• 不良事件的发生率（AES）[时间范围：治疗后30天]
  为每个AE收集的详细信息将包括事件，持续时间，严重程度，研究治疗，采取的行动和临床结果的描述。 AES的严重性将根据不良事件版本.4.0的常见术语标准进行光栅。
• 推荐的II期剂量（RP2D）[时间范围：最多28天]
  RP2D将由“ 3+3”设计确定，并且当对6例患者进行治疗时，定义了建议的II期剂量，而该剂量不超过1剂量限制毒性。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从治疗开始到客观肿瘤进展或死亡，以首先评估，最多为1年）
  将估计所有使用Kaplan-Meier方法接受至少一种治疗的患者和患者的PFS，并通过对数秩检验进行比较。单变量COX回归模型可以应用于在适当的情况下评估感兴趣变量对PFS的影响。
• 总生存期（OS）[时间范围：从任何原因的治疗到死亡，评估长达1年]
  将估计所有使用Kaplan-Meier方法接受至少一种治疗的患者，并在患者特征组中通过对数秩检验进行比较。可以在适当的情况下应用单变量COX回归模型来评估感兴趣变量对OS的影响。
• 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的百分比（％）变化[时间范围：基线长达1年]
  TIL前和治疗后的变化将估计以及95％的置信区间。 Wilcoxon签名的等级测试可用于检查TIL的变化是否不同于零。
• 用辐射（场内）和非辐照（脱落）部位治疗后的转移大小[时间范围：最多1年]
  通过肿瘤的最长直径或通过验证评估标准在实体瘤中，治疗前后的淋巴结的最短直径测量的转移大小差异，将对受照射部位（DIFF辐照）和未估计。辐照部位（diff非辐照）。还将估计两个不同位点之间的差异（diff = diff diff diffived -diff辐照）。 May evaluate if diff irradiated, diff non-irradiated, and diff = diff non-irradiated - diff Irradiated are significantly different from 0 by the Wilcoxon signed rank test.

主要目标：

I.评估Bintrafusp AlfA（M7824）与免疫细胞因子NHS-IL12（NHS-IL-12）结合使用的安全性和耐受性和在转移性激素受体阳性（HR+）/HER2-乳腺癌的患者中的放射治疗。

ii。为了确定NHS-IL-12的建议II期剂量（RP2D）与M7824结合使用，并在转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中使用M7824和放射治疗。

次要目标：

I.为了评估免疫/分子反应，特定百分比（％）（％）变化浸润淋巴细胞（TIL）在治疗前和治疗后M7824结合NHS-IL-12和HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的NHS-IL-12和放射治疗。

ii。探索初步的自由生存（PFS）和整体生存（OS）来为未来的确定试验提供动力。

iii。评估M7824治疗与NHS-IL-12和放射疗法结合使用的场地和潜在效果。

探索性目标：

I.表征M7824治疗后肿瘤和循环中循环中的免疫细胞群和细胞因子谱。

ii。进行基于组织的核糖核酸测序（RNASEQ），RNA范围，整个外显子组测序（WES）靶向测序。

iii。将剂量法与反应相关联（通过辐射纤维化程度评估）。

iv。评估NHS-IL-12与M7824结合使用的药代动力学。

大纲：这是免疫细胞代因子NHS-IL12的剂量升级研究。

患者在第1和14天内在1小时内静脉内接受Bintrafusp AlfA（IV），并在第14天皮下皮下（SC）接受免疫细胞代价NHS-IL12。从周期1的第14天开始，患者每天接受放射治疗一次（QD）长达4次。天。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访。

• 解剖IV期乳腺癌AJCC V8
• 激素受体阳性乳腺癌腺癌
• 转移性乳腺癌
• 转移性HER2阴性乳腺癌腺癌
• 预后IV期乳腺癌AJCC V8

• 药物：Bintrafusp Alfa
  给定iv
  其他名称：

  • 抗PDL1/TGFB陷阱MSB0011359C
  • M7824
  • MSB0011359C
• 生物学：免疫细胞因子NHS-IL12
  给定SC
  其他名称：

  • M-9241
  • M9241
  • NHS-IL-12
  • NHS-IL12
• 辐射：辐射疗法
  接受放射疗法
  其他名称：

  • 癌症放射疗法
  • energy_type
  • 照射
  • 辐照
  • 辐照
  • 辐射
  • 辐射疗法，NOS
  • 放射治疗
  • 放疗
  • RT
  • 治疗，辐射

纳入标准：

• 愿意并且有能力为审判提供书面知情同意书，并已签署了由调查员的机构审查委员会（IRB）/独立道德委员会（IEC）批准的适当的书面知情同意书（IEC）
• 年龄> =学习时18岁
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）的表现状态为0-1
• 有生育潜力的妇女必须使用适当的避孕方法，以避免在整个研究中及时在最后剂量的研究产品后长达8周，以使妊娠风险最小化。学习的男性还必须使用避孕。生育潜力的妇女（WOCBP）是未超过1年后或进行子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性

• 已经确认HR+和HER2阴性乳腺癌患有已知转移性疾病。合格的患者必须通过免疫组织化学（IHC）具有10％或更高的雌激素受体（ER）和/或孕酮（PR）表达。 HER2阴性或未扩增由美国当前的美国临床肿瘤学会 - 美国病理学家学院（ASCO-CAP）标准，如下：IHC测试为0或1+。如果HER2为2+，则必须执行ISH（原位杂交）。 HER2是肯定的：

  • IHC 3+基于圆周膜染色

    • 完整，激烈

  • 基于：

    • 单探针平均HER2复制号> = 6.0信号/单元
    • 双探针HER2/CEP17比率> = 2.0，平均HER2副本编号> = 4.0信号/单元
    • 双探针HER2/CEP17比率> = 2.0，平均HER2副本编号<4.0信号/单元
    • 双探针HER2/CEP17比率<2.0，平均HER2副本编号> = 6.0信号/单元
• 至少有2个确定的转移性疾病部位。这可能包括转移性疾病的区域，但是转移性疾病的另一个部位必须适合活检
• 通过实体瘤（RECIST）标准的反应评估标准具有可测量的疾病
• 以前的化学疗法不超过5行，并至少接受了一种内分泌治疗或内分泌疗法组合的治疗。
• 血红蛋白> = 10.0 g/dl
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/l（> = 1500/mm^3）
• 血小板计数> = 100 x 10^9/l（> = 100,000/mm^3）
• 血清胆红素= <1.5 x正常的机构上限（ULN）。这将不适用于确认的吉尔伯特综合症（持续或复发性高胆红素血症），在没有溶血或肝病病理学的情况下，主要是无偶联的）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 恶性转氨酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸经陀螺酶[sgpt]）= <2.5 X，除非存在正常的机构上限，否则必须是正常的机构上限BE = <5 x ULN
• 受试者愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括接受治疗和预定访问，考试和评估（包括后续）
• 协议参与使得治疗将作为门诊病人进行。不需要住院状态，状态的变化不必从协议中删除
• 在开始研究治疗前28天内没有进行大手术。中央静脉通路手术和/或安置不会被视为主要手术

排除标准：

• 试验治疗开始前的14天内（例如细胞减少疗法，放射治疗等）或在试验治疗开始后4周内进行手术，抗癌治疗

• 除：

  • 通过治疗性治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病= <<3年，在第一次剂量的研究药物和较低的重复风险
  • 经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna没有疾病的证据
  • 充分治疗的癌症没有疾病的证据，例如宫颈癌。
• QT间隔校正了心率（QTC）> = 470毫秒
• 在首次服用M7824或NHS-IL-12之前的28天内，当前或先前使用免疫抑制药物，除了鼻内和吸入的皮质类固醇或全身性皮质类固醇外，其生理剂量不得超过10 mg/天的胃内耐药剂，胃内酮，胃内剂，胃内糖皮质激素。或等效的皮质类固醇
• 在过去的两年内有活跃或先前的自身免疫性疾病注意：白癜风，性能或甲状腺功能低下或牛皮癣不需要全身治疗的受试者
• 活跃或先前的炎症性肠病（例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎）

• 明显的急性或慢性感染包括：

  • 人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征测试阳性测试的已知史
  • 活性丙型肝炎病毒（HBV表面抗原阳性）或丙型肝炎病毒（HCV抗体阳性和/或HCV RNA阳性）
  • 患有已知活性结核病的受试者（暴露史或阳性结核病史以及存在临床症状，物理或放射线检查结果）
• 同种异体器官移植的史
• 对M7824或NHS-IL-12或任何一种化合物的任何赋形剂的过敏史
• 不受控制的发生间疾病的病史，包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律不齐，心律不齐，活跃的消化性溃疡或胃炎，主动出血糖尿病，包括任何已知的受试者一种精神病/社交状况，将限制遵守研究要求或损害受试者给予书面知情同意的能力
• 先前的结核病临床诊断史
• 排除了患有主动中枢神经系统（CNS）转移的受试者，导致需要治疗干预的临床症状或转移（包括瘦脑脑疾病）。具有治疗中枢神经系统转移史的受试者（通过手术或放射治疗）不符合资格，除非他们至少在至少1个月内表现出任何进展，并且不需要持续的类固醇治疗。
• 在研究入学前30天内或在接受研究药物后30天内收到现场衰减的疫苗接种
• 怀孕，母乳喂养或具有生殖潜力的男性或女性患者，他们不采用有效的节育方法
• 任何情况，包括慢性医疗状况，研究人员认为，都会干扰研究治疗或解释患者安全或研究结果
• 癫痫发作不受控制的受试者
• 基于先前的放射疗法（由放射肿瘤学家确定），对方案指定放疗的任何绝对禁忌症

• 不良事件的发生率（AES）[时间范围：治疗后30天]
  为每个AE收集的详细信息将包括事件，持续时间，严重程度，研究治疗，采取的行动和临床结果的描述。 AES的严重性将根据不良事件版本.4.0的常见术语标准进行光栅。
• 推荐的II期剂量（RP2D）[时间范围：最多28天]
  RP2D将由“ 3+3”设计确定，并且当对6例患者进行治疗时，定义了建议的II期剂量，而该剂量不超过1剂量限制毒性。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从治疗开始到客观肿瘤进展或死亡，以首先评估，最多为1年）
  将估计所有使用Kaplan-Meier方法接受至少一种治疗的患者和患者的PFS，并通过对数秩检验进行比较。单变量COX回归模型可以应用于在适当的情况下评估感兴趣变量对PFS的影响。
• 总生存期（OS）[时间范围：从任何原因的治疗到死亡，评估长达1年]
  将估计所有使用Kaplan-Meier方法接受至少一种治疗的患者，并在患者特征组中通过对数秩检验进行比较。可以在适当的情况下应用单变量COX回归模型来评估感兴趣变量对OS的影响。
• 肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）的百分比（％）变化[时间范围：基线长达1年]
  TIL前和治疗后的变化将估计以及95％的置信区间。 Wilcoxon签名的等级测试可用于检查TIL的变化是否不同于零。
• 用辐射（场内）和非辐照（脱落）部位治疗后的转移大小[时间范围：最多1年]
  通过肿瘤的最长直径或通过验证评估标准在实体瘤中，治疗前后的淋巴结的最短直径测量的转移大小差异，将对受照射部位（DIFF辐照）和未估计。辐照部位（diff非辐照）。还将估计两个不同位点之间的差异（diff = diff diff diffived -diff辐照）。 May evaluate if diff irradiated, diff non-irradiated, and diff = diff non-irradiated - diff Irradiated are significantly different from 0 by the Wilcoxon signed rank test.

主要目标：

I.评估Bintrafusp AlfA（M7824）与免疫细胞因子NHS-IL12（NHS-IL-12）结合使用的安全性和耐受性和在转移性激素受体阳性（HR+）/HER2-乳腺癌的患者中的放射治疗。

ii。为了确定NHS-IL-12的建议II期剂量（RP2D）与M7824结合使用，并在转移性HR+/HER2-乳腺癌患者中使用M7824和放射治疗。

次要目标：

I.为了评估免疫/分子反应，特定百分比（％）（％）变化浸润淋巴细胞（TIL）在治疗前和治疗后M7824结合NHS-IL-12和HR+/HER2-转移性乳腺癌患者的NHS-IL-12和放射治疗。

ii。探索初步的自由生存（PFS）和整体生存（OS）来为未来的确定试验提供动力。

iii。评估M7824治疗与NHS-IL-12和放射疗法结合使用的场地和潜在效果。

探索性目标：

I.表征M7824治疗后肿瘤和循环中循环中的免疫细胞群和细胞因子谱。

ii。进行基于组织的核糖核酸测序（RNASEQ），RNA范围，整个外显子组测序（WES）靶向测序。

iii。将剂量法与反应相关联（通过辐射纤维化程度评估）。

iv。评估NHS-IL-12与M7824结合使用的药代动力学。

大纲：这是免疫细胞代因子NHS-IL12的剂量升级研究。

患者在第1和14天内在1小时内静脉内接受Bintrafusp AlfA（IV），并在第14天皮下皮下（SC）接受免疫细胞代价NHS-IL12。从周期1的第14天开始，患者每天接受放射治疗一次（QD）长达4次。天。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，周期每28天重复一次。

完成研究治疗后，患者在30天后进行随访。

• 解剖IV期乳腺癌AJCC V8
• 激素受体阳性乳腺癌腺癌
• 转移性乳腺癌
• 转移性HER2阴性乳腺癌腺癌
• 预后IV期乳腺癌AJCC V8

• 药物：Bintrafusp Alfa
  给定iv
  其他名称：

  • 抗PDL1/TGFB陷阱MSB0011359C
  • M7824
  • MSB0011359C
• 生物学：免疫细胞因子NHS-IL12
  给定SC
  其他名称：

  • M-9241
  • M9241
  • NHS-IL-12
  • NHS-IL12
• 辐射：辐射疗法
  接受放射疗法
  其他名称：

  • 癌症放射疗法
  • energy_type
  • 照射
  • 辐照
  • 辐照
  • 辐射
  • 辐射疗法，NOS
  • 放射治疗
  • 放疗
  • RT
  • 治疗，辐射

纳入标准：

• 愿意并且有能力为审判提供书面知情同意书，并已签署了由调查员的机构审查委员会（IRB）/独立道德委员会（IEC）批准的适当的书面知情同意书（IEC）
• 年龄> =学习时18岁
• 东部合作肿瘤学小组（ECOG）的表现状态为0-1
• 有生育潜力的妇女必须使用适当的避孕方法，以避免在整个研究中及时在最后剂量的研究产品后长达8周，以使妊娠风险最小化。学习的男性还必须使用避孕。生育潜力的妇女（WOCBP）是未超过1年后或进行子宫切除术或双侧卵巢切除术的女性

• 已经确认HR+和HER2阴性乳腺癌患有已知转移性疾病。合格的患者必须通过免疫组织化学（IHC）具有10％或更高的雌激素受体（ER）和/或孕酮（PR）表达。 HER2阴性或未扩增由美国当前的美国临床肿瘤学会 - 美国病理学家学院（ASCO-CAP）标准，如下：IHC测试为0或1+。如果HER2为2+，则必须执行ISH（原位杂交）。 HER2是肯定的：

  • IHC 3+基于圆周膜染色

    • 完整，激烈

  • 基于：

    • 单探针平均HER2复制号> = 6.0信号/单元
    • 双探针HER2/CEP17比率> = 2.0，平均HER2副本编号> = 4.0信号/单元
    • 双探针HER2/CEP17比率> = 2.0，平均HER2副本编号<4.0信号/单元
    • 双探针HER2/CEP17比率<2.0，平均HER2副本编号> = 6.0信号/单元
• 至少有2个确定的转移性疾病部位。这可能包括转移性疾病的区域，但是转移性疾病的另一个部位必须适合活检
• 通过实体瘤（RECIST）标准的反应评估标准具有可测量的疾病
• 以前的化学疗法不超过5行，并至少接受了一种内分泌治疗或内分泌疗法组合的治疗。
• 血红蛋白> = 10.0 g/dl
• 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/l（> = 1500/mm^3）
• 血小板计数> = 100 x 10^9/l（> = 100,000/mm^3）
• 血清胆红素= <1.5 x正常的机构上限（ULN）。这将不适用于确认的吉尔伯特综合症（持续或复发性高胆红素血症），在没有溶血或肝病病理学的情况下，主要是无偶联的）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 恶性转氨酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙酮酸丙酮酸经陀螺酶[sgpt]）= <2.5 X，除非存在正常的机构上限，否则必须是正常的机构上限BE = <5 x ULN
• 受试者愿意并且能够在研究期间遵守该方案，包括接受治疗和预定访问，考试和评估（包括后续）
• 协议参与使得治疗将作为门诊病人进行。不需要住院状态，状态的变化不必从协议中删除
• 在开始研究治疗前28天内没有进行大手术。中央静脉通路手术和/或安置不会被视为主要手术

排除标准：

• 试验治疗开始前的14天内（例如细胞减少疗法，放射治疗等）或在试验治疗开始后4周内进行手术，抗癌治疗

• 除：

  • 通过治疗性治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病= <<3年，在第一次剂量的研究药物和较低的重复风险
  • 经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna没有疾病的证据
  • 充分治疗的癌症没有疾病的证据，例如宫颈癌。
• QT间隔校正了心率（QTC）> = 470毫秒
• 在首次服用M7824或NHS-IL-12之前的28天内，当前或先前使用免疫抑制药物，除了鼻内和吸入的皮质类固醇或全身性皮质类固醇外，其生理剂量不得超过10 mg/天的胃内耐药剂，胃内酮，胃内剂，胃内糖皮质激素。或等效的皮质类固醇
• 在过去的两年内有活跃或先前的自身免疫性疾病注意：白癜风，性能或甲状腺功能低下或牛皮癣不需要全身治疗的受试者
• 活跃或先前的炎症性肠病（例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎）

• 明显的急性或慢性感染包括：

  • 人类免疫缺陷病毒（HIV）或已知获得的免疫缺陷综合征测试阳性测试的已知史
  • 活性丙型肝炎病毒（HBV表面抗原阳性）或丙型肝炎病毒（HCV抗体阳性和/或HCV RNA阳性）
  • 患有已知活性结核病的受试者（暴露史或阳性结核病史以及存在临床症状，物理或放射线检查结果）
• 同种异体器官移植的史
• 对M7824或NHS-IL-12或任何一种化合物的任何赋形剂的过敏史
• 不受控制的发生间疾病的病史，包括但不限于持续或活跃感染，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律不齐，心律不齐，活跃的消化性溃疡或胃炎，主动出血糖尿病，包括任何已知的受试者一种精神病/社交状况，将限制遵守研究要求或损害受试者给予书面知情同意的能力
• 先前的结核病临床诊断史
• 排除了患有主动中枢神经系统（CNS）转移的受试者，导致需要治疗干预的临床症状或转移（包括瘦脑脑疾病）。具有治疗中枢神经系统转移史的受试者（通过手术或放射治疗）不符合资格，除非他们至少在至少1个月内表现出任何进展，并且不需要持续的类固醇治疗。
• 在研究入学前30天内或在接受研究药物后30天内收到现场衰减的疫苗接种
• 怀孕，母乳喂养或具有生殖潜力的男性或女性患者，他们不采用有效的节育方法
• 任何情况，包括慢性医疗状况，研究人员认为，都会干扰研究治疗或解释患者安全或研究结果
• 癫痫发作不受控制的受试者
• 基于先前的放射疗法（由放射肿瘤学家确定），对方案指定放疗的任何绝对禁忌症