急性髓样白血病（AML）患者的长期结局仍然很差，不到30％的患者可以实现持久的缓解或治愈。这种不良的结果在很大程度上是由于对诱导化疗的耐火性以及在强化诱导和巩固疗法完成期间和之后的复发。在患有耐火/复发的AML造血细胞移植（Allo-HCT）的患者中，目前是唯一提供治愈前景的治疗选择，但结果受到Allo-HCT前缓解状态的影响很大。因此，通常基于高剂量细胞酸（HIDAC）与Mitoxantrone，Fludarabine或Idarubicin结合的挽救方案治疗患者。然而，缓解率仍然很差，目前尚无公认的标准打捞方案。最近的研究表明，包括Hidac和Gemtuzumab Ozogamicin（GO）的组合化疗以3 mg/m²的剂量导致难治性AML的反应率提高。

用硼替佐米抑制蛋白酶体似乎是通过EZH2稳定恢复化学敏感性的有前途的治疗策略。

这项研究旨在通过结合高剂量细胞蛋白滨，gemtuzumab ozogamicin（GA）和Bortezomib（B）来提高难治/复发AML的反应率。

在这一阶段，与使用匹配的阈值交叉点（MTC） - 接口相比，评估了B-GA的II研究功效。如果结果是有希望的，则随后的随后的III期研究旨在评估具有或没有硼替佐米的GA的功效。

急性髓细胞性白血病（AML）是一种克隆恶性肿瘤，其特征是骨髓和外周血中白血病爆炸的扩张，并抑制了正常造血的抑制，包括肉芽肿，肉芽肿，肾上腺素和血栓细胞疾病。预后在很大程度上取决于细胞遗传学和分子危险因素，年龄，性能状况和前骨发育异常综合征（MDS）。

除旧患者和脆弱的患者外，大多数AML患者都有资格接受强化化疗，该疗法是由诱导和固结疗法组成的治疗意图。然而，尽管进行了严格的治疗，但AML患者的长期结局仍然很差，不到30％的患者可以实现持久的缓解甚至治愈。这种不良的结果在很大程度上是由于对诱导化疗的耐火性以及在强化诱导和巩固疗法完成期间和之后的复发。关于难治性，在60岁以下的AML患者中，约有20％至30％的患者在Cytarabine加上基于蒽环类药物的标准诱导疗法后无法获得完全缓解（CR）。关于复发，即使是已完成完全缓解的患者，复发的风险也很高，尤其是在化学疗法完成后的头两年内。

在诱导治疗或复发后具有爆炸持续性的患者中，同种异体造血细胞移植（Allo-HCT）是目前唯一提供治愈前景的治疗策略。 Allo-HCT的结果受到Allo-HCT之前的缓解状态的严重影响。为了在Allo-HCT之前诱导完全缓解（CR），在难治性/复发患者中施用打捞化疗方案。通常，这些打捞方案基于高剂量的细胞酸（HIDAC），该方案经常与Mitoxantrone（HAM方案）或Fludarabine Plus Idarubicin（IDAFLA方案）结合使用。当前，尚无普遍接受的标准打捞状态，但是大量的个性化患者数据荟萃分析和单臂II期研究表明，包括HIDAC和Gemtuzumab Ozogamicin（一种抗体药物结合物）在内的组合化疗非常有效。由于耐火或复发AML的患者是Allo-HCT的候选者，因此抢救方案的主要目的是在Allo-HCT之前诱导CR将患者桥接到Allo-HCT。癌症的抗药性仍然很少了解。除了遗传畸变外，表观遗传机制是抗癌治疗的重要组成部分。最近，研究人员在AML中发现了一种表观遗传疗法的抗性机制（图1）。该机制可能与多达50％的复发/难治性AML患者有关。这种表观遗传介导的抗性可以通过蛋白酶体抑制在体外模型中成功克服。目前，复发和难治性R/R-AML仍然具有令人沮丧的预后。在这个多中心，II期试验中，研究人员将分析新型治疗方案R/R-AML的功效。

如上所述，包括GO和基于HIDAC的化学疗法在内的组合化学疗法是R/R-AML的有效方案。

蛋白酶体抑制剂可以在体外和体内恢复EZH2蛋白水平。 EZH2的恢复显着提高了抗白血病治疗的功效。根据上述数据，我们将基于Cytarabine的化学疗法的治疗功效与B-GA方案中的蛋白酶体抑制剂硼替佐米相结合。通过这种方法，研究人员认为他们可以大大改善R/R-AML的治疗结果。该研究的一部分是预先指定的生物标志物分析，用于在体外和体内暴露于硼替佐米后的EZH2恢复。因此，我们将能够确定硼替佐米后的EZH2恢复是否与反应和结果有关。罕见的报道说，接受硼替佐米的患者中急性弥漫性肺炎的肺炎，例如肺炎，间质性肺炎，肺部肺炎和急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。特别是，通过连续输注与多诺比霉素和硼替佐米，在治疗初期，有2名R/R-AML患者通过连续输注给予高剂量的细胞蛋白滨（2 g/m²/天）死于ARDS。然而，在评估AML患者中硼替佐米与标准和高剂量细胞蛋白滨组合的几项试验中，检测到毒性信号，尤其是在ARDS方面。

综上所述，该试验的基本原理基于高未满足的临床需求和强烈的体外证据。

• 药物：硼替佐米
  硼替佐米是一种小分子二肽，结合了26 s蛋白酶体的催化位点。它充当蛋白酶体的有效，可逆和特定的抑制剂，从而损害了泛素化蛋白的降解。它已经显示出骨髓瘤和淋巴瘤中的抗肿瘤活性。它被批准并广泛用于多发性骨髓瘤，并用于第一线治疗和复发患者。
  其他名称：Velcade
• 药物：gemtuzumab ozogamicin
  Gemtuzumab Ozogamicin是针对髓样表面抗原CD33的单克隆抗体。该抗体与Calicheamicin有关，Calicheamicin用作细胞毒性剂。多年来，在临床AML试验中已经测试了Gemtuzumab Ozogamicin。尽管2010年9月从2010年9月获得了FDA批准，但2018年4月批准了FDA批准，基于近期使用增强剂量时间表的临床试验的令人鼓舞的结果。
  其他名称：mylotarg

纳入标准：

• 根据WHO-2016 [27]（除急性前临床白血病除外）确认诊断为AML的患者在骨髓增生症或脊髓增生性综合征（MDS/MPD）和治疗相关的AML（T-AML（T-AML）之前，AML（T-AML）和脊髓增生性综合征（T-AML）和骨髓增生性综合征（T-AML）治疗或放射线符合耐火（a）的第一线化疗，或者在第一次复发（b）中，也是干细胞移植后的。除了核心结合因子的状态以及复发患者的双重突变体CEBPA外，FLT3-ITD状态，细胞遗传学（难治性和复发患者）还可以提供。

a）在2个密集的诱导周期至少7天的细胞丁滨100-200 mg/m²连续或具有总剂量的等效方案后，对诱导疗法的难治性定义为无CR，CRI（根据标准标准）[4] [4] [4]每个周期不少于700 mg/m²，蒽环类/蒽醌的3天（例如daunorubicin，idarubicin）。

b）在第一线治疗后，在CR或CRI后（根据标准标准）将AML复发后复发（根据标准标准）至少进行了一种密集诱导和巩固（包括强化化学疗法和/或造血细胞移植）疗法。

• ECOG性能状态≤2
• 在开始研究之前停止对先前的AML治疗（羟基脲除外或其他治疗以控制过度白细胞增多的治疗）至少10天，用于细胞毒性剂和5个半衰期，用于非毒性/研究药物治疗先前的第一次试验药物治疗
• 年龄≥18岁

• 怀孕和生育潜力：

  • 在注册前的72小时内，在敏感性至少为25 miU/mL的敏感性中，具有育儿潜力的非孕妇和非寿命妇女必须具有阴性血清或尿液ß-HCG妊娠试验（“生育潜力的女性”定义为没有进行子宫切除术或连续24个月的任何时间进行过月经的性活跃成熟的女人。
  • 生殖年龄的女性患者必须同意避免在治疗期间怀孕。
  • 具有育儿潜力的妇女必须承诺继续戒酒，以免在研究期间和治疗结束后至少7个月内开始高效的节育方法。
  • 男性在与生育潜力的妇女进行任何性接触期间必须使用乳胶避孕套，即使她们已经进行了成功的血管切除术，并且必须同意在学习期间避免父亲父亲，直到学习/治疗结束后6个月。
• 患者遵守协议特定要求和能力的意愿，以书面知情同意
• 患者了解临床试验的特征和个人后果的能力
• 在收到有关研究的口头和书面信息后，患者必须在进行任何相关活动之前提供签署的知情同意书

排除标准：

• 急性临时细胞白血病（AML M3）
• 先前用gemtuzumab ozogamicin治疗的急性髓细胞性白血病
• 研究进入时，高白细胞增多（白细胞> 30,000/μL）。这些患者应接受羟基脲治疗和 /或根据常规练习接受白细胞置换治疗，并且只有在达到30,000 /μL或以下的白细胞计数时才可以进入研究。如果羟基脲不足以控制超细胞增多症IV在24小时内连续24小时持续使用100 mg细胞蛋白酶
• 已知的AML中枢神经系统表现

• 不受控制或重大心血管疾病，包括以下任何一种：

  • 心力衰竭的历史NYHA 3或4级
  • 超声心动图的左心室射血分数（LVEF）≤40％
  • 筛查前12个月内，不受控制的心绞痛或心肌梗塞的病史
  • 第二次（Mobitz II）或第三度心脏阻滞或任何需要抗心律失常治疗的心律不齐（允许β受体阻滞剂或地高辛）的病史
• 怀孕或哺乳女人
• 长期受损的肾功能（肌酐清除率<30 ml / min）
• 肝功能不足（ALT和AST≥2X ULN），总胆红素≥1.5x ULN
• 已知的肝肝硬化或Veno collusifusty疾病的史（VOD）
• HIV感染和/或活跃的乙型肝炎或C感染（由HBS Ag阳性定义的活性丙型肝炎，由阳性病毒负荷定义的主动丙型肝炎）
• 严重的非白血病的证据或病史相关的出血透明或凝血病
• 不受控制的主动感染
• 除AML以外的同时发生的恶性肿瘤，预期预期寿命不到两年
• 已知的对细胞滨（ARAC）的超敏反应（不包括药物热，结膜炎或心裂）
• 对硼替佐米，硼或甘露醇的已知超敏反应
• AML的隔离外耗尽表现
• 筛查时同种异体干细胞移植后100天内的患者
• 临床相关的移植物与宿主疾病（GVHD）的患者需要在筛查前21天内开始治疗或治疗升级
• 患有严重神经病的患者
• 急性弥漫性浸润性肺疾病
• 心包疾病
• 预期患者不舒服