• 识别节点和节点位点之间的肿瘤间异质性[时间范围：1年]
  下一代测序将分析突变的差异
• 患有异质性的患者人数，患有CNS疾病的异质性，随着时间的推移评估[时间范围：1年]
  下一代测序的结果结合了中枢神经系统疾病的发展。
• 克隆进化将在复发时评估原发性肿瘤部位和肿瘤[时间范围：1年]
  下一代测序将分析随时间推移的突变的差异
• 评估CTDNA是否可以用作肿瘤间异质性的监测[时间范围：1年]
  探索我们的ctDNA测量结果是否可以与活检中的下一代测序结果相关联。
• 确定节点部位和骨ro活检之间的异质性[时间范围：1年]
  通过下一代测序探索这些站点之间可能的突变差异
• 根据Wright分类，可以使用我们局部临床淋巴瘤鉴定的患者间异质性来细分患者。 [时间范围：1年]
  我们的发现是否可以使患者将患者细分为赖特分类

该项目的目的是阐明DLBCL是否在一名和同一患者的不同淋巴结肿瘤之间表现出突变多样性。希望找出淋巴结肿瘤 /肿瘤之间的可能差异是否可以解释为什么最初（诊断时）具有相同预后的患者，有时有完全不同的病程，例如治疗后疾病的快速复发。

可能的差异也可能阐明了为什么特定地方疾病会更频繁地传播到大脑的原因 - 因此会影响人们何时选择对大脑传播的预防治疗。

监测无细胞的DNA（CTDNA）是一种用于测量遗传变异 /突变的全部潜在的非侵入性工具，并应在我们的研究中进行研究，以作为对多样性 /异质性的非侵入性评估。

只有大约60％的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者（DLBCL）用标准化学和免疫疗法固化R-Chop（利妥昔单抗，环磷酰胺，盐酸阿霉素，盐酸盐，Oncovin，prednisone）。

R-Chop后不利预后患者的早期，更准确的鉴定将使临床医生能够找到需要其他治疗策略的患者。需要新的预测生物标志物来预测单个水平的治疗作用。

中枢神经系统（CNS）的一部分患者患有或发育，该组的淋巴瘤受累特别令人沮丧。鉴定中枢神经系统的原发性亚临床或后期参与的患者也需要新的和改进的诊断方法。当前，CNS-IPI风险评分中包括许多临床参数，可用于预测CNS疾病的风险。该分数使临床医生能够决定患者是否应该进行预防性化学疗法以防止CNS疾病的发展。但是，这种风险模型远非准确，预防性治疗的影响基于低水平的证据。

DLBCL是一种高度异质性疾病，在WHO造血和淋巴组织的WHO肿瘤分类中发现了19种亚型和大型B细胞淋巴瘤诊断的变体。但是，每个患者内的癌症也具有异质性。数十年来，不同的淋巴瘤细胞可能在同一肿瘤中共存的事实。一个例子是将惰性淋巴瘤转化为更具侵略性的淋巴瘤亚型，通常是DLBCL，其中两种类型的淋巴瘤细胞在同一淋巴结中发现。同一肿瘤中癌细胞之间的差异称为肿瘤内异质性。可以在同一肿瘤和空间分开的位置（肿瘤间异质性）中发现这种差异。肿瘤内的异质性可能对临床过程和对治疗的反应有重要影响。在临床实践中，具有相似临床阶段和国际预后指数（IPI）评分的患者的预后通常是多种多样的。这种差异可能归因于肿瘤间异质性。在较大的DLBCL患者（肿瘤间异质性）中，在同一患者不同淋巴结和额外的淋巴结位点的分子分析（突变）（突变）。

监测无细胞肿瘤DNA（CTDNA）具有无创工具的潜力，用于测量在个别患者中发现的整个遗传像差谱，以替代更具侵入性的诊断程序。

DLBCL的临床表现：

DLBCL是最常见的淋巴瘤类型，在丹麦成年人中约占非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤的40％（每年500例新病例）。 DLBCL可能是从头出现的，也可以是由于更懒惰的淋巴瘤的组织学转化，最常见的是卵泡淋巴瘤（FL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。 DLBCL主要影响诊断近70年的年龄中位年龄的老年患者。患者可以同时出现淋巴结和淋巴管的参与。超过一个节点的参与是一个负面的预后因素，有些地点与较高的CN或发展中枢神经系统受累的风险有关（例如睾丸，肾上腺，子宫）。

DLBCL的特征是一种临床上异质性疾病，其结果可变，但是它可能可以治愈。 R-CHOP是DLBCL患者的标准疗法。 5年无进展生存期（PFS）约为60％。但是，超过30％的R-CHOP患者没有反应或复发，其中大多数患者屈服于其疾病。尽管诸如国际预后指数（IPI）和CNS-IPI之类的风险模型，但无法通过标准的预后因素准确地确定患有治疗失败，复发或中枢神经系统参与风险的患者。因此，在诊断时正在研究新的预后因素和生物标志物，以更好地识别那些可以从替代治疗策略中受益的高危患者。

项目的目标和观点：

我们目前对与DLBCL复发相关的分子机制的理解是有限的。目前尚不清楚原发性肿瘤中的克隆异质性是否在DLBCL复发中起作用。我们的研究基于以下假设：在早期发散情况下，发散亚克隆会导致复发肿瘤。这种情况表明，除了引起复发的诊断外，还存在一些不同的克隆。因此，有关该疾病内肿瘤内异质性和克隆进化的信息可能会更好地了解DLBCL以及有关鉴定高风险DLBCL患者的预后因素的发展。如果肿瘤是异性的，正如对CTDNA的研究所表明的，它可能会改变临床护理范例。它可能可以解释具有类似临床表现的患者的不同结果，或者为什么某些患者会受到CNS的参与。此外，对肿瘤异质性的了解可以指导临床医生进行治疗选择和方案开发，从而改善患者的预后。

如果可以在ctDNA中检测到异质性，则可以进行操作，并且患者可以避免侵入性活检程序。肿瘤的动态演化也许也可以通过ctDNA就与pET-CT和治疗强度有关的肿瘤负担进行监测。

DLBCL中的当前基因组模型主要基于单个肿瘤活检。他们发现患者之间的突变广泛。单个肿瘤模型可能低估了个体患者肿瘤部位之间可能的异质性。此外，异质性，关于突变进化的数据以及与CNS参与的关系基本上尚不清楚。我们的设置将有可能阐明个别患者内部的异质性，并研究与预后和中枢神经系统参与的关系。

研究的主要目标：

- 确定各个患者不同淋巴瘤部位突变的模式和变化

次要目标：

• 识别节点和额外淋巴结位点之间的肿瘤间异质性
• 确定肿瘤间异质性与中枢神经系统参与风险之间的关联
• 确定原发性肿瘤部位和肿瘤之间的克隆进化和克隆关系
• 探索“液体活检”和ctDNA在监测肿瘤间异质性中的作用
• 确定淋巴结位点和骨髓活检之间的异质性。
• 根据赖特分类

临床试验：

该项目将包括回顾性研究以及观察性和临床研究。

5.1回顾性研究 - DLBCL患者的队列A-特定标记

回顾性研究的第一部分，同类A将是对从同一患者手中摄取的不同活检的研究。来自不同淋巴结和/或额外淋巴结位点的活检已同时或在治疗过程中的不同时间进行。时间段是2015 - 2019年。

队列A的目的是为了各种目的探索活检样本：

• 在不同时间进行的活检：让我们有可能随着时间的推移来查看克隆进化。
• 同时进行的活检，但从不同的地点进行：使我们有可能查看一名患者的肿瘤间异质性。

将比较来自同一患者的不同部位的结果，并根据Wright算法将患者分组。所有分析将对石蜡嵌入活检材料进行。

回顾性研究 - 队列B- DLBCL和继发性中枢神经系统参与患者的特定标记

在回顾性研究中，研究人员使用已经收集的活检探索了CNS淋巴瘤和淋巴瘤/鼻外部位点之间的异质性和克隆进化。

研究人员将研究患有全身性疾病的患者和中枢神经系统的参与。

时间段为：2010-2019

BOHORT B的目的是为了各种目的探索活检样本：

• 从不同地点（CNS与全身性）中获取的活检使我们有可能研究肿瘤间的异质性和可能的​​克隆进化。
• 在不同时间进行的活检：让我们有可能随着时间的推移来查看克隆进化

通过比较回顾性队列A的结果，目的是定义仅存在于疾病传播到中枢神经系统的患者中的特别重要突变。可能易于参与中枢神经系统的突变的知识对于识别有这种风险的患者至关重要。

将比较来自同一患者的不同部位的结果，并根据Wright算法将患者分组。所有分析将对石蜡嵌入活检材料进行。

前瞻性研究 - 队列A和B-淋巴瘤患者的异质性

前瞻性研究将包括两个不同的队列：

答：DLBCL患者淋巴瘤受累的几个淋巴结位点可用于活检和骨髓。

B：DLBCL患者均可用于活检和骨髓的淋巴结外部位。

前瞻性研究将包括新诊断的DLBCL患者。根据PET-CT确定的疾病的定位，将将患者包括在队列A或B中，以澄清淋巴结与鼻外受累。

队列A-具有多个淋巴结位点的患者：将在与诊断活检的地方不同的位置进行另外一次用于临床评估的活检。这些活检可以探索淋巴结位点患者内部的异质性。

可用的骨髓活检将被分析为一个单独的部位。

队列B-淋巴结和鼻外部位的患者：将从与诊断活检不同的部位进行一次活检，进行临床评估，从而导致一个淋巴结和一个节点外活检。这些活检将探索患者内结节和节点外部位之间的异质性。

任何可用的骨髓活检都将被分析为一个单独的部位。

前瞻性研究将包括两个不同的队列：

答：DLBCL患者淋巴瘤受累的几个淋巴结位点可用于活检和骨髓。

B：DLBCL患者均可用于活检和骨髓的淋巴结外部位。

前瞻性研究将包括新诊断的DLBCL患者。根据PET-CT确定的疾病的定位，将将患者包括在队列A或B中，以澄清淋巴结与鼻外受累。

纳入标准：

1. 被诊断为DLBCL
2. 计划且尚未启动免疫化学疗法（利妥昔单抗和类似章的化学疗法）（允许泼尼松龙预处理）
3. 年龄≥18岁
4. 可用于活检的超过1个淋巴瘤部位
5. 患者必须同意允许对其肿瘤活检的遗传分析
6. 患者必须同意其他活检和血液样本
7. 可用的肿瘤活检和/或骨髓活检可用
8. 患者必须同意访问其病历以监测临床过程
9. 书面知情同意
10. 基线18FDG-PET/CT可用

排除标准：

1. 以前或当前恶性肿瘤的历史
2. 其他先前/当前血液学恶性肿瘤或炎症性疾病
3. 艾滋病病毒
4. 同时诊断卵泡淋巴瘤或其他惰性淋巴瘤（复合组织学）
5. 如果认为患者有急性治疗需求，则不能将患者包括在项目中。

6. 血液稀释剂的患者必须在进行额外的活检之前暂停，导致过多的延迟开始治疗

   -

• 识别节点和节点位点之间的肿瘤间异质性[时间范围：1年]
  下一代测序将分析突变的差异
• 患有异质性的患者人数，患有CNS疾病的异质性，随着时间的推移评估[时间范围：1年]
  下一代测序的结果结合了中枢神经系统疾病的发展。
• 克隆进化将在复发时评估原发性肿瘤部位和肿瘤[时间范围：1年]
  下一代测序将分析随时间推移的突变的差异
• 评估CTDNA是否可以用作肿瘤间异质性的监测[时间范围：1年]
  探索我们的ctDNA测量结果是否可以与活检中的下一代测序结果相关联。
• 确定节点部位和骨ro活检之间的异质性[时间范围：1年]
  通过下一代测序探索这些站点之间可能的突变差异
• 根据Wright分类，可以使用我们局部临床淋巴瘤鉴定的患者间异质性来细分患者。 [时间范围：1年]
  我们的发现是否可以使患者将患者细分为赖特分类

该项目的目的是阐明DLBCL是否在一名和同一患者的不同淋巴结肿瘤之间表现出突变多样性。希望找出淋巴结肿瘤 /肿瘤之间的可能差异是否可以解释为什么最初（诊断时）具有相同预后的患者，有时有完全不同的病程，例如治疗后疾病的快速复发。

可能的差异也可能阐明了为什么特定地方疾病会更频繁地传播到大脑的原因 - 因此会影响人们何时选择对大脑传播的预防治疗。

监测无细胞的DNA（CTDNA）是一种用于测量遗传变异 /突变的全部潜在的非侵入性工具，并应在我们的研究中进行研究，以作为对多样性 /异质性的非侵入性评估。

只有大约60％的弥漫性大B细胞淋巴瘤患者（DLBCL）用标准化学和免疫疗法固化R-Chop（利妥昔单抗，环磷酰胺，盐酸阿霉素，盐酸盐，Oncovin，prednisone）。

R-Chop后不利预后患者的早期，更准确的鉴定将使临床医生能够找到需要其他治疗策略的患者。需要新的预测生物标志物来预测单个水平的治疗作用。

中枢神经系统（CNS）的一部分患者患有或发育，该组的淋巴瘤受累特别令人沮丧。鉴定中枢神经系统的原发性亚临床或后期参与的患者也需要新的和改进的诊断方法。当前，CNS-IPI风险评分中包括许多临床参数，可用于预测CNS疾病的风险。该分数使临床医生能够决定患者是否应该进行预防性化学疗法以防止CNS疾病的发展。但是，这种风险模型远非准确，预防性治疗的影响基于低水平的证据。

DLBCL是一种高度异质性疾病，在WHO造血和淋巴组织的WHO肿瘤分类中发现了19种亚型和大型B细胞淋巴瘤诊断的变体。但是，每个患者内的癌症也具有异质性。数十年来，不同的淋巴瘤细胞可能在同一肿瘤中共存的事实。一个例子是将惰性淋巴瘤转化为更具侵略性的淋巴瘤亚型，通常是DLBCL，其中两种类型的淋巴瘤细胞在同一淋巴结中发现。同一肿瘤中癌细胞之间的差异称为肿瘤内异质性。可以在同一肿瘤和空间分开的位置（肿瘤间异质性）中发现这种差异。肿瘤内的异质性可能对临床过程和对治疗的反应有重要影响。在临床实践中，具有相似临床阶段和国际预后指数（IPI）评分的患者的预后通常是多种多样的。这种差异可能归因于肿瘤间异质性。在较大的DLBCL患者（肿瘤间异质性）中，在同一患者不同淋巴结和额外的淋巴结位点的分子分析（突变）（突变）。

监测无细胞肿瘤DNA（CTDNA）具有无创工具的潜力，用于测量在个别患者中发现的整个遗传像差谱，以替代更具侵入性的诊断程序。

DLBCL的临床表现：

DLBCL是最常见的淋巴瘤类型，在丹麦成年人中约占非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤的40％（每年500例新病例）。 DLBCL可能是从头出现的，也可以是由于更懒惰的淋巴瘤的组织学转化，最常见的是卵泡淋巴瘤（FL）和慢性淋巴细胞性白血病（CLL）。 DLBCL主要影响诊断近70年的年龄中位年龄的老年患者。患者可以同时出现淋巴结和淋巴管的参与。超过一个节点的参与是一个负面的预后因素，有些地点与较高的CN或发展中枢神经系统受累的风险有关（例如睾丸，肾上腺，子宫）。

DLBCL的特征是一种临床上异质性疾病，其结果可变，但是它可能可以治愈。 R-CHOP是DLBCL患者的标准疗法。 5年无进展生存期（PFS）约为60％。但是，超过30％的R-CHOP患者没有反应或复发，其中大多数患者屈服于其疾病。尽管诸如国际预后指数（IPI）和CNS-IPI之类的风险模型，但无法通过标准的预后因素准确地确定患有治疗失败，复发或中枢神经系统参与风险的患者。因此，在诊断时正在研究新的预后因素和生物标志物，以更好地识别那些可以从替代治疗策略中受益的高危患者。

项目的目标和观点：

我们目前对与DLBCL复发相关的分子机制的理解是有限的。目前尚不清楚原发性肿瘤中的克隆异质性是否在DLBCL复发中起作用。我们的研究基于以下假设：在早期发散情况下，发散亚克隆会导致复发肿瘤。这种情况表明，除了引起复发的诊断外，还存在一些不同的克隆。因此，有关该疾病内肿瘤内异质性和克隆进化的信息可能会更好地了解DLBCL以及有关鉴定高风险DLBCL患者的预后因素的发展。如果肿瘤是异性的，正如对CTDNA的研究所表明的，它可能会改变临床护理范例。它可能可以解释具有类似临床表现的患者的不同结果，或者为什么某些患者会受到CNS的参与。此外，对肿瘤异质性的了解可以指导临床医生进行治疗选择和方案开发，从而改善患者的预后。

如果可以在ctDNA中检测到异质性，则可以进行操作，并且患者可以避免侵入性活检程序。肿瘤的动态演化也许也可以通过ctDNA就与pET-CT和治疗强度有关的肿瘤负担进行监测。

DLBCL中的当前基因组模型主要基于单个肿瘤活检。他们发现患者之间的突变广泛。单个肿瘤模型可能低估了个体患者肿瘤部位之间可能的异质性。此外，异质性，关于突变进化的数据以及与CNS参与的关系基本上尚不清楚。我们的设置将有可能阐明个别患者内部的异质性，并研究与预后和中枢神经系统参与的关系。

研究的主要目标：

- 确定各个患者不同淋巴瘤部位突变的模式和变化

次要目标：

• 识别节点和额外淋巴结位点之间的肿瘤间异质性
• 确定肿瘤间异质性与中枢神经系统参与风险之间的关联
• 确定原发性肿瘤部位和肿瘤之间的克隆进化和克隆关系
• 探索“液体活检”和ctDNA在监测肿瘤间异质性中的作用
• 确定淋巴结位点和骨髓活检之间的异质性。
• 根据赖特分类

临床试验：

该项目将包括回顾性研究以及观察性和临床研究。

5.1回顾性研究 - DLBCL患者的队列A-特定标记

回顾性研究的第一部分，同类A将是对从同一患者手中摄取的不同活检的研究。来自不同淋巴结和/或额外淋巴结位点的活检已同时或在治疗过程中的不同时间进行。时间段是2015 - 2019年。

队列A的目的是为了各种目的探索活检样本：

• 在不同时间进行的活检：让我们有可能随着时间的推移来查看克隆进化。
• 同时进行的活检，但从不同的地点进行：使我们有可能查看一名患者的肿瘤间异质性。

将比较来自同一患者的不同部位的结果，并根据Wright算法将患者分组。所有分析将对石蜡嵌入活检材料进行。

回顾性研究 - 队列B- DLBCL和继发性中枢神经系统参与患者的特定标记

在回顾性研究中，研究人员使用已经收集的活检探索了CNS淋巴瘤和淋巴瘤/鼻外部位点之间的异质性和克隆进化。

研究人员将研究患有全身性疾病的患者和中枢神经系统的参与。

时间段为：2010-2019

BOHORT B的目的是为了各种目的探索活检样本：

• 从不同地点（CNS与全身性）中获取的活检使我们有可能研究肿瘤间的异质性和可能的​​克隆进化。
• 在不同时间进行的活检：让我们有可能随着时间的推移来查看克隆进化

通过比较回顾性队列A的结果，目的是定义仅存在于疾病传播到中枢神经系统的患者中的特别重要突变。可能易于参与中枢神经系统的突变的知识对于识别有这种风险的患者至关重要。

将比较来自同一患者的不同部位的结果，并根据Wright算法将患者分组。所有分析将对石蜡嵌入活检材料进行。

前瞻性研究 - 队列A和B-淋巴瘤患者的异质性

前瞻性研究将包括两个不同的队列：

答：DLBCL患者淋巴瘤受累的几个淋巴结位点可用于活检和骨髓。

B：DLBCL患者均可用于活检和骨髓的淋巴结外部位。

前瞻性研究将包括新诊断的DLBCL患者。根据PET-CT确定的疾病的定位，将将患者包括在队列A或B中，以澄清淋巴结与鼻外受累。

队列A-具有多个淋巴结位点的患者：将在与诊断活检的地方不同的位置进行另外一次用于临床评估的活检。这些活检可以探索淋巴结位点患者内部的异质性。

可用的骨髓活检将被分析为一个单独的部位。

队列B-淋巴结和鼻外部位的患者：将从与诊断活检不同的部位进行一次活检，进行临床评估，从而导致一个淋巴结和一个节点外活检。这些活检将探索患者内结节和节点外部位之间的异质性。

任何可用的骨髓活检都将被分析为一个单独的部位。

前瞻性研究将包括两个不同的队列：

答：DLBCL患者淋巴瘤受累的几个淋巴结位点可用于活检和骨髓。

B：DLBCL患者均可用于活检和骨髓的淋巴结外部位。

前瞻性研究将包括新诊断的DLBCL患者。根据PET-CT确定的疾病的定位，将将患者包括在队列A或B中，以澄清淋巴结与鼻外受累。

纳入标准：

1. 被诊断为DLBCL
2. 计划且尚未启动免疫化学疗法（利妥昔单抗和类似章的化学疗法）（允许泼尼松龙预处理）
3. 年龄≥18岁
4. 可用于活检的超过1个淋巴瘤部位
5. 患者必须同意允许对其肿瘤活检的遗传分析
6. 患者必须同意其他活检和血液样本
7. 可用的肿瘤活检和/或骨髓活检可用
8. 患者必须同意访问其病历以监测临床过程
9. 书面知情同意
10. 基线18FDG-PET/CT可用

排除标准：

1. 以前或当前恶性肿瘤的历史
2. 其他先前/当前血液学恶性肿瘤或炎症性疾病
3. 艾滋病病毒
4. 同时诊断卵泡淋巴瘤或其他惰性淋巴瘤（复合组织学）
5. 如果认为患者有急性治疗需求，则不能将患者包括在项目中。

6. 血液稀释剂的患者必须在进行额外的活检之前暂停，导致过多的延迟开始治疗

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