• DLT（剂量有限毒性）率[时间范围：6个月]
  要观察有多少参与者在IA期中的每个LP002剂量组中都有DLT。
• CTCAE V5.0评估的患有与治疗相关的不良事件的参与者人数[时间范围：2年]
• 客观响应率（ORR）[时间范围：1年]
  实现完全反应（CR）和部分反应（PR）的受试者的百分比。
• HX008和LP002的终端半衰期（T1 / 2）[时间范围：1年]
• HX008和LP002的曲线（AUC）面积[时间范围：1年]
• HX008和LP002的明显分布量[时间范围：1年]
• HX008和LP002的全身间隙[时间范围：1年]
• HX008和LP002的CMAX [时间范围：1年]
• HX008和LP002的CMIN [时间范围：1年]
• HX008和LP002的TMAX [时间范围：1年]

• 疾病控制率（DCR）[时间范围：1年]
  疾病控制率（DCR）是指通过成像评估实现CR，PR和SD的受试者的比例。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：2年]
  响应持续时间（DOR）定义为从第一个响应证据（PR或CR）到PD的第一个证据或出于任何原因死亡日期的时间。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：2年]
  无进展生存率（PFS）定义为从第一次研究药物治疗到疾病进展（PD）或由于任何原因而导致受试者死亡的时间。
• 总生存（OS）[时间范围：2年]
  总生存期（OS）是指由于任何原因引起的第一个研究药物治疗到死亡的时间。

• 药物：HX008
  HX008：200mg，Q3W
• 药物：LP002
  LP002：1mg/kg或3mg/kg或5mg/kg，Q3W

• 实验：IA：LP002剂量升级-1mg/kg
  3-6名参与者将获得200毫克的HX008，Q3W加上1mg/kg的LP002，Q3W最多1年。
  干预措施：

  • 药物：HX008
  • 药物：LP002
• 实验：IA：LP002剂量升级-3mg/kg
  3-6名参与者将获得200毫克的HX008，Q3W加上3mg/kg的LP002，Q3W最多1年。
  干预措施：

  • 药物：HX008
  • 药物：LP002
• 实验：IA：LP002剂量升级-5mg/kg
  3-6名参与者将获得200毫克的HX008，Q3W加上5mg/kg的LP002，Q3W最多1年。
  干预措施：

  • 药物：HX008
  • 药物：LP002
• 实验：IB：扩展
  大约30名参与者将获得200mg的HX008，Q3W，推荐剂量的LP002，Q3W，最多为1年。
  干预措施：

  • 药物：HX008
  • 药物：LP002
• 实验：IB：控制
  大约15名参与者将获得推荐剂量的LP002，Q3W最多1年。
  干预：药物：LP002

纳入标准：

• 自愿提供书面知情同意。了解该协议，并愿意并且能够遵守研究访问时间表。
• 18至75岁的男性和女性符合条件。
• 无法进行完全切除的局部晚期或转移性黑色素瘤的组织学诊断，而眼部黑色素瘤被排除在外，粘膜黑色素瘤的总体速率不超过22％。
• 在先前的抗PD-1或PD-L1治疗中经历了局部晚期或转移性黑色素瘤（抗PD-1或PD-L1治疗作为新辅助或辅助治疗的抗PD-1或PD-L1疗法）的进展。最后剂量治疗后的几个月）。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态得分为0或1。
• 预期寿命≥3个月。
• 至少基于RECIST V1.1，至少有1个可测量的颅外病变，并且没有对可测量病变的先前放疗。
• 中枢神经系统转移必须无症状或不进行治疗无症状，并且基于CT/MRI至少稳定3个月，并且在研究药物的第一个剂量之前的4周内不需要全身类固醇。
• 提供肿瘤标本（用于测试PD -L1的表达）。
• 具有足够的器官和骨髓功能，可以符合以下实验室检查标准（在入学前14天内没有输血）：中性粒细胞≥1.5x 10^9/l；白细胞≥3.0x 10^9/l;血小板≥100x 10^9/l;血红蛋白≥90g/L;血清肌酐≤1.5xULN;天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（Alt）≤2.5x ULN无，≤5x ULN，带有肝转移；总胆红素≤1.5x ULN; INR≤2x ULN，APTT≤1.5x ULN（除了接受抗凝治疗的X uln外）。
• 生育年龄的生殖男人和女人愿意采取有效的避孕措施，从签署知情同意书到最后一次试用药物后3个月。

排除标准：

• 在过去的5年中，先前的恶性肿瘤活跃，除了局部治愈的癌症，例如癌症的原位癌或基底细胞皮肤癌。
• 在先前的抗PD-1 / PD-1 / PD-1 / PD-L1单克隆抗体治疗中经历了严重的免疫疗法相关的毒性，包括但不限于：3/4级肺炎，蛋白尿，葡萄膜炎或上巩膜炎，肌炎，肌无力疾病（包括SJS，十）； 2-4级脑炎，心肌炎；任何等级的Guillain Barre综合征，横向骨髓炎；严重的炎症性关节炎，显着影响患者生活的质量；
• 在签署知情同意书之前已知有BRAF V600突变，并且尚未接受任何相应的靶向疗法。
• 除了残留的脱发效应外，先前治疗的不良反应尚未回收为CTCAE V5.0级≤1。
• 可能会复发的自身免疫性疾病（例如，全身性红斑狼疮，类风湿关节炎，炎症性肠病，自身免疫性甲状腺疾病，多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，血管炎，肾小球炎等）或需要高风险（EG，器官过植物的患者）免疫抑制疗法）。虽然允许患有以下疾病的患者入学：a）固定剂量胰岛素后I型糖尿病患者稳定； b）自身免疫性甲状腺功能减退症仅需要激素替代疗法； c）不需要全身治疗的皮肤疾病（例如湿疹，皮疹覆盖不到身体表面的10％，牛皮癣没有眼科症状等）。
• 预计在研究期间，包括在研究药物的第一个剂量之前的4周内接受大手术。
• 需要在入学前14天内或在研究期内接受全身性皮质类固醇（剂量相当于泼尼松 /天> 10 mg泼尼松 /天）或其他免疫抑制药物。在以下条件下的那些符合条件：a）局部外部用途或吸入的皮质类固醇； b）短期（≤7天）使用糖皮质激素用于预防或治疗非自身免疫过敏性疾病。
• 具有主动的消化溃疡，不完全的肠梗阻，活跃的胃肠道出血或穿孔。
• 具有活性的间质性肺炎，肺纤维化，急性肺部疾病等。
• 患有不受控制的全身性疾病，例如心血管和脑血管疾病，糖尿病，高血压，结核病。
• 人免疫缺陷病毒感染，获得或先天性免疫缺陷疾病，器官移植或干细胞移植的史。
• 具有活性的慢性HBV或HCV感染，除了HBV DNA病毒载量≤500IU/mL或<10^3拷贝/mL，或经过适当治疗后HCV RNA阴性。
• 在研究药物的第一次剂量之前的2周内，在4周内患有严重感染或需要静脉输注或口服抗生素的活性感染。
• 已知对大分子蛋白剂或单克隆抗体过敏；已知对研究药物中任何成分的严重过敏病史（CTCAEv5.0≥3级）。
• 在研究药物的第一个剂量之前的4周内，已经参加了其他临床试验。
• 最近一年的酒精依赖或吸毒。
• 有确认的神经或精神障碍的病史，例如癫痫，痴呆症；或合规性差；或周围神经系统疾病的存在。
• 怀孕或母乳喂养。
• 在第一次试验治疗前30天内，已接收了实时疫苗。
• 根据研究人员的评估，取消进入本研究的其他原因。

• DLT（剂量有限毒性）率[时间范围：6个月]
  要观察有多少参与者在IA期中的每个LP002剂量组中都有DLT。
• CTCAE V5.0评估的患有与治疗相关的不良事件的参与者人数[时间范围：2年]
• 客观响应率（ORR）[时间范围：1年]
  实现完全反应（CR）和部分反应（PR）的受试者的百分比。
• HX008和LP002的终端半衰期（T1 / 2）[时间范围：1年]
• HX008和LP002的曲线（AUC）面积[时间范围：1年]
• HX008和LP002的明显分布量[时间范围：1年]
• HX008和LP002的全身间隙[时间范围：1年]
• HX008和LP002的CMAX [时间范围：1年]
• HX008和LP002的CMIN [时间范围：1年]
• HX008和LP002的TMAX [时间范围：1年]

• 疾病控制率（DCR）[时间范围：1年]
  疾病控制率（DCR）是指通过成像评估实现CR，PR和SD的受试者的比例。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：2年]
  响应持续时间（DOR）定义为从第一个响应证据（PR或CR）到PD的第一个证据或出于任何原因死亡日期的时间。
• 无进展生存（PFS）[时间范围：2年]
  无进展生存率（PFS）定义为从第一次研究药物治疗到疾病进展（PD）或由于任何原因而导致受试者死亡的时间。
• 总生存（OS）[时间范围：2年]
  总生存期（OS）是指由于任何原因引起的第一个研究药物治疗到死亡的时间。

• 药物：HX008
  HX008：200mg，Q3W
• 药物：LP002
  LP002：1mg/kg或3mg/kg或5mg/kg，Q3W

• 实验：IA：LP002剂量升级-1mg/kg
  3-6名参与者将获得200毫克的HX008，Q3W加上1mg/kg的LP002，Q3W最多1年。
  干预措施：

  • 药物：HX008
  • 药物：LP002
• 实验：IA：LP002剂量升级-3mg/kg
  3-6名参与者将获得200毫克的HX008，Q3W加上3mg/kg的LP002，Q3W最多1年。
  干预措施：

  • 药物：HX008
  • 药物：LP002
• 实验：IA：LP002剂量升级-5mg/kg
  3-6名参与者将获得200毫克的HX008，Q3W加上5mg/kg的LP002，Q3W最多1年。
  干预措施：

  • 药物：HX008
  • 药物：LP002
• 实验：IB：扩展
  大约30名参与者将获得200mg的HX008，Q3W，推荐剂量的LP002，Q3W，最多为1年。
  干预措施：

  • 药物：HX008
  • 药物：LP002
• 实验：IB：控制
  大约15名参与者将获得推荐剂量的LP002，Q3W最多1年。
  干预：药物：LP002

纳入标准：

• 自愿提供书面知情同意。了解该协议，并愿意并且能够遵守研究访问时间表。
• 18至75岁的男性和女性符合条件。
• 无法进行完全切除的局部晚期或转移性黑色素瘤的组织学诊断，而眼部黑色素瘤被排除在外，粘膜黑色素瘤的总体速率不超过22％。
• 在先前的抗PD-1或PD-L1治疗中经历了局部晚期或转移性黑色素瘤（抗PD-1或PD-L1治疗作为新辅助或辅助治疗的抗PD-1或PD-L1疗法）的进展。最后剂量治疗后的几个月）。
• 东部合作肿瘤学组（ECOG）的性能状态得分为0或1。
• 预期寿命≥3个月。
• 至少基于RECIST V1.1，至少有1个可测量的颅外病变，并且没有对可测量病变的先前放疗。
• 中枢神经系统转移必须无症状或不进行治疗无症状，并且基于CT/MRI至少稳定3个月，并且在研究药物的第一个剂量之前的4周内不需要全身类固醇。
• 提供肿瘤标本（用于测试PD -L1的表达）。
• 具有足够的器官和骨髓功能，可以符合以下实验室检查标准（在入学前14天内没有输血）：中性粒细胞≥1.5x 10^9/l；白细胞≥3.0x 10^9/l;血小板≥100x 10^9/l;血红蛋白≥90g/L;血清肌酐≤1.5xULN;天冬氨酸转氨酶（AST）和丙氨酸转氨酶（Alt）≤2.5x ULN无，≤5x ULN，带有肝转移；总胆红素≤1.5x ULN; INR≤2x ULN，APTT≤1.5x ULN（除了接受抗凝治疗的X uln外）。
• 生育年龄的生殖男人和女人愿意采取有效的避孕措施，从签署知情同意书到最后一次试用药物后3个月。

排除标准：

• 在过去的5年中，先前的恶性肿瘤活跃，除了局部治愈的癌症，例如癌症的原位癌或基底细胞皮肤癌。
• 在先前的抗PD-1 / PD-1 / PD-1 / PD-L1单克隆抗体治疗中经历了严重的免疫疗法相关的毒性，包括但不限于：3/4级肺炎，蛋白尿，葡萄膜炎或上巩膜炎，肌炎，肌无力疾病（包括SJS，十）； 2-4级脑炎，心肌炎；任何等级的Guillain Barre综合征，横向骨髓炎；严重的炎症性关节炎' target='_blank'>关节炎，显着影响患者生活的质量；
• 在签署知情同意书之前已知有BRAF V600突变，并且尚未接受任何相应的靶向疗法。
• 除了残留的脱发效应外，先前治疗的不良反应尚未回收为CTCAE V5.0级≤1。
• 可能会复发的自身免疫性疾病（例如，全身性红斑狼疮，类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，炎症性肠病，自身免疫性甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病，多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，血管炎，肾小球炎等）或需要高风险（EG，器官过植物的患者）免疫抑制疗法）。虽然允许患有以下疾病的患者入学：a）固定剂量胰岛素后I型糖尿病患者稳定； b）自身免疫性甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症仅需要激素替代疗法； c）不需要全身治疗的皮肤疾病（例如湿疹，皮疹覆盖不到身体表面的10％，牛皮癣没有眼科症状等）。
• 预计在研究期间，包括在研究药物的第一个剂量之前的4周内接受大手术。
• 需要在入学前14天内或在研究期内接受全身性皮质类固醇（剂量相当于泼尼松 /天> 10 mg泼尼松 /天）或其他免疫抑制药物。在以下条件下的那些符合条件：a）局部外部用途或吸入的皮质类固醇； b）短期（≤7天）使用糖皮质激素用于预防或治疗非自身免疫过敏性疾病。
• 具有主动的消化溃疡，不完全的肠梗阻，活跃的胃肠道出血或穿孔。
• 具有活性的间质性肺炎，肺纤维化，急性肺部疾病等。
• 患有不受控制的全身性疾病，例如心血管和脑血管疾病，糖尿病，高血压，结核病。
• 人免疫缺陷病毒感染，获得或先天性免疫缺陷疾病，器官移植或干细胞移植的史。
• 具有活性的慢性HBV或HCV感染，除了HBV DNA病毒载量≤500IU/mL或<10^3拷贝/mL，或经过适当治疗后HCV RNA阴性。
• 在研究药物的第一次剂量之前的2周内，在4周内患有严重感染或需要静脉输注或口服抗生素的活性感染。
• 已知对大分子蛋白剂或单克隆抗体过敏；已知对研究药物中任何成分的严重过敏病史（CTCAEv5.0≥3级）。
• 在研究药物的第一个剂量之前的4周内，已经参加了其他临床试验。
• 最近一年的酒精依赖或吸毒。
• 有确认的神经或精神障碍的病史，例如癫痫，痴呆症；或合规性差；或周围神经系统疾病的存在。
• 怀孕或母乳喂养。
• 在第一次试验治疗前30天内，已接收了实时疫苗。
• 根据研究人员的评估，取消进入本研究的其他原因。