统症状分为三类：

1. 潜在疾病症状的神经表达（头痛，头晕，意识功能障碍，共济失调，癫痫表现和中风）
2. 神经外围起源的症状（低血统，低质量，神经痛）；
3. 骨骼肌损伤的症状，通常与肝脏和肾脏损伤有关。

关于COVID-19感染的第一个数据有利于在更严重的患者中具有特殊表达的病例中神经学的参与[Mao等，2020]。根据一些作者的说法，神经系统的参与可能部分负责呼吸障碍[Yan-Chao等，2020]。

应该注意的是，在SARS-COV感染的情况下，在人ACE2表达的小鼠模型中，该病毒主要通过嗅球途径进入大脑[Netland等，2008]。脑侵袭是统一的致命性，进一步证据表明，即使没有肺部参与，脑部接种脑部也可能是致命的。动物的死亡与心肺骨髓中心中的神经元功能障碍/死亡有着合理的关系，组织病理学的描述的特征是大脑中的细胞浸润最小，支持了经触及性欲病毒传播的假设。缺乏ACE2阻止了动物模型中严重的脑病。受神经元死亡的选择性影响的结构是背迷走神经复合物（孤立区的核，后移动区域，迷走神经的背运动核）。

另一方面，跨鼻侵袭选择性干涉丘脑，下丘脑，杏仁核。一些受影响的核在连接中没有解释（例如耳蜗核）。神经元丧失的调用机制是细胞因子的“羊群”（IL-6）。

CNS/SNP和肌肉受累于19例患者，对它们的仔细解释是可取的。低血症报告表明，直接进入CNS的鼻感染途径。该途径可以替代呼吸道和肠道途径，从理论上讲，它可能像在某些SARS-COV的情况下发生，主要是神经系统症状。

最近，据报道，在67％的患者中已经观察到皮质脊髓束障碍的症状[Helms等，2020]。

到目前为止收集的流行病学数据表明，在临床表现和SARS-COV-2感染中，男女之间存在实质性差异。具体而言，在中国发现男性的死亡率为73％[Chen等，2020]，韩国为59％[韩国传染病学会，2020年，2020年]，意大利70％，如高级研究所所报道健康（ISS）。另外，死亡率非常取决于合并症的存在。实际上，在45000名中国共同患者中，199％的患者的死亡率从没有合并症的患者的0.9％提高到患有心血管疾病，糖尿病，糖尿病和高血压的患者的10.5％，7.3％和6.3％[新型冠状病毒紧急肺炎病毒紧急情况反应流行病学团队，2020年]。

在意大利，ISS提供的数据记录了没有合并症患者约2.1％的死亡人数约为2.1％，其中一，两合并症的患者分别增加到21.3％，25.9％和50.7％。

因此，合并症的性别和存在已被确定为Covid-19的进化中的关键因素。

除了预先存在的合并症之外，正如已经报道的那样，在男性频率更高的严重和致命性covid-19的患者中几乎总是存在于男性中，还应将生物学机制视为对观察到的性别差异的主要负责。

试图解释所有这些流传学数据的假设是基于ACE2受体表达的调节（血管紧张素转化酶2）。

ACE2是一种酶，通过产生血管紧张素（1-7）来降解Angiontensin II，该酶对受感染，炎症和压力造成的损害起着保护作用[Vickers等，2002; Zisman等，2003]。

SARS-COV-2病毒通过其表面S蛋白（Spike蛋白）与ACE2受体的结合来渗透呼吸系统的靶细胞，从而降低其表达。

这样，血管紧张素水平也降低（1-7），导致高血压和肺衰竭增加[Gurwitz等，2020]。

因此，在评估患有这些合并症患者的不同死亡率时，请考虑在患有高血压，心脏病或糖尿病患者中ACE2的表达。

另外，性别特异性死亡率可能与ACE2表达的调节完全相关。实际上，雌激素会诱导ACE2受体表达的增加，这表明至少在育龄女性中，即使在感染后，该酶也能够执行其保护功能，尤其是对肺部的保护功能。在男性中，似乎雄激素在调节病毒对受体攻击后与阶段有关的细胞酶（例如丝氨酸蛋白酶TMPSSR2）的表达中起致病作用，IE在病毒进入中，促进肺部细胞感染。

ACE2基因由X染色体的一个区域编码，该区域逃脱了失活，从而支持该蛋白在女性中的表达增加的假设，这些蛋白在女性中的表达增加，这些蛋白会受到保护不受Covid-19感染的并发症和死亡的优势。

X染色体失活的过程包括DNA甲基化，因此，受甲基化影响的那些基因的表达降低。通过这种方式，表观遗传机制可以以性别特异性的方式调节ACE2的表达，从而确定其水平并因此是其保护作用。

同样在ACE2表达的这种调节背景下，microRNA（miRNA）的作用也可能非常重要。实际上，ACE2的未翻译3'区域（UTR）提出了miRNA miRNA miRNA miR-200c-3p的结合序列，在感染了H5N1流感病毒的细胞模型中，在高水平的表达中发现了一个结合序列[Liu等，2017]。

此外，在严重的肺炎患者中发现了高血浆水平的miR-200C-3P，而ACE2的患者则降低了ACE2，这表明该miRNA在ACE2受体表达中的调节作用[Liu等，2017]。

维生素D降低了病毒感染的风险，尤其是文献中所述的呼吸道感染[Martineau等，2016; Gruber-Bzura等人，2018年； Gombart等，2020； Grant等，2020年]。实际上，维生素D通过减少对病毒感染的先天免疫系统诱导的循环细胞因子来增加细胞免疫力[Huang等，2020]。

维生素D缺乏或缺乏症有助于急性呼吸道综合征，其中死亡率随着年龄和慢性合并症而增加[Vásárhelyi等，2011]。这种维生素是一种激素，已证明可以通过调节包括ACE和ACE2，肾素和血管紧张素III的肾素血管紧张素系统的成分来减弱小鼠急性脂多糖诱导的肺损伤[XU J，2017; Tsujino等，2019]。在这两个月中，不同的研究小组强烈提出需要分析维生素D水平与COVID-19感染之间的相关性[Tian等，2020; Panarese等，2020； Marik等，2020年]。维生素D（25（OH）d）的血清浓度倾向于随着年龄的增长而降低，由于病例死亡率（CFR）随着年龄的增长而导致的COVID-19感染可能是决定因素。

原因包括在阳光下花费的时间更少，由于皮肤中7-脱氢胆固醇水平较低，因此维生素D的产生减少[Siotto等，2019]。此外，已经指出，在老年人和肥胖的男性中，25（OH）D的缺乏症尤其普遍（绝经后妇女倾向于通过维生素D补充剂控制水平），尤其是在冬季和春季，突出了性别特定的差异在Covid-19感染中观察到[La Vignera等，2020]。

考虑到这种维生素在物理恢复中的重要性[Siotto等，2019]，除了其在肾素血管紧张素系统的途径中的作用外，评估前旋转19例患者的血清水平似乎很重要。入学并在康复过程结束时。

总而言之，最近几个月在世界各地收集的流行病学数据表明，性别差异和合并症的存在如何影响COVID-19引起的死亡率。我们的假设是，生物学因素可能在确定疾病的严重程度中起重要作用，特别是ACE2受体可能是与性别相关免疫反应差异发展的关键要素。

研究目标

主要目标：

为了研究ACE2与性别相关的调节的分子机制，在神经囊泡19的患者中，尤其是在Covid19的中风结局，在3个康复设施中住院。

特别是将执行它们：

• 表观遗传研究：评估ACE2启动子和miR-200C-3p水平的甲基化水平。
• 生化分析：血管紧张素II，ACE2和维生素D的血清水平的评估。
• 康复结果与生物标志物（表观遗传和生化）之间的相关性该项目将研究ACE2调节与性别差异有关的ACE2与性别差异相关的分子机制，在Neurocovid-19（中风）（中风）在康复功能中在康复和这些变量之间的关系以及这些变量的关系中的性别差异康复结果。

如果该研究表明存在能够影响恢复的分子机制，我们可以确定更适合患者特征的康复途径。

• 设备：机器人辅助干预
  上肢的常规康复和机器人治疗（每周30次，每周5次）使用一组4个机器人设备：摩托车（人文软件）； Amadeo，Diego，Pablo（Tyromotion）。培训将包括专门选择用于培训空间注意力，视觉和工作记忆，实践，执行功能和处理速度的运动认知练习。
• 遗传：表观遗传分析
  表观遗传研究：评估ACE2启动子和miR-200C-3p水平的甲基化水平。
• 诊断测试：生化分析
  生化分析：血管紧张素II，ACE2和维生素D的血清水平的评估。

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纳入标准：

1. 通过磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）记录的中风患者（出血或缺血性）；
2. SARS-COV2 24小时后24小时后，Neurocovid19中风患者患有双鼻咽拭子阴性。
3. 中风事件后6个月内的延迟时间；
4. 足够的认知和语言技能，以了解与评估量表的管理有关的指示并签署知情同意； -

排除标准：

1.可能干扰治疗活性的行为和认知障碍； 2.其他可能干扰康复方案的骨科或神经系统并发症； 3.无法理解和签署知情同意；

-

• ACE2的启动子甲基化水平的变化[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30康复课程）[T1]]
  使用Pyromark Q24（德国Qiagen）使用焦磷酸测序分析对ACE2进行启动子甲基化。
• 血清中miR-200c-3p的表达水平[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30次康复课程）[T1]]
  使用QRT-PCR（Thermofisher）在血清中miR-200c-3p的表达水平

• 血清血管紧张素II，ACE2和维生素D的水平[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30次康复课程）[T1]]
  ELISA测定测试（Bio-RAD）的血管紧张素II，ACE2和维生素D的血清水平
• 修改后的Barthel指数（BI）[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30康复课程）[T1]]
  BI旨在评估患有神经肌肉或肌肉骨骼疾病的人照顾自己/她自己的能力。它的范围从0到100，数量较高，意味着在日常生活活动中的表现更好。
• 蒙特利尔认知评估（MOCA）的变化[时间范围：时间范围：基线[T0]，首次治疗（6周和30次康复课程）[T1]]
  蒙特利尔认知评估（MOCA）被设计为轻度认知功能障碍的快速筛选仪器。它评估了不同的认知领域：注意力和集中，执行功能，记忆，语言，视觉构造技能，概念思维，计算和方向。管理MOCA的时间约为10分钟。最大可能的分数为30分。
• 累积ILNESS评级量表的变化[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30次康复课程）[T1]]
  累积疾病评级量表量量化了老年患者的疾病负担（合并症量表）。
• 上肢部分（FMA-ul）的中风后运动恢复的FUGL-MEYER评估[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30次康复课程）[T1]]
  FMA-UL是一种基于性能的损害指数。它旨在评估中风后偏瘫患者的运动功能，感觉和关节功能。 FMA-UL的上肢部分范围从0（偏瘫）到66分（正常的上肢运动性能）。
• 数值评分量表（NRS）[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30康复课程）[T1]]
  数字评分量表（NRS）是最简单，最常用的数字量表，可将疼痛从0（无疼痛）评估为10（最严重的疼痛）。
• 神经性疼痛四个问题（DN4）[时间范围：时间范围：基线[T0]，第一次治疗（6周和30次康复课程）[T1]]
  DN4用于评估神经性疼痛的存在，并包括对四个问题的简短访谈，回答是/否：两个关于患者的想法和两个问题，两次在考试期间评估触摸或sting的评估以及对触摸的评估以及评估皮肤脱脂的异常性疾病。对于每个“是”，分配了一个点。总分数由个人的总和给出。神经性疼痛的存在切断为“ 4”。
• 改进的Ashworth量表（MAS）[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  MAS是具有神经系统诊断的个体的高血压分级的6点序量表。量表上的得分为0表示音调没有增加，而得分为4表示刚度。通过被动地移动个人的肢体并评估检查员感受到的运动的抵抗力来得分。
• 变化MOTRICITY指数（MI）[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  MI旨在评估中风后下肢运动障碍' target='_blank'>运动障碍，双方都管理。评估下肢的项目为3个，每个分别从0到33分：（1）脚踝背屈，脚在足底弯曲置脚置（2）膝盖伸展（2），脚不受支撑，膝盖在90°（3）臀部屈曲，嘻哈在90°时，将膝盖尽可能靠近下巴移动。 （没有运动：0，明显的闪烁，但没有运动：9，运动，但不要反对重力：14，反对重力运动的运动：19，反抗运动：25，正常：33）。
• 手抓手strenght测试[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  这是测量手和前臂肌肉的最大等距强度的测试
• 捏握Grip strenght测试[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  捏握是一种精确握把的形式，物体被捏住
• 功能性行动分类（FAC）的变化[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  功能移动分类是评估行动能力的功能步行测试。这个6分量表可以通过确定患者在步行时需要多少支持，无论他们是否使用个人辅助设备，都可以评估移动状况。
• 更改10米步行测试（10MWT）[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  该测试将评估步态过程中患者的速度。将要求患者以其首选的最大安全速度行走。患者将在起跑线前1米，并指示步行10米，并在大约1米之后通过终点。课程前后的距离是为了最大程度地减少加速和减速的影响。时间将使用秒表测量，并记录到一秒的一百个（例如：2.15 s）。该测试将记录3次，它们之间有足够的休息。应记录3次的平均值。
• 时间更改和前进（拖线）[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]]
  时间和GO是一项用于评估流动性，平衡和步行平衡损害的人的测试。受试者必须从椅子上站起来（不应该靠在墙上），走3米的距离，转身，走回椅子并坐下 - 所有这些都尽可能快，安全地坐下。时间将使用天文钟进行测量。
• 更改六分钟步行测试（6MWT）[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  6MWT测量受试者在室内步态期间在平坦的硬表面上使用辅助设备在室内步态上覆盖的距离。该测试是对功能运动能力的可靠且有效的评估，并用作有氧能力和耐力的亚最大测试。亚急性中风患者的距离最小可检测到的距离为60.98米。 6MWT是患者自定进度的步行测试，并评估功能能力水平。在测试期间，允许患者停止和休息。但是，计时器不会停止。如果患者无法完成测试，那一刻的时间就停止了。记录了丢失的时间和停止原因。该测试将在佩戴脉搏血氧仪时进行监测心率和氧饱和度，并与Borg量表集成以评估呼吸困难。
• 运动学分析[时间范围：[时间范围：基线（T0），治疗（6周）（T1）]]
  基于摩托车提供的评估任务期间记录的运动信息，基于中心分配点到达活动。

新的冠状病毒SARS-COV-2引起了COVID-19感染，该感染显示了一种涉及中枢和周围神经系统的神经动力学形式[Baig等，2020]。在人ACE2表达的小鼠模型中，该病毒主要通过嗅球途径进入大脑[Netland等，2008]，即使病毒剂量低并且无肺参与，脑浸润也均匀地致死。该动物的死亡与心肺骨髓中心的神经元功能障碍/死亡有着合理的关系，而没有ACE2阻止了严重的脑病。

男性的频率高度为严重和致命的199，观察到的性别差异可能与ACE2受体表达的调节有关。

ACE2基因由X染色体的一个区域编码，该区域逃脱了失活，因此女性的表达增加了。 X染色体失活的过程包括DNA甲基化，并降低受甲基化影响的基因表达。通过这种方式，表观遗传机制可以以性别特异性的方式调节ACE2的表达，从而确定其水平并因此是其保护作用。

同样在ACE2表达的这种调节背景下，microRNA（miRNA）的作用也可能非常重要。实际上，ACE2的未翻译3'区域（UTR）提出了miRNA miRNA miRNA miR-200c-3p的结合序列，在感染了H5N1流感病毒的细胞模型中，在高水平的表达中发现了一个结合序列[Liu等，2017]。

此外，在严重的肺炎患者中发现了高血浆水平的miR-200C-3P，而ACE2的患者则降低了ACE2，这表明该miRNA在ACE2受体表达中的调节作用[Liu等，2017]。 25（OH）D的缺乏在老年人和肥胖男性中很常见（在冬季和春季），突出了Covid-19感染中观察到的性别特定差异[La Vignera等，2020]。这种维生素在物理恢复中设想[Siotto等，2019]，以及在肾素血管紧张素系统的途径中，似乎很重要。 。

该研究将包括：

• 表观遗传研究：评估ACE2启动子和miR-200C-3p水平的甲基化。
• 生化分析：血管紧张素II，ACE2和维生素D的评估。
• 康复结果与生物标志物之间的相关性

2019年12月在中国武汉确定了一种新的冠状病毒，是“严重急性呼吸综合症”（SARS-COV-2）的病毒药物，这是首字母缩写-19（Coronavirus疾病2019年）指示的病毒肺部感染。到2020年1月底，这种迅速传播的病毒已经在几个国家感染了100,000多人，导致世界卫生组织宣布“全球紧急情况” [Wu等2020]。 COVID-19的临床表现可能从普通感冒到更严重的肺部疾病，例如2002 - 2003年“严重急性呼吸综合征”（SARS）和2011年“中东呼吸综合征”（MERS）中观察到的肺部疾病。 。

与其他RNA病毒一样，SARS-COV2病毒也表现出一种神经动力学形式，因此参与了中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（SNP）（SNP）[Baig等，2020]。

COVID-19感染患者的神经系统症状分为三类：

1. 潜在疾病症状的神经表达（头痛，头晕，意识功能障碍，共济失调，癫痫表现和中风）
2. 神经外围起源的症状（低血统，低质量，神经痛）；
3. 骨骼肌损伤的症状，通常与肝脏和肾脏损伤有关。

关于COVID-19感染的第一个数据有利于在更严重的患者中具有特殊表达的病例中神经学的参与[Mao等，2020]。根据一些作者的说法，神经系统的参与可能部分负责呼吸障碍[Yan-Chao等，2020]。

应该注意的是，在SARS-COV感染的情况下，在人ACE2表达的小鼠模型中，该病毒主要通过嗅球途径进入大脑[Netland等，2008]。脑侵袭是统一的致命性，进一步证据表明，即使没有肺部参与，脑部接种脑部也可能是致命的。动物的死亡与心肺骨髓中心中的神经元功能障碍/死亡有着合理的关系，组织病理学的描述的特征是大脑中的细胞浸润最小，支持了经触及性欲病毒传播的假设。缺乏ACE2阻止了动物模型中严重的脑病。受神经元死亡的选择性影响的结构是背迷走神经复合物（孤立区的核，后移动区域，迷走神经的背运动核）。

另一方面，跨鼻侵袭选择性干涉丘脑，下丘脑，杏仁核。一些受影响的核在连接中没有解释（例如耳蜗核）。神经元丧失的调用机制是细胞因子的“羊群”（IL-6）。

CNS/SNP和肌肉受累于19例患者，对它们的仔细解释是可取的。低血症报告表明，直接进入CNS的鼻感染途径。该途径可以替代呼吸道和肠道途径，从理论上讲，它可能像在某些SARS-COV的情况下发生，主要是神经系统症状。

最近，据报道，在67％的患者中已经观察到皮质脊髓束障碍的症状[Helms等，2020]。

到目前为止收集的流行病学数据表明，在临床表现和SARS-COV-2感染中，男女之间存在实质性差异。具体而言，在中国发现男性的死亡率为73％[Chen等，2020]，韩国为59％[韩国传染病学会，2020年，2020年]，意大利70％，如高级研究所所报道健康（ISS）。另外，死亡率非常取决于合并症的存在。实际上，在45000名中国共同患者中，199％的患者的死亡率从没有合并症的患者的0.9％提高到患有心血管疾病，糖尿病，糖尿病和高血压的患者的10.5％，7.3％和6.3％[新型冠状病毒紧急肺炎病毒紧急情况反应流行病学团队，2020年]。

在意大利，ISS提供的数据记录了没有合并症患者约2.1％的死亡人数约为2.1％，其中一，两合并症的患者分别增加到21.3％，25.9％和50.7％。

因此，合并症的性别和存在已被确定为Covid-19的进化中的关键因素。

除了预先存在的合并症之外，正如已经报道的那样，在男性频率更高的严重和致命性covid-19的患者中几乎总是存在于男性中，还应将生物学机制视为对观察到的性别差异的主要负责。

试图解释所有这些流传学数据的假设是基于ACE2受体表达的调节（血管紧张素转化酶2）。

ACE2是一种酶，通过产生血管紧张素（1-7）来降解Angiontensin II，该酶对受感染，炎症和压力造成的损害起着保护作用[Vickers等，2002; Zisman等，2003]。

SARS-COV-2病毒通过其表面S蛋白（Spike蛋白）与ACE2受体的结合来渗透呼吸系统的靶细胞，从而降低其表达。

这样，血管紧张素水平也降低（1-7），导致高血压和肺衰竭增加[Gurwitz等，2020]。

因此，在评估患有这些合并症患者的不同死亡率时，请考虑在患有高血压，心脏病或糖尿病患者中ACE2的表达。

另外，性别特异性死亡率可能与ACE2表达的调节完全相关。实际上，雌激素会诱导ACE2受体表达的增加，这表明至少在育龄女性中，即使在感染后，该酶也能够执行其保护功能，尤其是对肺部的保护功能。在男性中，似乎雄激素在调节病毒对受体攻击后与阶段有关的细胞酶（例如丝氨酸蛋白酶TMPSSR2）的表达中起致病作用，IE在病毒进入中，促进肺部细胞感染。

ACE2基因由X染色体的一个区域编码，该区域逃脱了失活，从而支持该蛋白在女性中的表达增加的假设，这些蛋白在女性中的表达增加，这些蛋白会受到保护不受Covid-19感染的并发症和死亡的优势。

X染色体失活的过程包括DNA甲基化，因此，受甲基化影响的那些基因的表达降低。通过这种方式，表观遗传机制可以以性别特异性的方式调节ACE2的表达，从而确定其水平并因此是其保护作用。

同样在ACE2表达的这种调节背景下，microRNA（miRNA）的作用也可能非常重要。实际上，ACE2的未翻译3'区域（UTR）提出了miRNA miRNA miRNA miR-200c-3p的结合序列，在感染了H5N1流感病毒的细胞模型中，在高水平的表达中发现了一个结合序列[Liu等，2017]。

此外，在严重的肺炎患者中发现了高血浆水平的miR-200C-3P，而ACE2的患者则降低了ACE2，这表明该miRNA在ACE2受体表达中的调节作用[Liu等，2017]。

维生素D降低了病毒感染的风险，尤其是文献中所述的呼吸道感染[Martineau等，2016; Gruber-Bzura等人，2018年； Gombart等，2020； Grant等，2020年]。实际上，维生素D通过减少对病毒感染的先天免疫系统诱导的循环细胞因子来增加细胞免疫力[Huang等，2020]。

维生素D缺乏或缺乏症有助于急性呼吸道综合征，其中死亡率随着年龄和慢性合并症而增加[Vásárhelyi等，2011]。这种维生素是一种激素，已证明可以通过调节包括ACE和ACE2，肾素和血管紧张素III的肾素血管紧张素系统的成分来减弱小鼠急性脂多糖诱导的肺损伤[XU J，2017; Tsujino等，2019]。在这两个月中，不同的研究小组强烈提出需要分析维生素D水平与COVID-19感染之间的相关性[Tian等，2020; Panarese等，2020； Marik等，2020年]。维生素D（25（OH）d）的血清浓度倾向于随着年龄的增长而降低，由于病例死亡率（CFR）随着年龄的增长而导致的COVID-19感染可能是决定因素。

原因包括在阳光下花费的时间更少，由于皮肤中7-脱氢胆固醇水平较低，因此维生素D的产生减少[Siotto等，2019]。此外，已经指出，在老年人和肥胖的男性中，25（OH）D的缺乏症尤其普遍（绝经后妇女倾向于通过维生素D补充剂控制水平），尤其是在冬季和春季，突出了性别特定的差异在Covid-19感染中观察到[La Vignera等，2020]。

考虑到这种维生素在物理恢复中的重要性[Siotto等，2019]，除了其在肾素血管紧张素系统的途径中的作用外，评估前旋转19例患者的血清水平似乎很重要。入学并在康复过程结束时。

总而言之，最近几个月在世界各地收集的流行病学数据表明，性别差异和合并症的存在如何影响COVID-19引起的死亡率。我们的假设是，生物学因素可能在确定疾病的严重程度中起重要作用，特别是ACE2受体可能是与性别相关免疫反应差异发展的关键要素。

研究目标

主要目标：

为了研究ACE2与性别相关的调节的分子机制，在神经囊泡19的患者中，尤其是在Covid19的中风结局，在3个康复设施中住院。

特别是将执行它们：

• 表观遗传研究：评估ACE2启动子和miR-200C-3p水平的甲基化水平。
• 生化分析：血管紧张素II，ACE2和维生素D的血清水平的评估。
• 康复结果与生物标志物（表观遗传和生化）之间的相关性该项目将研究ACE2调节与性别差异有关的ACE2与性别差异相关的分子机制，在Neurocovid-19（中风）（中风）在康复功能中在康复和这些变量之间的关系以及这些变量的关系中的性别差异康复结果。

如果该研究表明存在能够影响恢复的分子机制，我们可以确定更适合患者特征的康复途径。

• 设备：机器人辅助干预
  上肢的常规康复和机器人治疗（每周30次，每周5次）使用一组4个机器人设备：摩托车（人文软件）； Amadeo，Diego，Pablo（Tyromotion）。培训将包括专门选择用于培训空间注意力，视觉和工作记忆，实践，执行功能和处理速度的运动认知练习。
• 遗传：表观遗传分析
  表观遗传研究：评估ACE2启动子和miR-200C-3p水平的甲基化水平。
• 诊断测试：生化分析
  生化分析：血管紧张素II，ACE2和维生素D的血清水平的评估。

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纳入标准：

1. 通过磁共振成像（MRI）或计算机断层扫描（CT）记录的中风患者（出血或缺血性）；
2. SARS-COV2 24小时后24小时后，Neurocovid19中风患者患有双鼻咽拭子阴性。
3. 中风事件后6个月内的延迟时间；
4. 足够的认知和语言技能，以了解与评估量表的管理有关的指示并签署知情同意； -

排除标准：

1.可能干扰治疗活性的行为和认知障碍； 2.其他可能干扰康复方案的骨科或神经系统并发症； 3.无法理解和签署知情同意；

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