• 完全响应（CR）率[时间范围：4年]
• 12个月的无进展生存率（PFS）率[时间范围：1年]
• 无进展生存（PFS）[时间范围：4年]
• 总回应率（ORR）[时间范围：4年]
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：4年]
• 总生存（OS）； [时间范围：4年]
• 安全[时间范围：4年]
  不良事件的类型，频率和严重性（AES）和AE的关系
• 过早提款的比例[时间范围：2年]

Venetoclax最初将作为单个代理进行管理，每天口服一次（QD），从第1天开始为20 mg，然后每周剂量升级高达400毫克，如果耐受性良好（根据修改后的耐力时间）在第2阶段和3阶段的临床试验中]，此后继续进行。在第12天周期，将评估疾病状况，肾功能和出血风险。通过流式细胞仪，将评估CR或PR患者的外周血中的最小残留疾病（MRD）。所有MRD阴性受试者（在PB和BM抽吸物中的Pb <10-4中定义为MRD水平的受试者）将在第12周期结束时停止Venetoclax（即第12天28周期）。所有MRD阳性受试者（定义为PB> 10-4中的MRD水平的受试者）和稳定疾病的患者而没有任何禁忌症治疗的疾病，并将继续进行Venetoclax，并以420 mg QD的CLL标准剂量开始使用Ibrutinib进行治疗。 Venetoclax将被施用，直到不可接受的毒性或疾病进展或最多2年为止，并将继续进行ibrutinib，直到不可接受的毒性为止，MRD阴性或疾病进展。

从治疗开始后3个月开始，将每3个月评估MRD；第12天周期的MRD负性将在PB BM抽吸物中评估。

患有临床疾病进展的患者将停止研究治疗，并将接受随后的生存状况和随后的抗癌治疗。

纳入标准1.根据IWCLL标准需要治疗的CLL记录（Hallek etal。2008）2。复发/难治性CLL患者至少接受了1个先前的治疗3. 3. 3.是否有足够的骨髓功能，而无需输血<2周的筛查，如下所示：

一种。绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0x 109/L（允许生长因子给药）b。血小板≥30x 109/l。如果由于BM受累引起的血小板减少症，则血小板应≥20x 109/l c。血红蛋白值≥8.0g/dl排除标准

1. CLL转化为侵略性NHL（Richter的转化或促淋巴细胞白血病）
2. 已知的中枢神经系统（CNS）参与
3. 肾功能不足：CRCL <30 mL/min
4. 先前用BTK和/或BCL2抑制剂治疗（先前用PI3K抑制剂治疗的患者符合条件）
5. 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或免疫血小板减少症
6. 需要使用华法林，Marcumar或苯蛋白（潜在的药物相互作用，增加了华法林或苯丙胺暴露）：低分子量药物，例如肝素是可以接受的

7. 在Venetoclax首次剂量之前的3天内进行治疗，给药或消费以下任何一项（另请参见附录G）。

   1. 强细胞色素P450 3A（CYP3A）抑制剂
   2. 中度CYP3A抑制剂
   3. 中等或强的CYP3A诱导剂
   4. PI3K抑制剂（例如idelalisib）；
   5. 葡萄柚或葡萄柚产品
   6. 塞维利亚橘子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）
   7. 杨桃
8. 人类免疫缺陷病毒（HIV）或乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的已知史。在入学前，对乙型肝炎核B核抗体，丙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体呈阳性的受试者必须具有负聚合酶链反应（PCR）。那些呈阳性的人将被排除在外。

9. 其他恶性肿瘤的历史，除了：

   1. 在第一次剂量的研究药物之前，具有治疗意图治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病≥3年，并认为通过治疗医生会出现较低的复发风险。
   2. 没有疾病的迹象，经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna。
   3. 充分治疗的癌症没有当前的疾病证据。

更新有关CLL的国际研讨会（IWCLL，HALLEK等，2008）标准将用于确定具有修饰的CLL患者的反应率和进展率，以排除淋巴细胞增多，作为用抑制B细胞治疗的患者的孤立标准作为孤立的进展标准。受体信号传导。

主要终点客观响应率（MRD负）以及次级功效终点（例如ORR，PR，CR，PFS）将从研究者评估中得出。

根据标准标准，将使用MRD测试对IWCLL中所述的分子反应类别进行研究。

研究药物治疗的安全性和耐受性将通过AE（发病率和严重性），性能状态，体格检查，12个铅静电心电图（ECG）和实验室安全评估进行评估。

根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）公共术语标准（第4.03版），实验室和AE毒性将进行分级。

生物标志物评估

• 在治疗之前，之中和/或复发时对白血病样品进行整体测序，以剖析耐药机制。
• MRD检测的高通量测序
• 在依鲁替尼治疗期间，对循环的白血病种群的生化测定，以研究信号通路的激活。

根据最佳SIMON两阶段2设计的统计考虑，在12个月的5％时，MRD阴性CR的零假设（P0）将考虑Venetoclax + Ibrutinib组合的令人满意的功效，值得进一步研究对应于30％的MRD阴性CR的P1。考虑到标准的I型误差（α）为0.05，功率为95％，对于试验的扩张阶段，必须需要29名MRD阳性患者。当9名MRD阳性患者被招募时，将进行第一步分析，如果至少1/9例患者在开始伊布鲁替尼后12个月中至少获得MRD阴性CR，则研究将继续完成计划的应计。考虑到只有5％的患者仅用Venetoclax就达到MRD阴性CR，因此将入学目标人群为31名患者。

• 药物：venetoclax
  Venetoclax 20毫克，50毫克，100毫克
• 药物：伊姆布鲁维卡口服产品
  伊姆布鲁维卡140毫克

纳入标准

1. ≥18岁
2. 有记录的CLL需要根据IWCLL标准进行治疗（Hallek M等，2008）
3. 复发/难治性的CLL患者，至少接受了1个先前治疗

4. 足够的骨髓功能，没有输血<2周的筛查，如下：

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0x 109/L（允许生长因子给药）
   2. 血小板≥30x 109/l。如果由于BM受累引起的血小板减少症，血小板应≥20x 109/L
   3. 血红蛋白值≥8.0g/dl

5. 根据局部参考实验室参考范围，患者具有足够的肾功能和肝功能：如下：

   1. 肾脏：患者的肌酐清除率（CRCL）≥30mL/min
   2. 肝：AST和Alt≤3×机构正常范围的上限（ULN）和胆红素≤1.5×ULN。 AIHA和Gilbert综合征患者的胆红素可能> 1.5×ULN，但必须在临床记录中清楚地记录这些疾病。
6. 生育潜力和非疾病男性患者的女性患者必须至少从初始治疗给药开始，并持续到最后剂量的研究治疗后30天。儿童携带潜力的女性必须在研究后进行阴性血清妊娠测试
7. 男性患者必须同意避免精子捐赠，从初始治疗给药到最后剂量治疗后的90天
8. 能够提供书面知情同意书并理解并遵守研究要求

排除标准

1. CLL转化为侵略性NHL（Richter的转化或促淋巴细胞白血病）
2. 已知的中枢神经系统（CNS）参与
3. 肾功能不足：CRCL <30 mL/min
4. 先前用BTK和/或BCL2抑制剂治疗（先前用PI3K抑制剂治疗的患者符合条件）
5. 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或免疫血小板减少症
6. 需要使用华法林，Marcumar或苯蛋白（潜在的药物相互作用，增加了华法林或苯丙胺暴露）：低分子量药物，例如肝素是可以接受的

7. 在第一次剂量的Venetoclax之前的3天内进行治疗，给药或消费以下任何一项（另请参见附录G）：

   1. 强细胞色素P450 3A（CYP3A）抑制剂
   2. 中度CYP3A抑制剂
   3. 中等或强的CYP3A诱导剂
   4. PI3K抑制剂（例如idelalisib）;
   5. 葡萄柚或葡萄柚产品
   6. 塞维利亚橘子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）
   7. 杨桃
8. 人类免疫缺陷病毒（HIV）或乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的已知史。在入学前，对乙型肝炎核B核抗体，丙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体呈阳性的受试者必须具有负聚合酶链反应（PCR）。那些呈阳性的人将被排除在外。
9. 对一种或多种研究药物的已知超敏反应
10. 已知的出血疾病（例如von​​ Willebrand氏病）或血友病
11. 入学前6个月内，中风或内出血' target='_blank'>颅内出血病史
12. 首次剂量研究药物的4周内进行大型手术
13. 无法吞咽胶囊或吸收不良综合征，疾病会显着影响胃肠道功能，胃切除，小肠，有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎或部分或完全的肠梗阻
14. 在计划治疗开始日期之前完成≤7天的所有不受控制的活动系统感染或需要全身治疗的感染
15. 先前的同种异体干细胞移植
16. 哺乳或怀孕
17. 无法理解研究的目的和风险，并提供签署和过时的知情同意书（ICF）和授权使用受保护的健康信息（符合国家和地方主题隐私法规）

18. 其他恶性肿瘤的历史，除了：

    1. 在第一次剂量的研究药物之前，具有治疗意图治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病≥3年，并认为通过治疗医生会出现较低的复发风险。
    2. 没有疾病的迹象，经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna。
    3. 充分治疗的癌症没有当前的疾病证据。

• 完全响应（CR）率[时间范围：4年]
• 12个月的无进展生存率（PFS）率[时间范围：1年]
• 无进展生存（PFS）[时间范围：4年]
• 总回应率（ORR）[时间范围：4年]
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：4年]
• 总生存（OS）； [时间范围：4年]
• 安全[时间范围：4年]
  不良事件的类型，频率和严重性（AES）和AE的关系
• 过早提款的比例[时间范围：2年]

Venetoclax最初将作为单个代理进行管理，每天口服一次（QD），从第1天开始为20 mg，然后每周剂量升级高达400毫克，如果耐受性良好（根据修改后的耐力时间）在第2阶段和3阶段的临床试验中]，此后继续进行。在第12天周期，将评估疾病状况，肾功能和出血风险。通过流式细胞仪，将评估CR或PR患者的外周血中的最小残留疾病（MRD）。所有MRD阴性受试者（在PB和BM抽吸物中的Pb <10-4中定义为MRD水平的受试者）将在第12周期结束时停止Venetoclax（即第12天28周期）。所有MRD阳性受试者（定义为PB> 10-4中的MRD水平的受试者）和稳定疾病的患者而没有任何禁忌症治疗的疾病，并将继续进行Venetoclax，并以420 mg QD的CLL标准剂量开始使用Ibrutinib进行治疗。 Venetoclax将被施用，直到不可接受的毒性或疾病进展或最多2年为止，并将继续进行ibrutinib，直到不可接受的毒性为止，MRD阴性或疾病进展。

从治疗开始后3个月开始，将每3个月评估MRD；第12天周期的MRD负性将在PB BM抽吸物中评估。

患有临床疾病进展的患者将停止研究治疗，并将接受随后的生存状况和随后的抗癌治疗。

纳入标准1.根据IWCLL标准需要治疗的CLL记录（Hallek etal。2008）2。复发/难治性CLL患者至少接受了1个先前的治疗3. 3. 3.是否有足够的骨髓功能，而无需输血<2周的筛查，如下所示：

一种。绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0x 109/L（允许生长因子给药）b。血小板≥30x 109/l。如果由于BM受累引起的血小板减少症，则血小板应≥20x 109/l c。血红蛋白值≥8.0g/dl排除标准

1. CLL转化为侵略性NHL（Richter的转化或促淋巴细胞白血病）
2. 已知的中枢神经系统（CNS）参与
3. 肾功能不足：CRCL <30 mL/min
4. 先前用BTK和/或BCL2抑制剂治疗（先前用PI3K抑制剂治疗的患者符合条件）
5. 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或免疫血小板减少症
6. 需要使用华法林，Marcumar或苯蛋白（潜在的药物相互作用，增加了华法林或苯丙胺暴露）：低分子量药物，例如肝素是可以接受的

7. 在Venetoclax首次剂量之前的3天内进行治疗，给药或消费以下任何一项（另请参见附录G）。

   1. 强细胞色素P450 3A（CYP3A）抑制剂
   2. 中度CYP3A抑制剂
   3. 中等或强的CYP3A诱导剂
   4. PI3K抑制剂（例如idelalisib）；
   5. 葡萄柚或葡萄柚产品
   6. 塞维利亚橘子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）
   7. 杨桃
8. 人类免疫缺陷病毒（HIV）或乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的已知史。在入学前，对乙型肝炎核B核抗体，丙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体呈阳性的受试者必须具有负聚合酶链反应（PCR）。那些呈阳性的人将被排除在外。

9. 其他恶性肿瘤的历史，除了：

   1. 在第一次剂量的研究药物之前，具有治疗意图治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病≥3年，并认为通过治疗医生会出现较低的复发风险。
   2. 没有疾病的迹象，经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna。
   3. 充分治疗的癌症没有当前的疾病证据。

更新有关CLL的国际研讨会（IWCLL，HALLEK等，2008）标准将用于确定具有修饰的CLL患者的反应率和进展率，以排除淋巴细胞增多，作为用抑制B细胞治疗的患者的孤立标准作为孤立的进展标准。受体信号传导。

主要终点客观响应率（MRD负）以及次级功效终点（例如ORR，PR，CR，PFS）将从研究者评估中得出。

根据标准标准，将使用MRD测试对IWCLL中所述的分子反应类别进行研究。

研究药物治疗的安全性和耐受性将通过AE（发病率和严重性），性能状态，体格检查，12个铅静电心电图（ECG）和实验室安全评估进行评估。

根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）公共术语标准（第4.03版），实验室和AE毒性将进行分级。

生物标志物评估

• 在治疗之前，之中和/或复发时对白血病样品进行整体测序，以剖析耐药机制。
• MRD检测的高通量测序
• 在依鲁替尼治疗期间，对循环的白血病种群的生化测定，以研究信号通路的激活。

根据最佳SIMON两阶段2设计的统计考虑，在12个月的5％时，MRD阴性CR的零假设（P0）将考虑Venetoclax + Ibrutinib组合的令人满意的功效，值得进一步研究对应于30％的MRD阴性CR的P1。考虑到标准的I型误差（α）为0.05，功率为95％，对于试验的扩张阶段，必须需要29名MRD阳性患者。当9名MRD阳性患者被招募时，将进行第一步分析，如果至少1/9例患者在开始伊布鲁替尼后12个月中至少获得MRD阴性CR，则研究将继续完成计划的应计。考虑到只有5％的患者仅用Venetoclax就达到MRD阴性CR，因此将入学目标人群为31名患者。

• 药物：venetoclax
  Venetoclax 20毫克，50毫克，100毫克
• 药物：伊姆布鲁维卡口服产品
  伊姆布鲁维卡140毫克

纳入标准

1. ≥18岁
2. 有记录的CLL需要根据IWCLL标准进行治疗（Hallek M等，2008）
3. 复发/难治性的CLL患者，至少接受了1个先前治疗

4. 足够的骨髓功能，没有输血<2周的筛查，如下：

   1. 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0x 109/L（允许生长因子给药）
   2. 血小板≥30x 109/l。如果由于BM受累引起的血小板减少症，血小板应≥20x 109/L
   3. 血红蛋白值≥8.0g/dl

5. 根据局部参考实验室参考范围，患者具有足够的肾功能和肝功能：如下：

   1. 肾脏：患者的肌酐清除率（CRCL）≥30mL/min
   2. 肝：AST和Alt≤3×机构正常范围的上限（ULN）和胆红素≤1.5×ULN。 AIHA和Gilbert综合征患者的胆红素可能> 1.5×ULN，但必须在临床记录中清楚地记录这些疾病。
6. 生育潜力和非疾病男性患者的女性患者必须至少从初始治疗给药开始，并持续到最后剂量的研究治疗后30天。儿童携带潜力的女性必须在研究后进行阴性血清妊娠测试
7. 男性患者必须同意避免精子捐赠，从初始治疗给药到最后剂量治疗后的90天
8. 能够提供书面知情同意书并理解并遵守研究要求

排除标准

1. CLL转化为侵略性NHL（Richter的转化或促淋巴细胞白血病）
2. 已知的中枢神经系统（CNS）参与
3. 肾功能不足：CRCL <30 mL/min
4. 先前用BTK和/或BCL2抑制剂治疗（先前用PI3K抑制剂治疗的患者符合条件）
5. 不受控制的自身免疫性溶血性贫血或免疫血小板减少症
6. 需要使用华法林，Marcumar或苯蛋白（潜在的药物相互作用，增加了华法林或苯丙胺暴露）：低分子量药物，例如肝素是可以接受的

7. 在第一次剂量的Venetoclax之前的3天内进行治疗，给药或消费以下任何一项（另请参见附录G）：

   1. 强细胞色素P450 3A（CYP3A）抑制剂
   2. 中度CYP3A抑制剂
   3. 中等或强的CYP3A诱导剂
   4. PI3K抑制剂（例如idelalisib）;
   5. 葡萄柚或葡萄柚产品
   6. 塞维利亚橘子（包括含有塞维利亚橙子的果酱）
   7. 杨桃
8. 人类免疫缺陷病毒（HIV）或乙型肝炎病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）的已知史。在入学前，对乙型肝炎核B核抗体，丙型肝炎表面抗原或丙型肝炎抗体呈阳性的受试者必须具有负聚合酶链反应（PCR）。那些呈阳性的人将被排除在外。
9. 对一种或多种研究药物的已知超敏反应
10. 已知的出血疾病（例如von​​ Willebrand氏病）或血友病
11. 入学前6个月内，中风或内出血' target='_blank'>颅内出血病史
12. 首次剂量研究药物的4周内进行大型手术
13. 无法吞咽胶囊或吸收不良综合征，疾病会显着影响胃肠道功能，胃切除，小肠，有症状的炎症性肠病或溃疡性结肠炎或部分或完全的肠梗阻
14. 在计划治疗开始日期之前完成≤7天的所有不受控制的活动系统感染或需要全身治疗的感染
15. 先前的同种异体干细胞移植
16. 哺乳或怀孕
17. 无法理解研究的目的和风险，并提供签署和过时的知情同意书（ICF）和授权使用受保护的健康信息（符合国家和地方主题隐私法规）

18. 其他恶性肿瘤的历史，除了：

    1. 在第一次剂量的研究药物之前，具有治疗意图治疗的恶性肿瘤，没有已知的活性疾病≥3年，并认为通过治疗医生会出现较低的复发风险。
    2. 没有疾病的迹象，经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna。
    3. 充分治疗的癌症没有当前的疾病证据。