• 无进展生存期[时间范围：从初次输注berubicin的日期以来6个月的自由生存]
  评估Berubicin对神经肿瘤学（RANO）标准在6个月的每次反应评估时在6个月（PFS6）中对无进展生存的影响在标准第一线治疗失败后GBM患者的影响
• 无事件生存[时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  评估Berubicin对事件无生存（EFS）的影响，其定义为从研究药物管理局开始到疾病进展，死亡或出于任何原因的治疗的时间长度（例如，毒性，毒性，不耐受，与疾病相关的疾病，或无法响应）
• 总回应率[时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  评估Berubicin对标准第一线治疗失败后GBM患者总体反应率（ORR）的影响
• 将RANO与MRANO标准进行比较，以响应和进展结果[时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  将Rano与修改的RANO（M-RANO）标准进行比较，以应对Berubicin vets lomustine（一种蒽环类药物与烷基化剂）的反应和进展结果，用于治疗标准第一线治疗失败后的GBM患者
• 建议的第2阶段berubicin的安全性[时间范围：从签署知情同意书，直到最后剂量的berubicin和最后剂量的Lomustine后42天，或直到患者接受其疾病的任何其他治疗（直到患者接受任何其他治疗）（以先到者为准）。这是给予的
  根据国家癌症研究所共同术语标准（NCI-CTCAE），根据不良事件的发病率和严重程度（AES）评估建议的第2阶段Berubicin剂量的安全性（AES），版本5.0。
• 血浆药代动力学CMAX [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  berubicin的最大血浆浓度
• 血浆药代动力学TMAX [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  每次剂量达到最大血浆浓度的时间
• 血浆药代动力学AUC0-TAU [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  从时间0到tau，等离子体浓度时间曲线下的面积，tau是剂量间隔，由线性向上/线性向下梯形法计算
• 血浆药代动力学AUC0 last [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  等离子体浓度时间曲线的面积从时间0到最后一个可量化浓度的时间，由线性向上/对数线性下梯形法计算出来
• 血浆药代动力学AUC0-∞[时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  等离子体浓度时间曲线从时间0到无限时间，计算为AUC0-LAST和clast/λz的总和，其中碎屑是最后观察到的可量化浓度
• 血浆药代动力学T1/2 [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  消除与对数线性药物浓度曲线的末端斜率（λz）相关的半衰期，计算为LN（2）/λZ
• 血浆药代动力学CL [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  明显的全身间隙
• 血浆药代动力学VZ [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  明显的分布量
• 血浆药代动力学CSS [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  平均浓度，计算为72小时剂量间隔内浓度的几何平均值
• 血浆药代动力学RAC [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  计算为AUC0-TAU（第三剂量） / AUC0-TAU（第一剂量）的累积比

这是一项开放标签，多中心，随机，平行，2臂，功效和安全性研究。标准第一线治疗失败后，大约210例GBM患者将以2：1的比例随机分配接受Berubicin或Lomustine以评估OS。其他终点将包括根据RANO标准为每个患者评估的反应和进展结果。

大约30％至50％的计划患者在6个月后完成了主要终点，将进行预先计划的非结合徒劳分析。这篇综述将包括对安全性以及二级功效终点的其他评估。在此临时分析中，入学人数不会暂停。

• 药物：berubicin
  Berubicin HCl是一种新型的合成蒽环类素，具有类似于阿霉素HCl的化学结构，类似于链霉菌培养基的细胞毒性蒽环类拓扑异构酶II抑制剂II抑制剂。凯修斯。
  其他名称：盐酸盐酸盐
• 药物：lomustine
  Lomustine是一种抗癌（“抗肿瘤”或“细胞毒性”）化学疗法药物。该药物被归类为“烷基化剂”。
  其他名称：

  • Lomustine胶囊
  • CCNU
  • Ceenu
  • gleostine

• 实验：berubicin

  berubicin静脉注射将以7.1 mg/m2的剂量作为自由碱（相当于7.5 mg/m2 berubicin hcl）作为2小时静脉注射（IV）连续3天，然后连续3天进行研究药每个周期= 21天）

  每个治疗周期为21天。如果没有疾病进展的证据，并且受试者没有经历不可接受的毒性，以及受试者和研究者都同意进一步的治疗符合受试者的最大利益，则将允许受试者继续接受治疗。

  干预：药物：berubicin
• 主动比较器：Lomustine（CCNU，Ceenu®或Gleostine®）胶囊
  Lomustine（CCNU，CEENU®或Gleostine®）胶囊将在机构批准的剂量和方案或根据产品特征的全部处方信息/摘要中进行管理。
  干预：药物：Lomustine

如果患者符合以下所有纳入标准，并且没有排除标准，则将符合该研究的资格。

纳入标准

1. 在任何与研究相关的程序之前，书面知情同意书，愿意并能够遵守协议并意识到本研究的研究性质。
2. 至少18岁。

3. GBM的诊断（WHO IV级）证实了：

   1. 最初切除术以局部审查肿瘤诊断或
   2. 肿瘤组织形式，表明由病理学家和/或签名的胶质母细胞瘤最初切除并签名
   3. 从重新分裂的肿瘤组织，如上所述（A或B）
4. 通过RANO标准评估的复发性GBM，通过中央审查确认，如下：需要可测量的疾病，在先前治疗后有记录的明确的肿瘤复发或进展的证据（即，对比度直径的产物总和增加了25％ - 在研究者记录的稳定或增加剂量的皮质类固醇时增强病变。
5. 该肿瘤在局部局部。
6. 病变（或病变之和）的体积不超过50 cm3。
7. 肿瘤IDH突变状态以及MGMT甲基化状态必须可用，或能够从现有的肿瘤组织中确定；可以接受的MGMT甲基化测试方法（例如，甲基化特异性聚合酶链反应或定量聚合酶链反应）的结果。
8. 不超过1个先前的治疗方法（例如，手术，然后进行伴随化疗的放射线，然后进行辅助化疗被认为是1次治疗）。在第一行治疗期间进行的第二次脱身手术是可以接受的。

9. 除脱发外，从研究者的酌处权中恢复了所有先前疗法的毒性/副作用，从而恢复了1年级或更少的级别。以下治疗的以下时间间隔必须符合条件：

   1. 除非通过活检确认进展，否
   2. 从任何以前的化疗结束后4周或硝基库治疗结束后6周
   3. 任何重大手术的4周（最大减退手术，总切除或部分切除）或重大的创伤性损伤，任何手术切口或伤口都必须完全治愈
10. 在基线MRI之前至少5天，脑水肿的稳定或减少剂量的皮质类固醇（或无）。
11. 允许的免疫抑制疗法包括使用局部，吸入，眼科或关节内糖皮质激素，或使用生理替代剂量的糖皮质激素。

12. 在研究治疗后的2周内，由以下实验室指南定义的2周内，有资格进行化学疗法，根据研究者的判断力：

    1. 造血功能：总白细胞计数≥3000/mm³，绝对中性粒细胞计数≥1500/mm³，血小板计数≥75,000/mm³，血红蛋白≥10g/dl
    2. 肝功能：胆红素≤1.5×正常（ULN）的上限（不包括吉尔伯特综合征，胆红素必须≤4×uln）；天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶<3×ULN和碱性磷酸酶≤2.5×ULN
    3. 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或使用Cockcroft-Gault配方计算的，对于肌酐水平高于ULN或估计肌酐清除率≥60mL/min/1.73 m2的患者或估计的肌酐清除率
    4. 激活的部分凝血石时间≤1.5×ULN

13. 生育潜力的女性患者以及男性研究患者及其生育潜力的性伴侣必须同意至少在治疗开始前28天，直到最后一次剂量研究药物后至少6个月开始实践一种高效的避孕方法。

    1. 有生育潜力的女人被定义为未经永久性或绝经后的女人。绝经后定义为12个月，没有其他医疗原因，没有月经。
    2. 生育潜力的妇女必须具有阴性血清或尿液妊娠试验。
    3. 一种高效的节育方法被定义为一种始终如一，正确使用，例如植入物，注射剂，组合口服避孕药，某些宫内设备，性戒酒，导致较低的失败率（即每年少于1％）。 ，或输精管合作伙伴。对于使用激素避孕方法的患者，应解决有关患者服用所有药物及其对避孕药的潜在影响的信息。
14. 先前恶性肿瘤的患者必须无病≥5年。然而，经过治疗的皮肤或癌的基础或鳞状细胞癌原位，乳房或膀胱的原位；允许在筛查时经过治疗的前列腺癌。

排除标准

1. 无法或不愿遵守协议法规。
2. 第一行治疗后，复发性或进行性GBM的任何其他并发放射疗法或化学疗法（包括但不限于替莫唑胺）。
3. 先前用贝伐单抗治疗。
4. 筛选MRI显示质量效应定义为对心室系统和/或中线移位的显着压缩（≥3mm，中央MRI综述）。
5. 任何条件（医学，社会，心理）都将阻止足够的信息和随访，包括但不限于临床相关的精神疾病，法律无能力，痴呆或精神状况改变。
6. 控制不良的癫痫发作的存在，尽管SOC或需要住院，但仍定义为发生。
7. 先前的蒽环类累积剂量超过550 mg/m2。

8. 心脏病：

   1. LVEF <50％
   2. 不稳定的心绞痛
   3. 纽约心脏协会的交流性心力衰竭3或4
   4. 具有基线QT/QTC间隔> 480毫秒的患者，扭转扭矩的其他风险因素的病史（例如心力衰竭，低钾血症，长QT综合征的家族病史）以及使用QT/QTC间隔大大延长的伴随药物
   5. 入学后12个月内的心肌梗塞史
9. 不受控制的高血压（收缩压[BP]> 150 mmHg和/或舒张压BP> 100 mmHg）。
10. 已知对乙型肝炎病毒表面抗原，丙型肝炎病毒，人免疫缺陷病毒，冠状病毒疾病（COVID-19）或任何其他急性病毒，细菌或真菌感染（除非有症状或可疑疾病不需要测试）。
11. 除非获得赞助商的批准，否则任何其他不受控制的内部医疗状况，包括但不限于糖尿病或慢性阻塞性肺疾病，这些医疗管理在前3个月中尚未得到医疗管理的控制。

• 无进展生存期[时间范围：从初次输注berubicin的日期以来6个月的自由生存]
  评估Berubicin对神经肿瘤学（RANO）标准在6个月的每次反应评估时在6个月（PFS6）中对无进展生存的影响在标准第一线治疗失败后GBM患者的影响
• 无事件生存[时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  评估Berubicin对事件无生存（EFS）的影响，其定义为从研究药物管理局开始到疾病进展，死亡或出于任何原因的治疗的时间长度（例如，毒性，毒性，不耐受，与疾病相关的疾病，或无法响应）
• 总回应率[时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  评估Berubicin对标准第一线治疗失败后GBM患者总体反应率（ORR）的影响
• 将RANO与MRANO标准进行比较，以响应和进展结果[时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  将Rano与修改的RANO（M-RANO）标准进行比较，以应对Berubicin vets lomustine（一种蒽环类药物与烷基化剂）的反应和进展结果，用于治疗标准第一线治疗失败后的GBM患者
• 建议的第2阶段berubicin的安全性[时间范围：从签署知情同意书，直到最后剂量的berubicin和最后剂量的Lomustine后42天，或直到患者接受其疾病的任何其他治疗（直到患者接受任何其他治疗）（以先到者为准）。这是给予的
  根据国家癌症研究所共同术语标准（NCI-CTCAE），根据不良事件的发病率和严重程度（AES）评估建议的第2阶段Berubicin剂量的安全性（AES），版本5.0。
• 血浆药代动力学CMAX [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  berubicin的最大血浆浓度
• 血浆药代动力学TMAX [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  每次剂量达到最大血浆浓度的时间
• 血浆药代动力学AUC0-TAU [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  从时间0到tau，等离子体浓度时间曲线下的面积，tau是剂量间隔，由线性向上/线性向下梯形法计算
• 血浆药代动力学AUC0 last [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  等离子体浓度时间曲线的面积从时间0到最后一个可量化浓度的时间，由线性向上/对数线性下梯形法计算出来
• 血浆药代动力学AUC0-∞[时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  等离子体浓度时间曲线从时间0到无限时间，计算为AUC0-LAST和clast/λz的总和，其中碎屑是最后观察到的可量化浓度
• 血浆药代动力学T1/2 [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  消除与对数线性药物浓度曲线的末端斜率（λz）相关的半衰期，计算为LN（2）/λZ
• 血浆药代动力学CL [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  明显的全身间隙
• 血浆药代动力学VZ [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  明显的分布量
• 血浆药代动力学CSS [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  平均浓度，计算为72小时剂量间隔内浓度的几何平均值
• 血浆药代动力学RAC [时间范围：通过研究完成平均4年。这是给予的
  计算为AUC0-TAU（第三剂量） / AUC0-TAU（第一剂量）的累积比

这是一项开放标签，多中心，随机，平行，2臂，功效和安全性研究。标准第一线治疗失败后，大约210例GBM患者将以2：1的比例随机分配接受Berubicin或Lomustine以评估OS。其他终点将包括根据RANO标准为每个患者评估的反应和进展结果。

大约30％至50％的计划患者在6个月后完成了主要终点，将进行预先计划的非结合徒劳分析。这篇综述将包括对安全性以及二级功效终点的其他评估。在此临时分析中，入学人数不会暂停。

• 药物：berubicin
  Berubicin HCl是一种新型的合成蒽环类素，具有类似于阿霉素HCl的化学结构，类似于链霉菌培养基的细胞毒性蒽环类拓扑异构酶II抑制剂II抑制剂。凯修斯。
  其他名称：盐酸盐酸盐
• 药物：lomustine
  Lomustine是一种抗癌（“抗肿瘤”或“细胞毒性”）化学疗法药物。该药物被归类为“烷基化剂”。
  其他名称：

  • Lomustine胶囊
  • CCNU
  • Ceenu
  • gleostine

• 实验：berubicin

  berubicin静脉注射将以7.1 mg/m2的剂量作为自由碱（相当于7.5 mg/m2 berubicin hcl）作为2小时静脉注射（IV）连续3天，然后连续3天进行研究药每个周期= 21天）

  每个治疗周期为21天。如果没有疾病进展的证据，并且受试者没有经历不可接受的毒性，以及受试者和研究者都同意进一步的治疗符合受试者的最大利益，则将允许受试者继续接受治疗。

  干预：药物：berubicin
• 主动比较器：Lomustine（CCNU，Ceenu®或Gleostine®）胶囊
  Lomustine（CCNU，CEENU®或Gleostine®）胶囊将在机构批准的剂量和方案或根据产品特征的全部处方信息/摘要中进行管理。
  干预：药物：Lomustine

如果患者符合以下所有纳入标准，并且没有排除标准，则将符合该研究的资格。

纳入标准

1. 在任何与研究相关的程序之前，书面知情同意书，愿意并能够遵守协议并意识到本研究的研究性质。
2. 至少18岁。

3. GBM的诊断（WHO IV级）证实了：

   1. 最初切除术以局部审查肿瘤诊断或
   2. 肿瘤组织形式，表明由病理学家和/或签名的胶质母细胞瘤最初切除并签名
   3. 从重新分裂的肿瘤组织，如上所述（A或B）
4. 通过RANO标准评估的复发性GBM，通过中央审查确认，如下：需要可测量的疾病，在先前治疗后有记录的明确的肿瘤复发或进展的证据（即，对比度直径的产物总和增加了25％ - 在研究者记录的稳定或增加剂量的皮质类固醇时增强病变。
5. 该肿瘤在局部局部。
6. 病变（或病变之和）的体积不超过50 cm3。
7. 肿瘤IDH突变状态以及MGMT甲基化状态必须可用，或能够从现有的肿瘤组织中确定；可以接受的MGMT甲基化测试方法（例如，甲基化特异性聚合酶链反应或定量聚合酶链反应）的结果。
8. 不超过1个先前的治疗方法（例如，手术，然后进行伴随化疗的放射线，然后进行辅助化疗被认为是1次治疗）。在第一行治疗期间进行的第二次脱身手术是可以接受的。

9. 除脱发外，从研究者的酌处权中恢复了所有先前疗法的毒性/副作用，从而恢复了1年级或更少的级别。以下治疗的以下时间间隔必须符合条件：

   1. 除非通过活检确认进展，否
   2. 从任何以前的化疗结束后4周或硝基库治疗结束后6周
   3. 任何重大手术的4周（最大减退手术，总切除或部分切除）或重大的创伤性损伤，任何手术切口或伤口都必须完全治愈
10. 在基线MRI之前至少5天，脑水肿的稳定或减少剂量的皮质类固醇（或无）。
11. 允许的免疫抑制疗法包括使用局部，吸入，眼科或关节内糖皮质激素，或使用生理替代剂量的糖皮质激素。

12. 在研究治疗后的2周内，由以下实验室指南定义的2周内，有资格进行化学疗法，根据研究者的判断力：

    1. 造血功能：总白细胞计数≥3000/mm³，绝对中性粒细胞计数≥1500/mm³，血小板计数≥75,000/mm³，血红蛋白≥10g/dl
    2. 肝功能：胆红素≤1.5×正常（ULN）的上限（不包括吉尔伯特综合征，胆红素必须≤4×uln）；天冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶<3×ULN和碱性磷酸酶≤2.5×ULN
    3. 肾功能：血清肌酐≤1.5×ULN或使用Cockcroft-Gault配方计算的，对于肌酐水平高于ULN或估计肌酐清除率≥60mL/min/1.73 m2的患者或估计的肌酐清除率
    4. 激活的部分凝血石时间≤1.5×ULN

13. 生育潜力的女性患者以及男性研究患者及其生育潜力的性伴侣必须同意至少在治疗开始前28天，直到最后一次剂量研究药物后至少6个月开始实践一种高效的避孕方法。

    1. 有生育潜力的女人被定义为未经永久性或绝经后的女人。绝经后定义为12个月，没有其他医疗原因，没有月经。
    2. 生育潜力的妇女必须具有阴性血清或尿液妊娠试验。
    3. 一种高效的节育方法被定义为一种始终如一，正确使用，例如植入物，注射剂，组合口服避孕药，某些宫内设备，性戒酒，导致较低的失败率（即每年少于1％）。 ，或输精管合作伙伴。对于使用激素避孕方法的患者，应解决有关患者服用所有药物及其对避孕药的潜在影响的信息。
14. 先前恶性肿瘤的患者必须无病≥5年。然而，经过治疗的皮肤或癌的基础或鳞状细胞癌原位，乳房或膀胱的原位；允许在筛查时经过治疗的前列腺癌。

排除标准

1. 无法或不愿遵守协议法规。
2. 第一行治疗后，复发性或进行性GBM的任何其他并发放射疗法或化学疗法（包括但不限于替莫唑胺）。
3. 先前用贝伐单抗治疗。
4. 筛选MRI显示质量效应定义为对心室系统和/或中线移位的显着压缩（≥3mm，中央MRI综述）。
5. 任何条件（医学，社会，心理）都将阻止足够的信息和随访，包括但不限于临床相关的精神疾病，法律无能力，痴呆或精神状况改变。
6. 控制不良的癫痫发作的存在，尽管SOC或需要住院，但仍定义为发生。
7. 先前的蒽环类累积剂量超过550 mg/m2。

8. 心脏病：

   1. LVEF <50％
   2. 不稳定的心绞痛
   3. 纽约心脏协会的交流性心力衰竭3或4
   4. 具有基线QT/QTC间隔> 480毫秒的患者，扭转扭矩的其他风险因素的病史（例如心力衰竭，低钾血症，长QT综合征的家族病史）以及使用QT/QTC间隔大大延长的伴随药物
   5. 入学后12个月内的心肌梗塞史
9. 不受控制的高血压（收缩压[BP]> 150 mmHg和/或舒张压BP> 100 mmHg）。
10. 已知对乙型肝炎病毒表面抗原，丙型肝炎病毒，人免疫缺陷病毒，冠状病毒疾病（COVID-19）或任何其他急性病毒，细菌或真菌感染（除非有症状或可疑疾病不需要测试）。
11. 除非获得赞助商的批准，否则任何其他不受控制的内部医疗状况，包括但不限于糖尿病或慢性阻塞性肺疾病，这些医疗管理在前3个月中尚未得到医疗管理的控制。