• 推荐的2阶段剂量[时间范围：最多8周]
• 剂量限制毒性[时间范围：治疗后24个月]
  将通过常见术语标准评估不良事件版本5.0。每个患者的最大毒性等级将记录每个患者的毒素类别，摘要结果将按类别和等级列表。将根据患者的基础来描述所有严重的（> = 3级）毒性事件。总体患者组和剂量水平将产生毒性和不良事件的频率和发病表，具体取决于患者的入学率。

• 总体响应率[时间范围：治疗后24个月]
  将估计以及95％精确的二项式置信区间。
• 无进展生存期[时间范围：治疗后24个月]
  将使用Kaplan-Meier曲线进行估计，并将计算中位数估计和置信区间。
• 总体生存[时间范围：治疗后24个月]
  将使用Kaplan-Meier曲线进行估计，并将计算中位数估计和置信区间。

• 生长抑素受体的射线照相表达[时间范围：治疗后24个月的基线]
  将使用描述性统计数据进行汇总，基线与随访时间点的变化将使用配对测试方法进行评估。
• 药代动力学（PK）分析[时间范围：基线，第1天2、4、9、15和22]
  PK参数将估算为1阶段试验剂量升级部分的患者。 PK参数将与历史对照进行比较，并且探索性可能会使暴露于毒性，并将数据纳入总体PK模型。
• 68 dotatate的krenning评分[时间范围：治疗后24个月]
  将通过计算每个Krenning评分类别中患者的比例来总结，并使用Fisher的精确检验进行与临床反应的探索性评估。将计算中值，四分位间范围，用于从68 dotatate的凝胶层进行定量图像测量，并将使用两个样本t检验或非参数类似物对水平进行临床反应的探索性比较。

主要目标：

I.为了评估安全性并确定Lu lu 177 dotatate的建议的2阶段剂量（RP2D）与M3814（Peposertib）结合使用。

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。通过在治疗后4、8和12个月的实体瘤（RECIST）1.1中的响应评估标准确定总体反应率（ORR）。

iii。测量与组合相关的响应持续时间（DOR）。 iv。评估无进展生存率（PFS）。

相关目标：

I.在基线时测量68 dotatate的甘油酸上的生长抑素受体摄取。 ii。执行lutetium lu 177 dotatate剂量法。 iii。确定M3814（Peposertib）的药代动力学（PK）参数。 iv。使用整个外显子组测序（WES）和核糖核酸（RNA）测序（RNASEQ）描述肿瘤分子谱，并将其与治疗结果相关联。

V.收集血浆，用于循环肿瘤脱氧核糖核酸（DNA）（CTDNA）评估。

vi。收集血液进行生物群和未来的相关研究。 vii。总体反应率与甘油68 dotatate-potitron发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）测量和KRENNING评分的测量。

大纲：这是对peposertib的剂量提升研究。

患者在第1-21天接受口服（QD）或每天两次（QD）或每天两次（BID），而Lutetium lu 177静脉注射（IV）（iv）在第30分钟内静脉注射（iv）。缺乏疾病进展或不可接受的毒性。

完成研究治疗后，每4个月随访24个月的患者。

• 药物：lutetium lu 177 dotatate
  给定iv
  其他名称：

  • 177 lu-dota-tate
  • 177 lu-dota-tyr3-凝聚酸酯
  • 177lu-dota0-tyr3-凝结酸酯
  • 卢特纳
  • lutetium lu 177 dota（0）-Tyr（3）-octreotate
  • Lutetium lu 177-Dota-Tyr3-凝腾酸盐
  • 卢特列177-二酸
  • 卢替肽LU-177
• 药物：peposertib
  给定po
  其他名称：

  • 3-吡啶唑甲醇，α-（2-氯-4-氟-5-（7-（4-苯丙胺）-4-喹唑啉基）苯基）-6-甲氧基 - （Alphas） - （Alphas） -
  • M 3814
  • M-3814
  • M3814
  • MSC 2490484A
  • MSC-2490484A
  • MSC2490484A
  • 尼迪塞伯

纳入标准：

• 患者必须在入学前6个月内具有组织学或细胞学上确认的良好分化神经内分泌肿瘤（由现场首主研究者[PI]确定）。如果最大标准摄取值（SUVMAX）是正常肝实质的平均标准摄取值（SUVMEAN），则68 dotatate扫描上的病变被认为是阳性的。患者必须在注册之前进行68胆扫描以进行中央审查以进行中央审查
• 患者必须根据1.1版的恢复标准患有可测量的进行性疾病
• 至少一种先前使用生长抑素类似物治疗的全身性癌症治疗失败
• 没有事先暴露于肽受体放射性核素治疗
• 年龄> = 18岁。因为目前尚无剂量或不良事件数据在使用M3814（peposertib）与lutetium lu 177 dotatate结合使用的患者中，因此在<18岁以下的患者中，该研究不包括儿童
• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
• 白细胞计数> = 2,000/mcl
• 绝对中性粒细胞> = 1,000/mcl
• 血小板> = 75,000/mcl
• 血红蛋白> = 8.0 g/dl
• 总胆红素= <1.5 x正常的机构上限（ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸跨激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酰胺丙氨酸[sgpt]）= <3 x制度ULN
• 碱性磷酸酶= <3 x机构ULN
• 肾小球过滤率（GFR）> = 50 ml/min/1.73 m^2（根据Cockcroft-Gault [CG]）
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者接受有效的抗逆转录病毒疗法，在6个月内无法检测到的病毒载量在此试验内有资格
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 具有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B类或更高
• 根据常见的不良事件术语标准（CTCAE）5.0，患者必须从先前给药的治疗剂的不良事件中恢复到2级或更少的毒性。
• 怀孕的预防措施：男女应在最后一次治疗177 dotatate治疗的日期后避免怀孕七个月。值得注意的是，β-Human绒毛膜促性腺激素（HCG）可能会由一小部分神经内分泌肿瘤（Net）S分泌，因此除了成为妊娠标记外，它也是肿瘤标记物。因此，基线阳性β-HCG（> 5 mIU/mL）阳性的女性患者有资格进入研究并接受治疗，如果由于缺乏预期的β-HCG和阴性骨盆超声倍而排除了妊娠。通常，在怀孕的前4周，在怀孕的受试者中，β-HCG每2天增加一倍，每3.5天到6至6周。育儿潜力的妇女包括任何经历过的初潮和未进行成功手术灭菌的女性（子宫切除术） ，双侧管结扎或双侧卵巢切除术）或绝经后（定义为连续12个月，以及用于激素替代疗法的女性，仅使用有记录的血浆卵泡激素刺激激素[FSH]水平> 35 miu/ml）。即使是使用口服，植入或注入避孕激素的女性，宫内装置（IUD）或屏障方法（隔膜，避孕套，精子）来防止怀孕，或者伴侣是无菌的地方（EG，FESCOLOMY）应该被认为具有生育潜力。植入受精卵的绝经后妇女也被认为具有生育潜力。可接受的避孕方法可能包括在患者的年龄，职业，生活方式或性取向确保遵守情况的情况下，由调查员自行决定完全戒酒。周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状，卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。可靠的避孕（荷尔蒙或屏障方法；节制）应在整个研究过程中以及研究治疗后的7个月内保持7个月。在整个研究中，所有有生育潜力和男性伴侣的妇女都必须使用双重级措施的节育方法或练习在整个研究中连续戒酒。
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件

排除标准：

• 在入学前的4周内进行了主要手术程序的患者
• 如果患者接受了先前的全身性肽受体放射性核素治疗（PRRT）的疗法，则将排除在外
• 无法吞咽口服药物或胃肠道疾病的患者限制口服剂的吸收
• 接受任何其他研究代理的患者
• 已知的脑转移，除非这些转移已在研究之前对这些转移进行了至少4周的治疗和稳定4周。具有脑转移病史的患者必须具有与记录稳定疾病在研究之前的疾病形成对比的头部CT
• 归因于与M3814（Peposertib）或Lu 177 Dotatate的相似化学或生物学成分化合物归因于相似化学或生物学成分的史。
• 由辐射医学物理学家确定的，先前的外部束放疗对骨髓的50％以上，他们将计算先前放射疗法门户中的骨髓暴露的体积除以总骨髓含有组织的总骨髓的体积。该比率必须小于50％

• 无法停止伴随药物或草药补充剂的患者，这些药物是强抑制剂或强诱导剂的细胞色素P450（CYP）同工酶CYP3A4/5和CYP2C19。还排除了具有狭窄治疗指数的CYP3A4/5底物的同时使用。患者可以与研究医生进行会议，以确定是否可以使用替代药物。至少必须在患者接受治疗之前的指定时间段内停用以下药物和草药补充剂类别：

  • CYP3A4/5，CYP2C9和CYP2C19的强诱导剂：> = =研究治疗前3周
  • CYP3A4/5，CYP2C9和CYP2C19的强抑制剂：> =在研究治疗前1周
  • CYP3A4/5的底物具有狭窄的治疗指数：> = 1天前接受治疗患者接受任何药物或抑制剂或CYP450酶诱导剂的药物或诱导剂是不合格的。由于这些代理商的列表正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将为患者提供与其他代理商互动的风险，以及如果需要开处方新药，或者患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
• 无法停止伴随质子泵抑制剂（PPI）的患者。患者可以与研究医生进行会议，以确定是否可以停止使用此类药物。这些必须在研究治疗前5天停止> = = =。患者不需要停止碳酸钙
• 给药后4周内，患有活性感染或通过活衰减疫苗治疗的患者。此外，强烈建议在进行研究之前，强烈建议对CoVID-19感染进行阴性聚合酶链反应（PCR）测试，并在研究中进行了紧密症状随访
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为M3814（peposertib）是DNA-PK抑制剂，lutetium lu 177 dotatate是一种肽受体放射性核素治疗，具有致死性或流产效应的潜力。因为在母亲接受M3814（Peposertib）和Lu 177 dotatate治疗母亲之后，有未知但潜在的不良事件风险最后2.5个月后，lu lu 177 dotatate治疗
• 在启动Lu 177 dotatate的lutetium lu 177 dotatate之前，停止至少4周停止长效生长抑素类似物（例如，长效奥曲肽）。如果患者患有类癌综合征史，需要长效的生长抑素类似物，并且需要长效的生长抑素类似物才能控制其功能综合征

• 推荐的2阶段剂量[时间范围：最多8周]
• 剂量限制毒性[时间范围：治疗后24个月]
  将通过常见术语标准评估不良事件版本5.0。每个患者的最大毒性等级将记录每个患者的毒素类别，摘要结果将按类别和等级列表。将根据患者的基础来描述所有严重的（> = 3级）毒性事件。总体患者组和剂量水平将产生毒性和不良事件的频率和发病表，具体取决于患者的入学率。

• 总体响应率[时间范围：治疗后24个月]
  将估计以及95％精确的二项式置信区间。
• 无进展生存期[时间范围：治疗后24个月]
  将使用Kaplan-Meier曲线进行估计，并将计算中位数估计和置信区间。
• 总体生存[时间范围：治疗后24个月]
  将使用Kaplan-Meier曲线进行估计，并将计算中位数估计和置信区间。

• 生长抑素受体的射线照相表达[时间范围：治疗后24个月的基线]
  将使用描述性统计数据进行汇总，基线与随访时间点的变化将使用配对测试方法进行评估。
• 药代动力学（PK）分析[时间范围：基线，第1天2、4、9、15和22]
  PK参数将估算为1阶段试验剂量升级部分的患者。 PK参数将与历史对照进行比较，并且探索性可能会使暴露于毒性，并将数据纳入总体PK模型。
• 68 dotatate的krenning评分[时间范围：治疗后24个月]
  将通过计算每个Krenning评分类别中患者的比例来总结，并使用Fisher的精确检验进行与临床反应的探索性评估。将计算中值，四分位间范围，用于从68 dotatate的凝胶层进行定量图像测量，并将使用两个样本t检验或非参数类似物对水平进行临床反应的探索性比较。

主要目标：

I.为了评估安全性并确定Lu lu 177 dotatate的建议的2阶段剂量（RP2D）与M3814（Peposertib）结合使用。

次要目标：

I.观察和记录抗肿瘤活性。 ii。通过在治疗后4、8和12个月的实体瘤（RECIST）1.1中的响应评估标准确定总体反应率（ORR）。

iii。测量与组合相关的响应持续时间（DOR）。 iv。评估无进展生存率（PFS）。

相关目标：

I.在基线时测量68 dotatate的甘油酸上的生长抑素受体摄取。 ii。执行lutetium lu 177 dotatate剂量法。 iii。确定M3814（Peposertib）的药代动力学（PK）参数。 iv。使用整个外显子组测序（WES）和核糖核酸（RNA）测序（RNASEQ）描述肿瘤分子谱，并将其与治疗结果相关联。

V.收集血浆，用于循环肿瘤脱氧核糖核酸（DNA）（CTDNA）评估。

vi。收集血液进行生物群和未来的相关研究。 vii。总体反应率与甘油68 dotatate-potitron发射断层扫描（PET）/计算机断层扫描（CT）测量和KRENNING评分的测量。

大纲：这是对peposertib的剂量提升研究。

患者在第1-21天接受口服（QD）或每天两次（QD）或每天两次（BID），而Lutetium lu 177静脉注射（IV）（iv）在第30分钟内静脉注射（iv）。缺乏疾病进展或不可接受的毒性。

完成研究治疗后，每4个月随访24个月的患者。

• 药物：lutetium lu 177 dotatate
  给定iv
  其他名称：

  • 177 lu-dota-tate
  • 177 lu-dota-tyr3-凝聚酸酯
  • 177lu-dota0-tyr3-凝结酸酯
  • 卢特纳
  • lutetium lu 177 dota（0）-Tyr（3）-octreotate
  • Lutetium lu 177-Dota-Tyr3-凝腾酸盐
  • 卢特列177-二酸
  • 卢替肽LU-177
• 药物：peposertib
  给定po
  其他名称：

  • 3-吡啶唑甲醇，α-（2-氯-4-氟-5-（7-（4-苯丙胺）-4-喹唑啉基）苯基）-6-甲氧基 - （Alphas） - （Alphas） -
  • M 3814
  • M-3814
  • M3814
  • MSC 2490484A
  • MSC-2490484A
  • MSC2490484A
  • 尼迪塞伯

纳入标准：

• 患者必须在入学前6个月内具有组织学或细胞学上确认的良好分化神经内分泌肿瘤（由现场首主研究者[PI]确定）。如果最大标准摄取值（SUVMAX）是正常肝实质的平均标准摄取值（SUVMEAN），则68 dotatate扫描上的病变被认为是阳性的。患者必须在注册之前进行68胆扫描以进行中央审查以进行中央审查
• 患者必须根据1.1版的恢复标准患有可测量的进行性疾病
• 至少一种先前使用生长抑素类似物治疗的全身性癌症治疗失败
• 没有事先暴露于肽受体放射性核素治疗
• 年龄> = 18岁。因为目前尚无剂量或不良事件数据在使用M3814（peposertib）与lutetium lu 177 dotatate结合使用的患者中，因此在<18岁以下的患者中，该研究不包括儿童
• 东部合作肿瘤组（ECOG）绩效状态= <2（Karnofsky> = 60％）
• 白细胞计数> = 2,000/mcl
• 绝对中性粒细胞> = 1,000/mcl
• 血小板> = 75,000/mcl
• 血红蛋白> = 8.0 g/dl
• 总胆红素= <1.5 x正常的机构上限（ULN）
• 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸草乙酸跨激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酰胺丙氨酸[sgpt]）= <3 x制度ULN
• 碱性磷酸酶= <3 x机构ULN
• 肾小球过滤率（GFR）> = 50 ml/min/1.73 m^2（根据Cockcroft-Gault [CG]）
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者接受有效的抗逆转录病毒疗法，在6个月内无法检测到的病毒载量在此试验内有资格
• 对于患有慢性丙型肝炎病毒（HBV）感染证据的患者，如果指示，HBV病毒载量必须在抑制治疗中是无法检测的
• 患有丙型肝炎病毒（HCV）感染史的患者必须接受治疗和治愈。对于目前正在治疗的HCV感染患者，如果他们的HCV病毒载量不足，则有资格
• 具有自然病史或治疗的先验或并发恶性肿瘤的患者没有潜力干扰研究方案的安全性或疗效评估
• 具有已知史或心脏病症状的患者，或使用心脏毒性药物治疗的患者应使用纽约心脏协会功能分类对心脏功能进行临床风险评估。为了符合此试验的资格，患者应为2B类或更高
• 根据常见的不良事件术语标准（CTCAE）5.0，患者必须从先前给药的治疗剂的不良事件中恢复到2级或更少的毒性。
• 怀孕的预防措施：男女应在最后一次治疗177 dotatate治疗的日期后避免怀孕七个月。值得注意的是，β-Human绒毛膜促性腺激素（HCG）可能会由一小部分神经内分泌肿瘤（Net）S分泌，因此除了成为妊娠标记外，它也是肿瘤标记物。因此，基线阳性β-HCG（> 5 mIU/mL）阳性的女性患者有资格进入研究并接受治疗，如果由于缺乏预期的β-HCG和阴性骨盆超声倍而排除了妊娠。通常，在怀孕的前4周，在怀孕的受试者中，β-HCG每2天增加一倍，每3.5天到6至6周。育儿潜力的妇女包括任何经历过的初潮和未进行成功手术灭菌的女性（子宫切除术） ，双侧管结扎或双侧卵巢切除术）或绝经后（定义为连续12个月，以及用于激素替代疗法的女性，仅使用有记录的血浆卵泡激素刺激激素[FSH]水平> 35 miu/ml）。即使是使用口服，植入或注入避孕激素的女性，宫内装置（IUD）或屏障方法（隔膜，避孕套，精子）来防止怀孕，或者伴侣是无菌的地方（EG，FESCOLOMY）应该被认为具有生育潜力。植入受精卵的绝经后妇女也被认为具有生育潜力。可接受的避孕方法可能包括在患者的年龄，职业，生活方式或性取向确保遵守情况的情况下，由调查员自行决定完全戒酒。周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状，卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。可靠的避孕（荷尔蒙或屏障方法；节制）应在整个研究过程中以及研究治疗后的7个月内保持7个月。在整个研究中，所有有生育潜力和男性伴侣的妇女都必须使用双重级措施的节育方法或练习在整个研究中连续戒酒。
• 理解能力和愿意签署书面知情同意文件

排除标准：

• 在入学前的4周内进行了主要手术程序的患者
• 如果患者接受了先前的全身性肽受体放射性核素治疗（PRRT）的疗法，则将排除在外
• 无法吞咽口服药物或胃肠道疾病的患者限制口服剂的吸收
• 接受任何其他研究代理的患者
• 已知的脑转移，除非这些转移已在研究之前对这些转移进行了至少4周的治疗和稳定4周。具有脑转移病史的患者必须具有与记录稳定疾病在研究之前的疾病形成对比的头部CT
• 归因于与M3814（Peposertib）或Lu 177 Dotatate的相似化学或生物学成分化合物归因于相似化学或生物学成分的史。
• 由辐射医学物理学家确定的，先前的外部束放疗对骨髓的50％以上，他们将计算先前放射疗法门户中的骨髓暴露的体积除以总骨髓含有组织的总骨髓的体积。该比率必须小于50％

• 无法停止伴随药物或草药补充剂的患者，这些药物是强抑制剂或强诱导剂的细胞色素P450（CYP）同工酶CYP3A4/5和CYP2C19。还排除了具有狭窄治疗指数的CYP3A4/5底物的同时使用。患者可以与研究医生进行会议，以确定是否可以使用替代药物。至少必须在患者接受治疗之前的指定时间段内停用以下药物和草药补充剂类别：

  • CYP3A4/5，CYP2C9和CYP2C19的强诱导剂：> = =研究治疗前3周
  • CYP3A4/5，CYP2C9和CYP2C19的强抑制剂：> =在研究治疗前1周
  • CYP3A4/5的底物具有狭窄的治疗指数：> = 1天前接受治疗患者接受任何药物或抑制剂或CYP450酶诱导剂的药物或诱导剂是不合格的。由于这些代理商的列表正在不断变化，因此定期咨询经常更新的医学参考很重要。作为入学/知情同意程序的一部分，将为患者提供与其他代理商互动的风险，以及如果需要开处方新药，或者患者正在考虑一种新的非处方药或草药产品
• 无法停止伴随质子泵抑制剂（PPI）的患者。患者可以与研究医生进行会议，以确定是否可以停止使用此类药物。这些必须在研究治疗前5天停止> = = =。患者不需要停止碳酸钙
• 给药后4周内，患有活性感染或通过活衰减疫苗治疗的患者。此外，强烈建议在进行研究之前，强烈建议对CoVID-19感染进行阴性聚合酶链反应（PCR）测试，并在研究中进行了紧密症状随访
• 不受控制的间发性疾病的患者
• 精神疾病/社交状况的患者将限制遵守研究要求
• 孕妇被排除在这项研究之外，因为M3814（peposertib）是DNA-PK抑制剂，lutetium lu 177 dotatate是一种肽受体放射性核素治疗，具有致死性或流产效应的潜力。因为在母亲接受M3814（Peposertib）和Lu 177 dotatate治疗母亲之后，有未知但潜在的不良事件风险最后2.5个月后，lu lu 177 dotatate治疗
• 在启动Lu 177 dotatate的lutetium lu 177 dotatate之前，停止至少4周停止长效生长抑素类似物（例如，长效奥曲肽）。如果患者患有类癌综合征史，需要长效的生长抑素类似物，并且需要长效的生长抑素类似物才能控制其功能综合征