• 记录AES和SAE，并确定与BI-1808和/或Pembrolizumab有关的因果关系[时间范围：最多1年]
  ASES作为单个代理（第1阶段），并与Pembrolizumab（BI-1808搭配Pembrolizumab，pembrolizumab），根据国家癌症研究所[NCI] -CTCAE版本对ASES的安全性和耐受性概况（阶段1，A部分）（阶段A部分）（BI-1808） 50
• 识别DLT，确定最大耐受剂量，然后选择通过静脉输注（IV）输注给出的建议的2期2剂量（RP2D），作为单个药物（第1阶段，A部分A），并与Pembrolizumab（阶段）（相位）（相位） 1，b）[时间范围：最多1年]
  为BI-1808ing MTPI-2设计选择RP2D剂量。

• 记录AES和SAE，并确定与BI-12206和/或Pembrolizumab有关的因果关系[时间范围：最多1年]
  ASES作为单个代理（第1阶段），并与Pembrolizumab（BI-1808搭配Pembrolizumab，pembrolizumab），根据国家癌症研究所[NCI] -CTCAE版本对ASES的安全性和耐受性概况（阶段1，A部分）（阶段A部分）（BI-1808） 50
• 识别DLT，确定最大耐受剂量，然后选择通过静脉输注（IV）输注给出的建议的2期2剂量（RP2D），作为单个药物（第1阶段，A部分A），并与Pembrolizumab（阶段）（相位）（相位） 1，b）[时间范围：最多1年]
  为BI-1808ing MTPI-2设计选择RP2D剂量。

• BI-1808的PK参数的评估。最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：最多1年]
  根据非室内分析，使用经过验证的软件研究BI-1808的PK曲线
• 用经过验证的方法评估ADA对血清中BI-1808的反应[时间范围：最多1年]
  评估BI-1808的免疫原性。将使用经过验证的方法对BI-1808的抗体进行检测和表征，并将评估BI-1808血清浓度以启用抗体数据的解释
• 用经过验证的方法在血清中CD14+和/CD16+细胞上TNFR2受体占用率的测量[时间范围：最多1年]
  评估BI-1808作为单一药物的受体占用率，并与TNFR2表达TNFR2的T-Cell上的Pembrolizumab结合

• BI-1808的PK参数的评估。最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：最多1年]
  根据非室内分析，使用经过验证的软件研究BI-1808的PK曲线
• 用经过验证的方法评估ADA对血清中BI-1808的反应[时间范围：最多1年]
  评估BI-1808的免疫原性。将使用经过验证的方法对BI-1220抗体进行检测和表征，并将评估BI-1808血清浓度以启用抗体数据的解释
• 用经过验证的方法在血清中CD14+和/CD16+细胞上TNFR2受体占用率的测量[时间范围：最多1年]
  评估BI-1808作为单一药物的受体占用率，并与TNFR2表达TNFR2的T-Cell上的Pembrolizumab结合

这是一项1/2a，剂量升级，多中心，人类的第一，连续的，双标签，对BI-1808的开放标签研究，作为单一药物，并与Pembrolizumab结合使用，患有晚期恶性肿瘤的受试者，其疾病的疾病在标准疗法后取得了进展。

出于本研究的目的，患有晚期恶性肿瘤的受试者包括具有晚期实体瘤的受试者（可以将IRECIST用于疗效评估）和患有皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的受试者，特别是Sézary综合征（SS）和菌丝菌（SS）（MF）（MF） ）。

该研究将包括2个阶段：一个具有A和B部分的1阶段，以及A阶段A和A部分。

参加试验的所有受试者将完成试验的后续部分，并在BI-1808的最后剂量后30天（±3天）访问治疗终止（EOT）。

学习规划：

这是一项1/2a，剂量升级，多中心，人类的第一，连续的，双标签，对BI-1808的开放标签研究，作为单一药物，并与Pembrolizumab结合使用，患有晚期恶性肿瘤的受试者，其疾病的疾病在标准疗法后取得了进展。

出于本研究的目的，患有晚期恶性肿瘤的受试者包括具有晚期实体瘤的受试者（可以将IRECIST用于疗效评估）和患有皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的受试者，特别是Sézary综合征（SS）和菌丝菌（SS）（MF）（MF） ）。

该研究将包括2个阶段：一个具有A和B部分的1阶段，以及A阶段A和A部分。

为了做出剂量降低决策，将从第一个剂量到第22天评估DLT。数据将由SMC定期审查；这些评论的结果将推动剂量提升过程。

B阶段第1阶段的B受试者将在RP2D 1（低于SRP2D的1剂量水平）的单药剂量水平上以BI-1808的形式给予BI-1808。此后，根据MTPI-2设计，升级（或降级）将遵循与试验A部分A部分相同的规则。

参加试验的所有受试者将完成试验的后续部分，并在BI-1808的最后剂量后30天（±3天）访问治疗终止（EOT）。

第1阶段，试验的A部分和B部分将招募患有所有类型的恶性肿瘤的患者，其肿瘤在标准抗癌治疗后的进展并符合纳入/排除标准。该试验的第1阶段（剂量升级）一部分可能包括最少数量的非小细胞肺癌（NSCLC），卵巢癌（OC）和CTCL的受试者。

对于研究第1阶段A和B部分中的CTCL的任何受试者，将对第2A阶段A -a -a -ophort 3阶段进行疗效评估。

第1阶段，A部分由剂量降低阶段组成，使用修改的毒性概率间隔剂量降低设计，版本2（MTPI 2），用于选择单代理推荐阶段2剂量（SRP2D）。

MTPI 2设计的决策规则将应用30％的基本目标DLT率，并确定BI-1808的SRP2D。

在第1阶段，A部分，具有各种恶性肿瘤的受试者的连续人群将以25 mg，75 mg，225 mg和675 mg的剂量接收静脉注射BI-1808的静脉输注（Q3W） 。另外六个受试者将在SRP2D接收BI-1808。

第1阶段的受试者A部分最初将接受3剂BI-1808的治疗（即，在第1天[第1周]，第22天[第4周]和第43天[第7周]进行管理）。在此期间，受试者将定期进行PK，药效和安全评估。为了做出剂量升级决策，将从第一个剂量到第22天评估DLT。安全监测委员会（SMC）将定期审查数据，这些评论的结果将推动剂量升级过程。

在第1阶段获得的数据将用于通知BI-1808剂量，以便在试验的2A阶段扩展阶段进行前进。为了确定SRP2D并根据SMC的建议，可以在第1阶段中添加带有中等剂量或方案的其他队列。如果可用的PK和药效结果令人信服，则可以估算出最佳的治疗剂量，并且可以估算出最佳的治疗剂量。 SMC的建议，可以停止试验的第1阶段，并且可以开始试验的第2A阶段部分。

在第9周访问中表现出临床益处（CR，PR或SD）的受试者应继续对BI-1808进行治疗。从第10周开始，这些受试者将每3周（±3天）接受每3周（±3天）的输注，最多14剂或从BI-1808治疗的首次剂量（以先到者为准）或PD或不可接受的毒性为止。在第9周访问时患有PD的受试者可能会继续进行治疗，直到第9周扫描至少4周进行确认扫描。如果未确认PD，则受试者应继续治疗；如果确认PD，则将中止该受试者。

第9周评估（至少在4周后通过扫描确认）在第9周完成初始治疗期的受试者将停止治疗，EOT访问将在第9周访问后30天（±3天）内进行。

在第1阶段（试验的B部分）中，将招募所有具有所有类型恶性肿瘤的受试者，并评估BI-1808与Pembrolizumab的组合的安全性和耐受性。连续的队列将以200 mg的标准剂量与Pembrolizumab结合使用升剂BI-1808。 pembrolizumab输注将在BI-1808输注之前给予。

第1阶段队列中的受试者将在SRP2D 1的剂量水平（1剂量水平低于SRP2D）的剂量水平下给予BI-1808，作为起始剂量，结合Pembrolizumab 200 mg。此后，根据MTPI-2设计，升级（或降级）将遵循与试验A部分A部分相同的规则。

对于第1阶段，B部分以及为了做出剂量降低决策的目的，将在第43天进行DLT期。

BI-1808与Pembrolizumab（CRP2D）结合使用BI-1808的Pembrolizumab（CRP2D）与Pembrolizumab结合使用pembrolizumab的剂量降低和确认BI-1808的建议阶段2剂量将使用与第1阶段相同的规则，一旦BI的CRP2D结束。 -1808与Pembrolizumab治疗相结合，B阶段B部分的队列4可能开始。

在第9周访问中表现出临床益处（CR，PR或SD）的受试者应与Pembrolizumab结合使用BI-808进行治疗。从第10周开始，这些受试者将每3周（±3天）接受每3周（±3天）的输注，最多14剂或从BI-1808治疗的首次剂量（以先到者为准）或PD或不可接受的毒性为止。在第9周访问时患有PD的受试者可能会继续进行联合疗法，直到第9周扫描至少4周进行确认扫描。如果未确认PD，则受试者应继续治疗；如果确认PD，则将中止该受试者。

第9周评估（至少在4周后通过扫描确认）在第9周完成初始治疗期的受试者将停止治疗，EOT访问将在第9周访问后30天（±3天）内进行。

第2A阶段，A部分由3个扩展队列组成，每个受试者：膨胀队列1和2将分别与NSCLC和OC一起招募受试者。基于阶段1的结果，可以招募与其他指定的恶性类型类型的其他队列。

这些队列中的受试者将在BI-1808的SRP2D（作为单个代理）的SRP2D中进行处理，如第1阶段A中，A部分A部分将接收第1天[第1周]，第22天进行的BI-1808的IV IV输注。 [第4周]和第43天[第7周]。

从第1周到第9周，受试者将定期进行PK，药效和安全评估。在第9周访问中，受试者还将接受疾病反应评估，以确定潜在的临床益处（CR，PR或SD）。

在第9周访问中表现出临床益处（CR，PR或SD）的受试者应继续进行BI-1808治疗。从第10周开始，这些受试者将每3周（±3天）接受每3周（±3天）的输注，最多14剂或从BI-1808治疗的首次剂量（以先到者为准）或PD或不可接受的毒性为止。在第9周访问时患有PD的受试者可能会继续进行治疗，直到第9周扫描至少4周进行确认扫描。如果未确认PD，则受试者应继续治疗；如果确认PD，则将中止该受试者。

在第2A阶段，A部分扩展队列3将研究BI-1808作为CTCL受试者（特别是MF或SS）的单一药物的活性。该队列中的受试者最初将接受BI-1808的3剂治疗（即，在第1天[第1周]，第22天[第4周]和第43天[第7周]进行管理）。从第1周到第9周，受试者将定期进行PK，药效和安全评估。在第9周访问中，受试者还将接受疾病反应评估，以确定联合疗法的潜在临床益处（CR，PR或SD）。

对于所有患有CTCL的受试者，将使用改良的严重性加权评估工具（MSWAT）（Olsen等人2011）用于定量评估所有受试者皮肤中疾病负担，并将收集血液样本以进行循环系统细胞。可测量（严重）疾病的存在或不存在将根据计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）扫描确定。对于患有不可衡量疾病的受试者，随后的扫描只会由研究者酌情进行（例如，如果在研究期间有新的淋巴结或内脏参与的建议）。在第9周的访问中，有可测量（皮外）疾病的队列中的受试者将进行CT/MRI扫描（可以在第9周访问之前的1周内进行）。对于在试验中继续进行的可测量（严重）疾病的受试者，将每三次BI-1808剂量（即，在第10周后每9周[±1周）进行一次CT扫描。

在第9周访问中表现出临床益处（CR，PR或SD）的受试者应继续进行BI-1808治疗。从第10周开始，这些受试者将每3周（±3天）收到每3周（±3天）的输注，最多14剂或从BI-1808疗法的首次剂量开始，最多1年，以先到者为准。在第9周访问时患有PD的受试者可能会继续进行治疗，直到第9周扫描至少4周进行确认扫描。如果未确认PD，则受试者应继续治疗；如果确认PD，则将中止该受试者。

第9周评估（至少在4周后通过扫描确认）在第9周完成初始治疗期的受试者将停止治疗，EOT访问将在第9周访问后30天（±3天）内进行。

在第2A阶段，B部分扩展队列4和5将探索BI-1808与pembrolizumab结合使用NSCLC（同类4）或OC（队列5）的活性。基于阶段1的结果，可能会招募与其他指定的恶性类型类型的其他队列。这些队列只有在确定联合疗法的CRP2D（BI-1808与Pembrolizumab结合）时才开放（BI-1808）。这些队列中的受试者将在第1天[第1周]，第22周[第4周]和第43天[第7周]中接受IV IV输注，并在同一天与200毫克的Pembrolizumab结合使用。 pembrolizumab输注将在BI-1808输注之前给予。

从第1周到第9周，受试者将定期进行PK，药效和安全评估。在第9周访问中，受试者还将接受疾病反应评估，以确定联合疗法的潜在临床益处（CR，PR或SD）。

在第9周访问中表现出临床益处（CR，PR或SD）的受试者应继续进行联合治疗（BI-1808与Pembrolizumab结合使用）。从第10周开始，这些受试者将每3周（±3天）接受每3周（±3天）的输注，最多14剂或从BI-1808治疗的首次剂量（以先到者为准）或PD或不可接受的毒性为止。在第9周访问时患有PD的受试者可能会继续进行联合疗法，直到第9周扫描至少4周进行确认扫描。如果未确认PD，则受试者应继续治疗；如果确认PD，则将中止该受试者。

第9周评估（至少在4周后通过扫描确认）在第9周完成初始治疗期的受试者将停止治疗，EOT访问将在第9周访问后30天（±3天）内进行。

• 药物：BI-1808
  BI-1808，一种完全人类的免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体（MAB），该抗体（MAB）靶向以不同剂量给药的TNFR2 [阶段I，A部分]，并以静脉为b [第I期，B部分和IAIA]的建议剂量为B剂量的剂量。 （iv）每3周注入一次。
• 药物：注射pembrolizumab 25 mg/ml溶液
  Pembrolizumab A编程的死亡受体（PD-1）阻断每3周通过静脉内（IV）输注以200mg施用的抗体。

• 实验：仅BI -1808的第一阶段，A剂量升级和安全性
  晚期恶性肿瘤患者中，BI-1808输注为单一药物的剂量升级。
  干预：药物：BI-1808
• 实验：第一阶段，B部分 - BI -1808与Pembrolizumab结合使用的剂量和安全性
  剂量升级和安全性，并在晚期恶性肿瘤患者中反复施用BI-1808输注量与Pembrolizumab的输注。
  干预措施：

  • 药物：BI-1808
  • 药物：注射pembrolizumab 25 mg/ml溶液
• 实验：IIA期 - 仅BI -1808的A部分扩展队列
  BI-1808输注的重复施用是3个定义的晚期恶性肿瘤患者的单次剂量：卵巢癌，非小细胞肺癌，皮肤T细胞淋巴瘤（Sézary综合征和霉菌性疾病）。
  干预：药物：BI-1808
• 实验：IA期，B部分 - BI -1808的扩展队列与Pembrolizumab结合
  BI-1808输注的重复施用与pembrolizumab的输注相结合，其中2例已定义的晚期恶性肿瘤患者：卵巢癌，非小细胞肺癌。
  干预措施：

  • 药物：BI-1808
  • 药物：注射pembrolizumab 25 mg/ml溶液

纳入标准：

愿意并且能够为审判提供书面知情同意书。在签署知情同意的当天≥18岁。具有组织学确认的晚期恶性肿瘤。 CTCL [MF或SS]满足2A期的受试者，可以将3个特异性资格标准纳入研究的第1阶段部分。

不宽容，拒绝或不符合标准抗肿瘤疗法的资格。

由recist定义至少有1个可测量的疾病。能够在BI-1808的初次剂量之前安全地进行基线肿瘤组织活检（仅在未经辐照的病变上）。在最后剂量的定向治疗后，必须至少4周进行活检。

预期寿命≥12周。

阶段2：

1. 队列1和队列4（NSCLC）：

   1. 对于对肿瘤进行了编程死亡凸状1（PD-L1）≥50％的受试者：所需的先前疗法将包括抗PD-1疗法作为单一疗法。将允许但不需要事先的护理化疗。
   2. 对于未知的PD-L1或PD-L1 <50％的肿瘤，所需的先前疗法将包括抗PD 1/PD-L1疗法和护理化疗标准疗法，要么与抗PD 1/PD-L1疗法结合或分别进行。

   3. 对于患有已知的变性淋巴瘤激酶的受试者，ROS原癌基因1，受体酪氨酸激酶（ROS1）或表皮生长因子受体受体敏化分子重排，除了抗PD-1/PD-1疗法外，还需要1系靶向治疗线。

      队列2和队列5（OC）：

   1. 组织学确认并记录了复发性卵巢，输卵管和腹膜癌。
   2. 抗铂的OC（定义为最后一次铂基化疗后的6个月内复发）或铂 - 反应性OC（定义为在基于铂的化学疗法时取得进展）。
   3. 至少用1系基于铂的化学疗法治疗。
   4. 允许先前用聚ADP核糖聚合酶抑制剂治疗。队列3（CTCL -MF或SS）
   1. IB-IV阶段MF或SS，至少失败1个全身疗法。
   2. 当前没有大型细胞转换。
   3. 先前的治疗 - 没有先前的Allo造血干细胞移植（HSCT）；自动HSCT以来> 90天；自全身治疗以来> 4周>自皮肤定向治疗以来> 2周。
   4. 稳定剂量的全身类固醇（≤20毫克泼尼松等效）和低到中等效力的局部局部类固醇（前4周无变化）。

   5. 允许使用mogamulizumab或vorinostat的先前线

      具有东方合作肿瘤学小组（ECOG）的表现状态为0-1。具有足够的器官功能，如实验室值所证实

      -

      排除标准：

      • 目标人群：

      第1阶段，试验的A部分和B部分将招募所有类型的恶性肿瘤的受试者，其肿瘤在标准抗癌治疗后已进展。

      第2A期，A部分和B部分试验将招募NSCLC，OC和CTCL（特别是MF或SS）的患者。

      纳入标准：

      必须满足以下纳入标准，以使受试者有资格纳入试验：

      1.愿意并且能够为审判提供书面知情同意书。 2.在签署知情同意的当天年龄≥18岁。 3.具有组织学确认的晚期恶性肿瘤。 CTCL [MF或SS]满足2A期的受试者，可以将3个特异性资格标准纳入研究的第1阶段部分。

      4.不宽容，拒绝或不符合标准抗肿瘤疗法的资格。

      5.至少有1个可测量的疾病病变，如recist所定义。 6.在BI-1808的初次剂量之前，能够安全地进行基线肿瘤组织活检（仅在非先前辐照病变上）。在最后剂量的定向治疗后，必须至少4周进行活检。

      7.预期寿命≥12周。 8.具有东方合作肿瘤学小组（ECOG）的表现状态为0-1。 9.如下表中列出的实验室值所证实，具有足够的器官功能。

      实验室测试值所需的血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/L（必须在没有促红细胞生成素依赖性的情况下满足标准，并且在过去2周内没有包装的红细胞输血）绝对嗜中性粒细胞计数≥1500/µl血小板计数≥100,000/µl总数胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN≤ULN的总受试者> 1.5×ULN ALT和AST≤2.5×ULN（患有肝转移的受试者的≤5×ULN）肌酐或测量或钙氨酸肌酐清除率[ GFR也可以代替肌酐或肌酐清除率]）≤1.5×ULN或

      • 肌酐水平> 1.5×机构ULN INR或PT APTT≤1.5×ULN的受试者30 mL/min，除非受试者接受抗凝治疗，否

      Alt =丙氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸 - 丙氨酸转氨酶）； aptt =激活的部分凝血蛋白时间； AST =天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸 - 状态乙酰脱发酶）； GFR =肾小球滤过率； INR =国际归一化比率； pt =凝血酶原时间； ULN =正常的上限

      第2A阶段扩展队列特定的纳入标准：

      除了上面的一般纳入标准外，受试者还必须符合特定队列的标准。可以根据试验第1阶段部分的受试者的学习来添加或修改其他要求。

      1. 队列1和队列4（NSCLC）：
   1. 对于对肿瘤进行了编程死亡凸状1（PD-L1）≥50％的受试者：所需的先前疗法将包括抗PD-1疗法作为单一疗法。将允许但不需要事先的护理化疗。
   2. 对于未知的PD-L1或PD-L1 <50％的肿瘤，所需的先前疗法将包括抗PD 1/PD-L1疗法和护理化疗标准疗法，要么与抗PD 1/PD-L1疗法结合或分别进行。

   3. 对于患有已知的变性淋巴瘤激酶的受试者，ROS原癌基因1，受体酪氨酸激酶（ROS1）或表皮生长因子受体受体敏化分子重排，除了抗PD-1/PD-1疗法外，还需要1系靶向治疗线。

      2.队列2和队列5（OC）：

   一种。组织学确认并记录了复发性卵巢，输卵管和腹膜癌。

   b。抗铂的OC（定义为最后一次铂基化疗后的6个月内复发）或铂 - 反应性OC（定义为在基于铂的化学疗法时取得进展）。

   C。至少用1系基于铂的化学疗法治疗。 d。允许先前用聚ADP核糖聚合酶抑制剂治疗。 3.队列3（CTCL -MF或SS）

   1. IB-IV阶段MF或SS，至少失败1个全身疗法。
   2. 当前没有大型细胞转换。
   3. 先前的治疗 - 没有先前的Allo造血干细胞移植（HSCT）；自动HSCT以来> 90天；自全身治疗以来> 4周>自皮肤定向治疗以来> 2周。
   4. 稳定剂量的全身类固醇（≤20毫克泼尼松等效）和低到中等效力的局部局部类固醇（前4周无变化）。
   5. 允许使用mogamulizumab或vorinostat的先前线。排除标准需要每天的泼尼松龙> 10毫克（或其他皮质类固醇的等级剂量），而在试验中除了预先治疗外。

   已知活跃的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。

   对BI-1808或Pembrolizumab的超敏性已知或怀疑具有心脏或肾脏淀粉样蛋白轻链淀粉样变性。

   已收到以下内容：

   1. BI-1808首次剂量后4周内化学疗法或小分子产物。
   2. BI-1808首次剂量后2周内放疗。为非CNS疾病进行姑息放射线（放射疗法≤2周），允许进行1周的冲洗。不允许以前患有放射性肺炎的受试者。
   3. BI-1808首次剂量之前4周内的免疫疗法。 NCI CTCAE尚未从AES恢复至至少1级的1级，其≥3级自身免疫性表现形式（例如，抗PD-1，抗PD-L1或抗CTLA-4）。

   具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。

   患有活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病。是女性受试者，具有怀孕（或已经怀孕或哺乳/母乳喂养）的能力。但是，那些在入学前血清或尿液妊娠测试负阴性的女性受试者，并同意在进入试验之前，在试验之前和最后剂量的BI-1808剂量前12个月使用高效的节育方法4周，被认为符合条件。

   是一名男性受生育潜力的伴侣（除非他同意在试验期间使用一种高效避孕措施（避孕套加精子凝胶）和完成治疗后12个月内使用一种形式的高效避孕（避孕套加精子凝胶），除非他同意采取措施，否则受试者尚未康复的主要手术。由于非恶性全身性疾病，包括对抗生素，抗真菌性或抗病毒药物治疗的严重主动感染，处于高医疗风险。

   存在慢性移植与宿主疾病的存在。具有同种异体组织/固体器官移植。已经知道人类免疫缺陷（HIV）和/或丙型肝炎或C感染的史，或对HIV抗体，乙型肝炎抗原/丙型肝炎病毒DNA或乙型肝炎C抗体或RNA的阳性测试。 A有活性结核病病史（结核菌芽孢杆菌）。在研究治疗的第30天内，已接收了实时疫苗。

   患有不受控制或严重的心血管疾病。患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰对受试者的合作能力。

   有可能混淆试验结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个审判期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。

   正在参加或计划参加另一项介入临床试验，或者参加了研究代理的试验，或者在第一次剂量的研究药物之前的4周内使用了研究设备。

   除了足够处理的锥体活检癌（例如，乳腺癌，原位宫颈癌）和皮肤的基底或鳞状细胞癌外，还有另一种类型的额外恶性肿瘤。没有已知转移性疾病的无症状前列腺癌的男性受试者，不需要治疗或仅需要荷尔蒙治疗和正常前列腺特异性抗原，在开始试验疗法之前> 1年才有资格。

   诊断为原发性或获得性免疫缺陷障碍或在研究药物的第7天内服用任何其他形式的免疫抑制疗法。

• 记录AES和SAE，并确定与BI-1808和/或Pembrolizumab有关的因果关系[时间范围：最多1年]
  ASES作为单个代理（第1阶段），并与Pembrolizumab（BI-1808搭配Pembrolizumab，pembrolizumab），根据国家癌症研究所[NCI] -CTCAE版本对ASES的安全性和耐受性概况（阶段1，A部分）（阶段A部分）（BI-1808） 50
• 识别DLT，确定最大耐受剂量，然后选择通过静脉输注（IV）输注给出的建议的2期2剂量（RP2D），作为单个药物（第1阶段，A部分A），并与Pembrolizumab（阶段）（相位）（相位） 1，b）[时间范围：最多1年]
  为BI-1808ing MTPI-2设计选择RP2D剂量。

• 记录AES和SAE，并确定与BI-12206和/或Pembrolizumab有关的因果关系[时间范围：最多1年]
  ASES作为单个代理（第1阶段），并与Pembrolizumab（BI-1808搭配Pembrolizumab，pembrolizumab），根据国家癌症研究所[NCI] -CTCAE版本对ASES的安全性和耐受性概况（阶段1，A部分）（阶段A部分）（BI-1808） 50
• 识别DLT，确定最大耐受剂量，然后选择通过静脉输注（IV）输注给出的建议的2期2剂量（RP2D），作为单个药物（第1阶段，A部分A），并与Pembrolizumab（阶段）（相位）（相位） 1，b）[时间范围：最多1年]
  为BI-1808ing MTPI-2设计选择RP2D剂量。

• BI-1808的PK参数的评估。最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：最多1年]
  根据非室内分析，使用经过验证的软件研究BI-1808的PK曲线
• 用经过验证的方法评估ADA对血清中BI-1808的反应[时间范围：最多1年]
  评估BI-1808的免疫原性。将使用经过验证的方法对BI-1808的抗体进行检测和表征，并将评估BI-1808血清浓度以启用抗体数据的解释
• 用经过验证的方法在血清中CD14+和/CD16+细胞上TNFR2受体占用率的测量[时间范围：最多1年]
  评估BI-1808作为单一药物的受体占用率，并与TNFR2表达TNFR2的T-Cell上的Pembrolizumab结合

• BI-1808的PK参数的评估。最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：最多1年]
  根据非室内分析，使用经过验证的软件研究BI-1808的PK曲线
• 用经过验证的方法评估ADA对血清中BI-1808的反应[时间范围：最多1年]
  评估BI-1808的免疫原性。将使用经过验证的方法对BI-1220抗体进行检测和表征，并将评估BI-1808血清浓度以启用抗体数据的解释
• 用经过验证的方法在血清中CD14+和/CD16+细胞上TNFR2受体占用率的测量[时间范围：最多1年]
  评估BI-1808作为单一药物的受体占用率，并与TNFR2表达TNFR2的T-Cell上的Pembrolizumab结合

这是一项1/2a，剂量升级，多中心，人类的第一，连续的，双标签，对BI-1808的开放标签研究，作为单一药物，并与Pembrolizumab结合使用，患有晚期恶性肿瘤的受试者，其疾病的疾病在标准疗法后取得了进展。

出于本研究的目的，患有晚期恶性肿瘤的受试者包括具有晚期实体瘤的受试者（可以将IRECIST用于疗效评估）和患有皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的受试者，特别是Sézary综合征（SS）和菌丝菌（SS）（MF）（MF） ）。

该研究将包括2个阶段：一个具有A和B部分的1阶段，以及A阶段A和A部分。

参加试验的所有受试者将完成试验的后续部分，并在BI-1808的最后剂量后30天（±3天）访问治疗终止（EOT）。

学习规划：

这是一项1/2a，剂量升级，多中心，人类的第一，连续的，双标签，对BI-1808的开放标签研究，作为单一药物，并与Pembrolizumab结合使用，患有晚期恶性肿瘤的受试者，其疾病的疾病在标准疗法后取得了进展。

出于本研究的目的，患有晚期恶性肿瘤的受试者包括具有晚期实体瘤的受试者（可以将IRECIST用于疗效评估）和患有皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）的受试者，特别是Sézary综合征（SS）和菌丝菌（SS）（MF）（MF） ）。

该研究将包括2个阶段：一个具有A和B部分的1阶段，以及A阶段A和A部分。

为了做出剂量降低决策，将从第一个剂量到第22天评估DLT。数据将由SMC定期审查；这些评论的结果将推动剂量提升过程。

B阶段第1阶段的B受试者将在RP2D 1（低于SRP2D的1剂量水平）的单药剂量水平上以BI-1808的形式给予BI-1808。此后，根据MTPI-2设计，升级（或降级）将遵循与试验A部分A部分相同的规则。

参加试验的所有受试者将完成试验的后续部分，并在BI-1808的最后剂量后30天（±3天）访问治疗终止（EOT）。

第1阶段，试验的A部分和B部分将招募患有所有类型的恶性肿瘤的患者，其肿瘤在标准抗癌治疗后的进展并符合纳入/排除标准。该试验的第1阶段（剂量升级）一部分可能包括最少数量的非小细胞肺癌（NSCLC），卵巢癌（OC）和CTCL的受试者。

对于研究第1阶段A和B部分中的CTCL的任何受试者，将对第2A阶段A -a -a -ophort 3阶段进行疗效评估。

第1阶段，A部分由剂量降低阶段组成，使用修改的毒性概率间隔剂量降低设计，版本2（MTPI 2），用于选择单代理推荐阶段2剂量（SRP2D）。

MTPI 2设计的决策规则将应用30％的基本目标DLT率，并确定BI-1808的SRP2D。

在第1阶段，A部分，具有各种恶性肿瘤的受试者的连续人群将以25 mg，75 mg，225 mg和675 mg的剂量接收静脉注射BI-1808的静脉输注（Q3W） 。另外六个受试者将在SRP2D接收BI-1808。

第1阶段的受试者A部分最初将接受3剂BI-1808的治疗（即，在第1天[第1周]，第22天[第4周]和第43天[第7周]进行管理）。在此期间，受试者将定期进行PK，药效和安全评估。为了做出剂量升级决策，将从第一个剂量到第22天评估DLT。安全监测委员会（SMC）将定期审查数据，这些评论的结果将推动剂量升级过程。

在第1阶段获得的数据将用于通知BI-1808剂量，以便在试验的2A阶段扩展阶段进行前进。为了确定SRP2D并根据SMC的建议，可以在第1阶段中添加带有中等剂量或方案的其他队列。如果可用的PK和药效结果令人信服，则可以估算出最佳的治疗剂量，并且可以估算出最佳的治疗剂量。 SMC的建议，可以停止试验的第1阶段，并且可以开始试验的第2A阶段部分。

在第9周访问中表现出临床益处（CR，PR或SD）的受试者应继续对BI-1808进行治疗。从第10周开始，这些受试者将每3周（±3天）接受每3周（±3天）的输注，最多14剂或从BI-1808治疗的首次剂量（以先到者为准）或PD或不可接受的毒性为止。在第9周访问时患有PD的受试者可能会继续进行治疗，直到第9周扫描至少4周进行确认扫描。如果未确认PD，则受试者应继续治疗；如果确认PD，则将中止该受试者。

第9周评估（至少在4周后通过扫描确认）在第9周完成初始治疗期的受试者将停止治疗，EOT访问将在第9周访问后30天（±3天）内进行。

在第1阶段（试验的B部分）中，将招募所有具有所有类型恶性肿瘤的受试者，并评估BI-1808与Pembrolizumab的组合的安全性和耐受性。连续的队列将以200 mg的标准剂量与Pembrolizumab结合使用升剂BI-1808。 pembrolizumab输注将在BI-1808输注之前给予。

第1阶段队列中的受试者将在SRP2D 1的剂量水平（1剂量水平低于SRP2D）的剂量水平下给予BI-1808，作为起始剂量，结合Pembrolizumab 200 mg。此后，根据MTPI-2设计，升级（或降级）将遵循与试验A部分A部分相同的规则。

对于第1阶段，B部分以及为了做出剂量降低决策的目的，将在第43天进行DLT期。

BI-1808与Pembrolizumab（CRP2D）结合使用BI-1808的Pembrolizumab（CRP2D）与Pembrolizumab结合使用pembrolizumab的剂量降低和确认BI-1808的建议阶段2剂量将使用与第1阶段相同的规则，一旦BI的CRP2D结束。 -1808与Pembrolizumab治疗相结合，B阶段B部分的队列4可能开始。

在第9周访问中表现出临床益处（CR，PR或SD）的受试者应与Pembrolizumab结合使用BI-808进行治疗。从第10周开始，这些受试者将每3周（±3天）接受每3周（±3天）的输注，最多14剂或从BI-1808治疗的首次剂量（以先到者为准）或PD或不可接受的毒性为止。在第9周访问时患有PD的受试者可能会继续进行联合疗法，直到第9周扫描至少4周进行确认扫描。如果未确认PD，则受试者应继续治疗；如果确认PD，则将中止该受试者。

第9周评估（至少在4周后通过扫描确认）在第9周完成初始治疗期的受试者将停止治疗，EOT访问将在第9周访问后30天（±3天）内进行。

第2A阶段，A部分由3个扩展队列组成，每个受试者：膨胀队列1和2将分别与NSCLC和OC一起招募受试者。基于阶段1的结果，可以招募与其他指定的恶性类型类型的其他队列。

这些队列中的受试者将在BI-1808的SRP2D（作为单个代理）的SRP2D中进行处理，如第1阶段A中，A部分A部分将接收第1天[第1周]，第22天进行的BI-1808的IV IV输注。 [第4周]和第43天[第7周]。

从第1周到第9周，受试者将定期进行PK，药效和安全评估。在第9周访问中，受试者还将接受疾病反应评估，以确定潜在的临床益处（CR，PR或SD）。

在第9周访问中表现出临床益处（CR，PR或SD）的受试者应继续进行BI-1808治疗。从第10周开始，这些受试者将每3周（±3天）接受每3周（±3天）的输注，最多14剂或从BI-1808治疗的首次剂量（以先到者为准）或PD或不可接受的毒性为止。在第9周访问时患有PD的受试者可能会继续进行治疗，直到第9周扫描至少4周进行确认扫描。如果未确认PD，则受试者应继续治疗；如果确认PD，则将中止该受试者。

在第2A阶段，A部分扩展队列3将研究BI-1808作为CTCL受试者（特别是MF或SS）的单一药物的活性。该队列中的受试者最初将接受BI-1808的3剂治疗（即，在第1天[第1周]，第22天[第4周]和第43天[第7周]进行管理）。从第1周到第9周，受试者将定期进行PK，药效和安全评估。在第9周访问中，受试者还将接受疾病反应评估，以确定联合疗法的潜在临床益处（CR，PR或SD）。

对于所有患有CTCL的受试者，将使用改良的严重性加权评估工具（MSWAT）（Olsen等人2011）用于定量评估所有受试者皮肤中疾病负担，并将收集血液样本以进行循环系统细胞。可测量（严重）疾病的存在或不存在将根据计算机断层扫描（CT）/磁共振成像（MRI）扫描确定。对于患有不可衡量疾病的受试者，随后的扫描只会由研究者酌情进行（例如，如果在研究期间有新的淋巴结或内脏参与的建议）。在第9周的访问中，有可测量（皮外）疾病的队列中的受试者将进行CT/MRI扫描（可以在第9周访问之前的1周内进行）。对于在试验中继续进行的可测量（严重）疾病的受试者，将每三次BI-1808剂量（即，在第10周后每9周[±1周）进行一次CT扫描。

在第9周访问中表现出临床益处（CR，PR或SD）的受试者应继续进行BI-1808治疗。从第10周开始，这些受试者将每3周（±3天）收到每3周（±3天）的输注，最多14剂或从BI-1808疗法的首次剂量开始，最多1年，以先到者为准。在第9周访问时患有PD的受试者可能会继续进行治疗，直到第9周扫描至少4周进行确认扫描。如果未确认PD，则受试者应继续治疗；如果确认PD，则将中止该受试者。

第9周评估（至少在4周后通过扫描确认）在第9周完成初始治疗期的受试者将停止治疗，EOT访问将在第9周访问后30天（±3天）内进行。

在第2A阶段，B部分扩展队列4和5将探索BI-1808与pembrolizumab结合使用NSCLC（同类4）或OC（队列5）的活性。基于阶段1的结果，可能会招募与其他指定的恶性类型类型的其他队列。这些队列只有在确定联合疗法的CRP2D（BI-1808与Pembrolizumab结合）时才开放（BI-1808）。这些队列中的受试者将在第1天[第1周]，第22周[第4周]和第43天[第7周]中接受IV IV输注，并在同一天与200毫克的Pembrolizumab结合使用。 pembrolizumab输注将在BI-1808输注之前给予。

从第1周到第9周，受试者将定期进行PK，药效和安全评估。在第9周访问中，受试者还将接受疾病反应评估，以确定联合疗法的潜在临床益处（CR，PR或SD）。

在第9周访问中表现出临床益处（CR，PR或SD）的受试者应继续进行联合治疗（BI-1808与Pembrolizumab结合使用）。从第10周开始，这些受试者将每3周（±3天）接受每3周（±3天）的输注，最多14剂或从BI-1808治疗的首次剂量（以先到者为准）或PD或不可接受的毒性为止。在第9周访问时患有PD的受试者可能会继续进行联合疗法，直到第9周扫描至少4周进行确认扫描。如果未确认PD，则受试者应继续治疗；如果确认PD，则将中止该受试者。

第9周评估（至少在4周后通过扫描确认）在第9周完成初始治疗期的受试者将停止治疗，EOT访问将在第9周访问后30天（±3天）内进行。

• 药物：BI-1808
  BI-1808，一种完全人类的免疫球蛋白G1（IgG1）单克隆抗体（MAB），该抗体（MAB）靶向以不同剂量给药的TNFR2 [阶段I，A部分]，并以静脉为b [第I期，B部分和IAIA]的建议剂量为B剂量的剂量。 （iv）每3周注入一次。
• 药物：注射pembrolizumab 25 mg/ml溶液
  Pembrolizumab A编程的死亡受体（PD-1）阻断每3周通过静脉内（IV）输注以200mg施用的抗体。

• 实验：仅BI -1808的第一阶段，A剂量升级和安全性
  晚期恶性肿瘤患者中，BI-1808输注为单一药物的剂量升级。
  干预：药物：BI-1808
• 实验：第一阶段，B部分 - BI -1808与Pembrolizumab结合使用的剂量和安全性
  剂量升级和安全性，并在晚期恶性肿瘤患者中反复施用BI-1808输注量与Pembrolizumab的输注。
  干预措施：

  • 药物：BI-1808
  • 药物：注射pembrolizumab 25 mg/ml溶液
• 实验：IIA期 - 仅BI -1808的A部分扩展队列
  BI-1808输注的重复施用是3个定义的晚期恶性肿瘤患者的单次剂量：卵巢癌，非小细胞肺癌，皮肤T细胞淋巴瘤（Sézary综合征和霉菌性疾病）。
  干预：药物：BI-1808
• 实验：IA期，B部分 - BI -1808的扩展队列与Pembrolizumab结合
  BI-1808输注的重复施用与pembrolizumab的输注相结合，其中2例已定义的晚期恶性肿瘤患者：卵巢癌，非小细胞肺癌。
  干预措施：

  • 药物：BI-1808
  • 药物：注射pembrolizumab 25 mg/ml溶液

纳入标准：

愿意并且能够为审判提供书面知情同意书。在签署知情同意的当天≥18岁。具有组织学确认的晚期恶性肿瘤。 CTCL [MF或SS]满足2A期的受试者，可以将3个特异性资格标准纳入研究的第1阶段部分。

不宽容，拒绝或不符合标准抗肿瘤疗法的资格。

由recist定义至少有1个可测量的疾病。能够在BI-1808的初次剂量之前安全地进行基线肿瘤组织活检（仅在未经辐照的病变上）。在最后剂量的定向治疗后，必须至少4周进行活检。

预期寿命≥12周。

阶段2：

1. 队列1和队列4（NSCLC）：

   1. 对于对肿瘤进行了编程死亡凸状1（PD-L1）≥50％的受试者：所需的先前疗法将包括抗PD-1疗法作为单一疗法。将允许但不需要事先的护理化疗。
   2. 对于未知的PD-L1或PD-L1 <50％的肿瘤，所需的先前疗法将包括抗PD 1/PD-L1疗法和护理化疗标准疗法，要么与抗PD 1/PD-L1疗法结合或分别进行。

   3. 对于患有已知的变性淋巴瘤激酶的受试者，ROS原癌基因1，受体酪氨酸激酶（ROS1）或表皮生长因子受体受体敏化分子重排，除了抗PD-1/PD-1疗法外，还需要1系靶向治疗线。

      队列2和队列5（OC）：

   1. 组织学确认并记录了复发性卵巢，输卵管和腹膜癌。
   2. 抗铂的OC（定义为最后一次铂基化疗后的6个月内复发）或铂 - 反应性OC（定义为在基于铂的化学疗法时取得进展）。
   3. 至少用1系基于铂的化学疗法治疗。
   4. 允许先前用聚ADP核糖聚合酶抑制剂治疗。队列3（CTCL -MF或SS）
   1. IB-IV阶段MF或SS，至少失败1个全身疗法。
   2. 当前没有大型细胞转换。
   3. 先前的治疗 - 没有先前的Allo造血干细胞移植（HSCT）；自动HSCT以来> 90天；自全身治疗以来> 4周>自皮肤定向治疗以来> 2周。
   4. 稳定剂量的全身类固醇（≤20毫克泼尼松等效）和低到中等效力的局部局部类固醇（前4周无变化）。

   5. 允许使用mogamulizumab或vorinostat的先前线

      具有东方合作肿瘤学小组（ECOG）的表现状态为0-1。具有足够的器官功能，如实验室值所证实

      -

      排除标准：

      • 目标人群：

      第1阶段，试验的A部分和B部分将招募所有类型的恶性肿瘤的受试者，其肿瘤在标准抗癌治疗后已进展。

      第2A期，A部分和B部分试验将招募NSCLC，OC和CTCL（特别是MF或SS）的患者。

      纳入标准：

      必须满足以下纳入标准，以使受试者有资格纳入试验：

      1.愿意并且能够为审判提供书面知情同意书。 2.在签署知情同意的当天年龄≥18岁。 3.具有组织学确认的晚期恶性肿瘤。 CTCL [MF或SS]满足2A期的受试者，可以将3个特异性资格标准纳入研究的第1阶段部分。

      4.不宽容，拒绝或不符合标准抗肿瘤疗法的资格。

      5.至少有1个可测量的疾病病变，如recist所定义。 6.在BI-1808的初次剂量之前，能够安全地进行基线肿瘤组织活检（仅在非先前辐照病变上）。在最后剂量的定向治疗后，必须至少4周进行活检。

      7.预期寿命≥12周。 8.具有东方合作肿瘤学小组（ECOG）的表现状态为0-1。 9.如下表中列出的实验室值所证实，具有足够的器官功能。

      实验室测试值所需的血红蛋白≥9.0g/dL或≥5.6mmol/L（必须在没有促红细胞生成素依赖性的情况下满足标准，并且在过去2周内没有包装的红细胞输血）绝对嗜中性粒细胞计数≥1500/µl血小板计数≥100,000/µl总数胆红素≤1.5×ULN或直接胆红素≤ULN≤ULN的总受试者> 1.5×ULN ALT和AST≤2.5×ULN（患有肝转移的受试者的≤5×ULN）肌酐或测量或钙氨酸肌酐清除率[ GFR也可以代替肌酐或肌酐清除率]）≤1.5×ULN或

      • 肌酐水平> 1.5×机构ULN INR或PT APTT≤1.5×ULN的受试者30 mL/min，除非受试者接受抗凝治疗，否

      Alt =丙氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸 - 丙氨酸转氨酶）； aptt =激活的部分凝血蛋白时间； AST =天冬氨酸氨基转移酶（血清谷氨酸 - 状态乙酰脱发酶）； GFR =肾小球滤过率； INR =国际归一化比率； pt =凝血酶原时间； ULN =正常的上限

      第2A阶段扩展队列特定的纳入标准：

      除了上面的一般纳入标准外，受试者还必须符合特定队列的标准。可以根据试验第1阶段部分的受试者的学习来添加或修改其他要求。

      1. 队列1和队列4（NSCLC）：
   1. 对于对肿瘤进行了编程死亡凸状1（PD-L1）≥50％的受试者：所需的先前疗法将包括抗PD-1疗法作为单一疗法。将允许但不需要事先的护理化疗。
   2. 对于未知的PD-L1或PD-L1 <50％的肿瘤，所需的先前疗法将包括抗PD 1/PD-L1疗法和护理化疗标准疗法，要么与抗PD 1/PD-L1疗法结合或分别进行。

   3. 对于患有已知的变性淋巴瘤激酶的受试者，ROS原癌基因1，受体酪氨酸激酶（ROS1）或表皮生长因子受体受体敏化分子重排，除了抗PD-1/PD-1疗法外，还需要1系靶向治疗线。

      2.队列2和队列5（OC）：

   一种。组织学确认并记录了复发性卵巢，输卵管和腹膜癌。

   b。抗铂的OC（定义为最后一次铂基化疗后的6个月内复发）或铂 - 反应性OC（定义为在基于铂的化学疗法时取得进展）。

   C。至少用1系基于铂的化学疗法治疗。 d。允许先前用聚ADP核糖聚合酶抑制剂治疗。 3.队列3（CTCL -MF或SS）

   1. IB-IV阶段MF或SS，至少失败1个全身疗法。
   2. 当前没有大型细胞转换。
   3. 先前的治疗 - 没有先前的Allo造血干细胞移植（HSCT）；自动HSCT以来> 90天；自全身治疗以来> 4周>自皮肤定向治疗以来> 2周。
   4. 稳定剂量的全身类固醇（≤20毫克泼尼松等效）和低到中等效力的局部局部类固醇（前4周无变化）。
   5. 允许使用mogamulizumab或vorinostat的先前线。排除标准需要每天的泼尼松龙> 10毫克（或其他皮质类固醇的等级剂量），而在试验中除了预先治疗外。

   已知活跃的中枢神经系统（CNS）转移和/或癌性脑膜炎。

   对BI-1808或Pembrolizumab的超敏性已知或怀疑具有心脏或肾脏淀粉样蛋白轻链淀粉样变性。

   已收到以下内容：

   1. BI-1808首次剂量后4周内化学疗法或小分子产物。
   2. BI-1808首次剂量后2周内放疗。为非CNS疾病进行姑息放射线（放射疗法≤2周），允许进行1周的冲洗。不允许以前患有放射性肺炎的受试者。
   3. BI-1808首次剂量之前4周内的免疫疗法。 NCI CTCAE尚未从AES恢复至至少1级的1级，其≥3级自身免疫性表现形式（例如，抗PD-1，抗PD-L1或抗CTLA-4）。

   具有（非感染性的）肺炎病史，需要类固醇或患有当前的肺炎。

   患有活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病。是女性受试者，具有怀孕（或已经怀孕或哺乳/母乳喂养）的能力。但是，那些在入学前血清或尿液妊娠测试负阴性的女性受试者，并同意在进入试验之前，在试验之前和最后剂量的BI-1808剂量前12个月使用高效的节育方法4周，被认为符合条件。

   是一名男性受生育潜力的伴侣（除非他同意在试验期间使用一种高效避孕措施（避孕套加精子凝胶）和完成治疗后12个月内使用一种形式的高效避孕（避孕套加精子凝胶），除非他同意采取措施，否则受试者尚未康复的主要手术。由于非恶性全身性疾病，包括对抗生素，抗真菌性或抗病毒药物治疗的严重主动感染，处于高医疗风险。

   存在慢性移植与宿主疾病的存在。具有同种异体组织/固体器官移植。已经知道人类免疫缺陷（HIV）和/或丙型肝炎或C感染的史，或对HIV抗体，乙型肝炎抗原/丙型肝炎病毒DNA或乙型肝炎C抗体或RNA的阳性测试。 A有活性结核病病史（结核菌芽孢杆菌）。在研究治疗的第30天内，已接收了实时疫苗。

   患有不受控制或严重的心血管疾病。患有已知的精神病或药物滥用障碍，会干扰对受试者的合作能力。

   有可能混淆试验结果的任何状况，治疗或实验室异常的病史或当前证据，干扰了受试者在整个审判期间的参与，或者不符合受试者的最大利益，在治疗调查员的看来。

   正在参加或计划参加另一项介入临床试验，或者参加了研究代理的试验，或者在第一次剂量的研究药物之前的4周内使用了研究设备。

   除了足够处理的锥体活检癌（例如，乳腺癌，原位宫颈癌）和皮肤的基底或鳞状细胞癌外，还有另一种类型的额外恶性肿瘤。没有已知转移性疾病的无症状前列腺癌的男性受试者，不需要治疗或仅需要荷尔蒙治疗和正常前列腺特异性抗原，在开始试验疗法之前> 1年才有资格。

   诊断为原发性或获得性免疫缺陷障碍或在研究药物的第7天内服用任何其他形式的免疫抑制疗法。