• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：研究开始后最多3.5年]
  将对每位患者施用剂量的计算以及95％的最高后密度可靠间隔估计将使用计算机程序升级（EWOC）3.1版（EWOC）版本3.1和R进行。 MTD将估计为MTD边缘后验分布的中位数。
• 建议的2阶段2剂量（RP2D）（剂量升级）[时间范围：研究开始后长达3.5年]
  低毒和安全耐受的最高剂量水平将被视为RP2D。

• 预测蛋白生物标志物[时间范围：研究开始后长达3.5年]
  感兴趣的生物标志物表达水平的变化（磷酸化和总EGFR）
• 预测蛋白生物标志物[时间范围：研究开始后长达3.5年]
  感兴趣的生物标志物表达水平的变化（磷酸化和总MERTK）
• 总体响应率（ORR）（剂量扩展）[时间范围：达到时间测量标准的基线，以进行完全响应或部分响应（以第一个记录为准），直到第一次进行反复或进行性疾病的第一次日期，请进行客观记录，评估，评估到3。5年]
  即使存在重大方案治疗偏差或不合格，也将评估研究中包括的所有患者对治疗的反应。一种样本精确的二项式测试，物流回归将用于测试Osimertinib耐药队中的ORR。
• 1年的自由生存率（剂量扩展）[时间范围：从治疗开始到进展或死亡的时间，以先到1年评估的人]
  将使用Kaplan Meier方法，对数秩检验和COX模型进行评估。

主要目标：

I.与Osimertinib一起使用时，评估FLT3/MERTK抑制剂MRX-2843（MRX-2843）的安全性和耐受性。

ii。建立已测试组合的建议的2期2剂量（RP2D）。

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。进行生物标志物分析以识别潜在的预测生物标志物以优化治疗功效。

大纲：这是MRX-2843的剂量降低研究。

患者在第1-28天接受每天口服osimertinib（PO）（QD）和MRX-2843 PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，至少跟踪患者30天，或直到将与治疗相关的毒性分辨为= <1级，以从研究中删除后更长的人。

• 晚期肺非小细胞癌
• 转移性肺非小细胞癌
• IV期肺癌AJCC V8
• IVA期肺癌AJCC V8
• IVB期肺癌AJCC V8

• 药物：FLT3/MERTK抑制剂MRX-2843
  给定po
  其他名称：

  • MRX 2843
  • MRX-2843
  • MRX2843
• 药物：Osimertinib
  给定po
  其他名称：

  • AZD-9291
  • AZD9291
  • 梅雷替尼
  • 塔格里索

纳入标准：

• 患者必须具有组织学确认的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），并激活EGFR突变，包括EGFR外显子19和21中的典型和非典型突变
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0-2
• 扩张队列中的患者必须具有可测量的疾病，定义为至少一个病变，可以在至少一个维度（最长的直径（最长直径）记录到非鼻病变的直径和淋巴结病变的短轴）为> = 20 mm（> = 20 mm）（ > = 2 cm）通过胸部X射线或AS> = 10 mm（> = 1 cm）进行计算机断层扫描（CT）扫描，磁共振成像（MRI）或临床检查的卡钳
• 能够安全吞咽口服药物的能力
• 绝对中性粒细胞> = 1500/mm^3
• 血小板计数> = 100,000/mm^3
• 血红蛋白> = 8.5 g/dL（必须在红细胞输血后> 2周）
• 胆红素= <1.5 x正常（ULN）的上限。对于有记录的吉尔伯特氏病的受试者，胆红素= <3.0 mg/dl。对于有记录的肝转移的受试者，胆红素= <2.5 x ULN
• 血清肌酐= <1.5 x ULN或肌酐清除率（CRCL）> = 50 mL/min。对于肌酐清除率估算，应使用Cockcroft和Gault方程
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <3 x ULN（= <5 x uln的肝转移受试者ULN）
• MRX-2843和Osimertinib对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法；禁欲）在研究进入和研究参与期间。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。接受或招募该协议的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及完成研究药物管理后4个月后使用足够的避孕
• 与非肉体男性伴侣进行性活跃的育肥潜力女性同意使用筛查的2种有效避孕方法，并同意在最终剂量的研究药物后继续使用此类预防措施90天；在这一点之后停止节育，应与负责任的医生讨论。生育潜力的女性被定义为那些不是手术无菌的女性（即，双侧输卵管结扎，双侧卵巢切除术或完整的子宫切除术）或绝经后（定义为12个月（没有其他医疗原因）的12个月）
• 与育儿潜力的女性性活跃的非自杀的雄性必须同意从第1天开始使用可接受的有效避孕方法，以及最终剂量的研究药物
• 生育潜力的女性受试者必须不怀孕，并且在筛查和周期1-6的第1天时产生负妊娠测试。
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件
• 队列特定资格要求
• 剂量升级队列：进行性EGFR（+）NSCLC疾病的患者；先前对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗或幼稚（先前用第三代EGFR-TKI治疗，包括osimertinib允许

• 剂量扩张队列A（幼稚）：

  • 对osimertinib或任何其他EGFR TKI的幼稚治疗，
  • 如果在佐剂中用EGFR TKI治疗，则必须在疾病复发之前停止治疗，并且在不接受治疗的同时，至少没有复发（+1天）

• 剂量扩张队列B（EGFR TKI抗性）：

  • 在osimertinib，erlotinib，gefitinib或afatinib上的疾病进展为最后一次全身治疗，
  • 如果先前未用osimertinib治疗，则必须在研究治疗之前使用标准测试平台（循环肿瘤脱氧核糖核酸[CTDNA]或基于组织的测试）确认为EGFR-T790M阴性。
• 回填队列C：该队列将向无法进入任何剂量升级或扩张队列的候选人开放。例子将是已经在osimertinib上的患者，但没有疾病进展或原本有资格的患者，他们由于疾病负担和症状而无法等待新的同伙开放。

如果此类患者符合以下标准，则可能会招收回填队列：

• 患者必须满足一般资格要求，但不能满足队列的特定要求，
• 如果目前在osimertinib上，必须耐受至少2个周期的标准剂量，而没有任何> 2级不良事件，
• 将以先前确定的剂量治疗，以免剂量升级队列，
• 不会包括在剂量限制毒性（DLT）或最大耐受剂量（MTD）测定中
• 研究赞助商的批准

排除标准：

• 在4周内接受化学疗法或放疗的患者（硝酸盐或丝裂霉素6周）
• 因先前抗癌治疗而没有从不良事件中恢复过的患者（即残留毒性> 1级）
• 接受任何其他研究代理的患者
• 有症状的未经治疗脑转移的患者由于预后不良而被排除在该临床试验之外，并且由于他们经常出现进行性神经系统功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。允许患有治疗或无症状的未治疗脑转移的患者。
• 归因于与MRX-2843或Osimertinib相似化学或生物学组成的化合物的过敏反应史
• 已知诊断性质肺部/肺炎的患者
• 校正QT（QTC）间隔延长的患者> 500毫秒（平均3读），先天性长QTC综合征或扭转的家族史
• 患有已知心肌病或左心室射血分数降低（LVEF）<50％的患者
• 患有角膜炎或症状的已知病史的患者（例如眼部炎症，泪液，光敏度，视力模糊，眼睛疼痛和/或红眼）患者
• 接受CYP450酶抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者不合格。由于这些代理商的列表正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将为患者提供与其他代理商互动的风险，以及如果需要开处方新药，或者患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
• 不受控制的间流疾病包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病/社交状况，这些疾病会限制遵守研究要求
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为Osimertinib是具有致畸性或流拟药作用的药物。因为在母亲接受Osimertinib和MRX-2843治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险
• 人类免疫缺陷病毒（HIV） - 抗逆转录病毒疗法的阳性患者不合格，因为可能与Osimertinib和MRX-2843进行药代动力学相互作用。此外，在接受骨髓抑制疗法治疗时，这些患者的致命感染风险增加。当指示时，将在接受抗逆转录病毒疗法的患者中进行适当的研究
• 受试者有色素性视网膜炎或已知或怀疑的视网膜炎的史。

• 受试者具有1型糖尿病（T1D）的病史，或者被视为T1D的高风险，其中高风险被定义为

  • 受试者具有T1D的一级亲戚（定义为父母，后代或兄弟姐妹），A1C值> 6.5％或具有两个或多个具有T1D的一级亲戚的受试者

• 最大耐受剂量（MTD）[时间范围：研究开始后最多3.5年]
  将对每位患者施用剂量的计算以及95％的最高后密度可靠间隔估计将使用计算机程序升级（EWOC）3.1版（EWOC）版本3.1和R进行。 MTD将估计为MTD边缘后验分布的中位数。
• 建议的2阶段2剂量（RP2D）（剂量升级）[时间范围：研究开始后长达3.5年]
  低毒和安全耐受的最高剂量水平将被视为RP2D。

• 预测蛋白生物标志物[时间范围：研究开始后长达3.5年]
  感兴趣的生物标志物表达水平的变化（磷酸化和总EGFR）
• 预测蛋白生物标志物[时间范围：研究开始后长达3.5年]
  感兴趣的生物标志物表达水平的变化（磷酸化和总MERTK）
• 总体响应率（ORR）（剂量扩展）[时间范围：达到时间测量标准的基线，以进行完全响应或部分响应（以第一个记录为准），直到第一次进行反复或进行性疾病的第一次日期，请进行客观记录，评估，评估到3。5年]
  即使存在重大方案治疗偏差或不合格，也将评估研究中包括的所有患者对治疗的反应。一种样本精确的二项式测试，物流回归将用于测试Osimertinib耐药队中的ORR。
• 1年的自由生存率（剂量扩展）[时间范围：从治疗开始到进展或死亡的时间，以先到1年评估的人]
  将使用Kaplan Meier方法，对数秩检验和COX模型进行评估。

主要目标：

I.与Osimertinib一起使用时，评估FLT3/MERTK抑制剂MRX-2843（MRX-2843）的安全性和耐受性。

ii。建立已测试组合的建议的2期2剂量（RP2D）。

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。进行生物标志物分析以识别潜在的预测生物标志物以优化治疗功效。

大纲：这是MRX-2843的剂量降低研究。

患者在第1-28天接受每天口服osimertinib（PO）（QD）和MRX-2843 PO QD。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，至少跟踪患者30天，或直到将与治疗相关的毒性分辨为= <1级，以从研究中删除后更长的人。

• 晚期肺非小细胞癌
• 转移性肺非小细胞癌
• IV期肺癌AJCC V8
• IVA期肺癌AJCC V8
• IVB期肺癌AJCC V8

• 药物：FLT3/MERTK抑制剂MRX-2843
  给定po
  其他名称：

  • MRX 2843
  • MRX-2843
  • MRX2843
• 药物：Osimertinib
  给定po
  其他名称：

  • AZD-9291
  • AZD9291
  • 梅雷替尼
  • 塔格里索

纳入标准：

• 患者必须具有组织学确认的转移性非小细胞肺癌（NSCLC），并激活EGFR突变，包括EGFR外显子19和21中的典型和非典型突变
• 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的表现状态为0-2
• 扩张队列中的患者必须具有可测量的疾病，定义为至少一个病变，可以在至少一个维度（最长的直径（最长直径）记录到非鼻病变的直径和淋巴结病变的短轴）为> = 20 mm（> = 20 mm）（ > = 2 cm）通过胸部X射线或AS> = 10 mm（> = 1 cm）进行计算机断层扫描（CT）扫描，磁共振成像（MRI）或临床检查的卡钳
• 能够安全吞咽口服药物的能力
• 绝对中性粒细胞> = 1500/mm^3
• 血小板计数> = 100,000/mm^3
• 血红蛋白> = 8.5 g/dL（必须在红细胞输血后> 2周）
• 胆红素= <1.5 x正常（ULN）的上限。对于有记录的吉尔伯特氏病的受试者，胆红素= <3.0 mg/dl。对于有记录的肝转移的受试者，胆红素= <2.5 x ULN
• 血清肌酐= <1.5 x ULN或肌酐清除率（CRCL）> = 50 mL/min。对于肌酐清除率估算，应使用Cockcroft和Gault方程
• 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <3 x ULN（= <5 x uln的肝转移受试者ULN）
• MRX-2843和Osimertinib对发展中胎儿的影响尚不清楚。因此，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕（荷尔蒙或障碍方法，节育方法；禁欲）在研究进入和研究参与期间。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。接受或招募该协议的男性还必须同意在研究之前，在研究期间以及完成研究药物管理后4个月后使用足够的避孕
• 与非肉体男性伴侣进行性活跃的育肥潜力女性同意使用筛查的2种有效避孕方法，并同意在最终剂量的研究药物后继续使用此类预防措施90天；在这一点之后停止节育，应与负责任的医生讨论。生育潜力的女性被定义为那些不是手术无菌的女性（即，双侧输卵管结扎，双侧卵巢切除术或完整的子宫切除术）或绝经后（定义为12个月（没有其他医疗原因）的12个月）
• 与育儿潜力的女性性活跃的非自杀的雄性必须同意从第1天开始使用可接受的有效避孕方法，以及最终剂量的研究药物
• 生育潜力的女性受试者必须不怀孕，并且在筛查和周期1-6的第1天时产生负妊娠测试。
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件
• 队列特定资格要求
• 剂量升级队列：进行性EGFR（+）NSCLC疾病的患者；先前对EGFR-酪氨酸激酶抑制剂（TKI）进行治疗或幼稚（先前用第三代EGFR-TKI治疗，包括osimertinib允许

• 剂量扩张队列A（幼稚）：

  • 对osimertinib或任何其他EGFR TKI的幼稚治疗，
  • 如果在佐剂中用EGFR TKI治疗，则必须在疾病复发之前停止治疗，并且在不接受治疗的同时，至少没有复发（+1天）

• 剂量扩张队列B（EGFR TKI抗性）：

  • 在osimertinib，erlotinib，gefitinib或afatinib上的疾病进展为最后一次全身治疗，
  • 如果先前未用osimertinib治疗，则必须在研究治疗之前使用标准测试平台（循环肿瘤脱氧核糖核酸[CTDNA]或基于组织的测试）确认为EGFR-T790M阴性。
• 回填队列C：该队列将向无法进入任何剂量升级或扩张队列的候选人开放。例子将是已经在osimertinib上的患者，但没有疾病进展或原本有资格的患者，他们由于疾病负担和症状而无法等待新的同伙开放。

如果此类患者符合以下标准，则可能会招收回填队列：

• 患者必须满足一般资格要求，但不能满足队列的特定要求，
• 如果目前在osimertinib上，必须耐受至少2个周期的标准剂量，而没有任何> 2级不良事件，
• 将以先前确定的剂量治疗，以免剂量升级队列，
• 不会包括在剂量限制毒性（DLT）或最大耐受剂量（MTD）测定中
• 研究赞助商的批准

排除标准：

• 在4周内接受化学疗法或放疗的患者（硝酸盐或丝裂霉素6周）
• 因先前抗癌治疗而没有从不良事件中恢复过的患者（即残留毒性> 1级）
• 接受任何其他研究代理的患者
• 有症状的未经治疗脑转移的患者由于预后不良而被排除在该临床试验之外，并且由于他们经常出现进行性神经系统功能障碍，这会混淆对神经系统和其他不良事件的评估。允许患有治疗或无症状的未治疗脑转移的患者。
• 归因于与MRX-2843或Osimertinib相似化学或生物学组成的化合物的过敏反应史
• 已知诊断性质肺部/肺炎的患者
• 校正QT（QTC）间隔延长的患者> 500毫秒（平均3读），先天性长QTC综合征或扭转的家族史
• 患有已知心肌病或左心室射血分数降低（LVEF）<50％的患者
• 患有角膜炎或症状的已知病史的患者（例如眼部炎症，泪液，光敏度，视力模糊，眼睛疼痛和/或红眼）患者
• 接受CYP450酶抑制剂或诱导剂的任何药物或物质的患者不合格。由于这些代理商的列表正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将为患者提供与其他代理商互动的风险，以及如果需要开处方新药，或者患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
• 不受控制的间流疾病包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛，心律不齐或精神病/社交状况，这些疾病会限制遵守研究要求
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为Osimertinib是具有致畸性或流拟药作用的药物。因为在母亲接受Osimertinib和MRX-2843治疗的疗法婴儿中存在未知但潜在的风险
• 人类免疫缺陷病毒（HIV） - 抗逆转录病毒疗法的阳性患者不合格，因为可能与Osimertinib和MRX-2843进行药代动力学相互作用。此外，在接受骨髓抑制疗法治疗时，这些患者的致命感染风险增加。当指示时，将在接受抗逆转录病毒疗法的患者中进行适当的研究
• 受试者有色素性视网膜炎或已知或怀疑的视网膜炎的史。

• 受试者具有1型糖尿病（T1D）的病史，或者被视为T1D的高风险，其中高风险被定义为

  • 受试者具有T1D的一级亲戚（定义为父母，后代或兄弟姐妹），A1C值> 6.5％或具有两个或多个具有T1D的一级亲戚的受试者