• 无进展生存率（PFS）[时间范围：最多2年]
  使用从初始治疗日期到记录的进展日期或参与者的死亡日期（在没有进展的日期）中测量的月数确定无进展生存期（PFS）（中位数）。使用实体瘤标准（Recist v1.1）中的响应评估标准来定义进展，因为目标病变最长直径的总和增加了20％，或者非目标病变的可测量增加或新的新出现病变。
• 总生存（OS）[时间范围：最多2年]
  总体生存（OS）（中位数）是使用从初始治疗日期到记录参与者死亡日期的月数确定的。

结直肠癌的发病率排名世界第三，死亡率排名世界第二。在过去的十年中，中国结直肠癌的发病率和死亡率有所增加。结直肠癌的发生率与饮食模式，肥胖和生活方式有关。 2010年中国结直肠癌调查显示，在50岁以下的年龄组中，结直肠癌的发病率很低，并且在50岁以上的年龄组中开始迅速增加，达到了70岁以上的年龄段的最高年龄，并在80岁后减少。

对于晚期结直肠癌，全身化疗，局部放疗，同步或顺序化学放疗缺乏特异性，杀死肿瘤细胞和人正常细胞以及传统细胞毒性化疗药物的空间，以进一步提高抗恶性肿瘤的临床疗效非常有限。因此，在三种常规手术，放疗和化学疗法的三种常规治疗方法之后，具有强特异性和相对较小的毒性和副作用的分子靶向肿瘤疗法已逐渐成为第四个治疗模式。表皮生长因子受体（EGFR）是治疗晚期结直肠癌的明确靶标。近年来，在结直肠癌的领域，免疫疗法一直是一个热门话题，自2015年ASCO以来，对MSI-H人群进行了连续进行的研究。癌症和总结肠癌的12-15％，受益人群非常有限。

西妥昔单抗被批准用于治疗美国，欧洲和中国的晚期结直肠癌。西妥昔单抗与化学疗法结合使用是RAS野生型（RAS-WT）结直肠癌的标准治疗方法。 PD-1单一疗法已被批准用于MSI-H/ DMMR结直肠癌的患者。批准的PD-1 MAB包括Nivolumab和Pembrolizumab。在一些小型试验中，PD-1单克隆抗体与雷莫非尼相结合，在MSS型晚结直肠癌患者中显示出初始功效。 EGFR信号通路阻滞剂结合PD-1抗体（一种新的治疗模式）对于丰富结直肠癌患者的免疫疗法含量，改善患者的存活率以及寻找新的疗效预测因子具有重要意义。

总之，一方面，这项研究预计将确认RAS和RAF野生型晚结直肠癌和MSS类型可以从sintilimab与雷莫拉菲尼治疗合并中受益，同时，观察该方案的有效率在突变组中，以提供临床选择的参考。

根据《 2018年全球癌症统计报告》，大约十分之一的结直肠癌新病例和881,000例死亡人数预计将在2018年全球范围内，约占十分之一的癌症。大肠癌的发病率是世界上的第三次，死亡率排名排名世界第二。在过去的十年中，中国结直肠癌的发病率和死亡率有所增加。大肠癌的发生率与饮食模式，肥胖和生活方式有关。

最新的国家癌症统计数据是“ 2015年中国恶性肿瘤流行病学的分析”表明，大肠癌的发病率和死亡率分别在中国排名第三和第五。城市地区结直肠癌的发病率和死亡率都高于农村地区，男性的发生率和死亡率高于女性。2010年，中国大肠癌的发生率为26.70/100,000，在城市地区，15.01/100,000在农村地区，是农村地区的1.78倍。中国的发病率是深圳，Xiamen，Jilin的Tonghua，Jilin的Tonghua，Guangzhou和Yueyanglou ununan of Hunan的荷兰地区，而底部的五个城市是Hai'''' Jiangsu，Tengzhou City，Shandong，Lianshui County jiangsu，Tong'的Xiamen区和江苏市的Taixing City of Jiangsu。2010年中国大肠癌调查显示，大型癌症的发生率低于50岁以下的年龄组低于50岁的年龄段，并开始在50岁以上的年龄段开始迅速上升，达到70岁以上的年龄段的最高年龄，并在80岁以后减少。

对于晚期结直肠癌，具有全身化疗和局部放射疗法，同步或顺序放射和化学疗法治疗缺乏特异性，同时杀死肿瘤细胞和正常细胞以对人体产生损害影响，并进一步造成细胞毒性化学疗法的损害。提高空间恶性肿瘤临床治疗作用的阻力非常有限，因此，相对较小的肿瘤分子靶向治疗的副作用逐渐成为第四个模型的三种常规手术，放疗和化学疗法治疗方法。表皮生长因子。受体（EGFR）是治疗晚期结直肠癌的明确目标。免疫疗法近年来一直是一个热门话题。在结直肠癌的领域，自2015年ASCO以来，对MSI-H人群进行了有关MSI-H人群的研究。 MSI-H人群仅占晚期结直肠癌患者的5％ ND占总结肠癌的12-15％，受益人群非常有限。

证实用西妥昔单抗对MCRC进行三线治疗的临床研究包括键，NCICCO.17等。NCICCO.17研究的主要目的是研究西妥昔单抗在化学疗法失败并无法接受的晚结直肠癌患者中的疗效化学疗法。已经证实，与最佳的支持治疗相比，西妥昔单抗可以延长患者的生存期并延迟生活质量的恶化，这表明这在延迟了整体状况和身体机能的恶化，并且在改善症状方面具有明显的优势，并且具有明显的优势。 ，强调西妥昔单抗在三线治疗中的作用。盘妥昔单抗于2004年在美国和欧洲批准对晚期结直肠癌的二线治疗。西妥昔单抗与伊立替康结合是MCRC的标准二线治疗方法，治疗了奥沙利铂衰竭。这项研究包括欧洲债券研究，Mabel研究，拉丁美洲标签研究和澳大利亚Elsie研究。所有患者均已测试EGFR，伊立康却失败了。结果表明，不同人群之间的反应率（ORR），疾病控制率（DCR），无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）相似，表明西替昔单抗改善了ORR和PFSS，THEUS，THEUS，THEUS，Theus西妥昔单抗在MCRC的二线治疗中的位置合并。 2019年9月18日，中国国家医疗产品管理局（SFDA）正式批准了Cetuximab，根据裁缝试验对RAS野生型转移性结直肠癌进行一线治疗。裁缝试验将西妥昔单抗与FOLFOX-4（5-FU/LV+ OXALIPPATIN）与没有西妥昔单抗的FOLFOX-4（5-FU/LV+ OXALIPTIN）结合的一线治疗的疗效和安全性比较了RAS野生型转移性结直肠癌（MCRC）。终点是无进展的生存期，次要终点包括总体存活率，总体反应率以及安全性和耐受性。与单独使用FOLFOX相比，对393个RAS野生型转移性结直肠癌（MCRC）患者的研究研究很大，可显着改善了患者的主要终点，此外，次要终点显着改善，并且耐受性良好，可显着改善患者的主要终点。治疗，没有意外的不良反应，良好的安全性和耐受性。

基于Keynote-016，Keynote-164和Keynote-028，Pembrolizumab在MSI-H/ DMMR结直肠癌患者中获得了第1行及以上治疗，ORR为36％。 Checkmate -142研究是一项多核病，II期研究，其中Nivolumab被证明是2或更高的MSI-H /DMMR结直肠癌患者的有效单药治疗。 pembrolizumab与西妥昔单抗的RAS野生型的IB/II期试验，EGFR单克隆抗体对晚期或转移性结直肠癌的一级治疗证实，两种组合的组合耐受性良好。最常见的AES是皮肤毒性，膜血症，呕吐和疲劳，并且没有发生新的AES。预定结果显示出协同作用。 PD-1单一疗法已被批准用于治疗大肠癌患者。批准的PD-1 MAB包括Nivolumab和Pembrolizumab。西妥昔单抗与化学疗法结合是RAS野生型（RAS-WT）结直肠癌的标准治疗方法。 AVELUMAB（PD-L1）与西妥昔单抗和化学疗法的II期临床试验正在进行中，用于原代RAS/BRAF野生型，MSI或MSS结直肠癌； Pembrolizumab与Cetuximab结合使用Cetuximab的患者的IB/II期研究；第2行及以上的RAS-WT转移性结直肠癌也在进行中。在一些小型试验中，PD-1单克隆抗体与雷莫非尼相结合，在MSS型晚结直肠癌患者中显示出初始功效。 EGFR信号通路阻滞剂结合PD-1抗体（一种新的治疗模式）对于丰富结直肠癌患者的免疫疗法含量，改善患者的存活率以及寻找新的疗效预测因子具有重要意义。

总之，一方面，这项研究预计将确认RAS和RAF野生型晚结直肠癌和MSS类型可以从sintilimab与雷莫拉菲尼治疗合并中受益，同时，观察该方案的有效率在突变组中，以提供临床选择的参考。

• 实验：干预臂1
  KRAS BRAF突变体Sintilimab 200mg D1 Q3W + Regafinil 80mg D1-21 Q4W
  干预：药物：Sintilimab，Regofinib，西妥昔单抗
• 实验：干预组2
  Kras Braf野生型Sintilimab 200mg D1Q3W+ Regofinib 80mg D1-21 Q4W，有或不带Cetuximab 500mg/m2 Q2W
  干预：药物：Sintilimab，Regofinib，西妥昔单抗

纳入标准：

• 1.年龄≥18岁，无性别限制；2。结肠或直肠的不可切除的复发或转移性腺癌患者，在组织学或细胞学上证明了3.中央实验室测试证实了微卫星测试（MSS）或微磷灰石稳定性（MSI）（MSI） -l）或MMR（PMMR）；4。对于以前在复发或转移性结直肠癌或不耐受治疗的系统治疗失败的患者中，上次全身治疗后的疾病进展时间不应超过3个月系统治疗必须含有两种或更多的氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康，并且可能包括或不包括靶向疗法（贝伐单抗，西妥昔单抗等）。5。患者必须患有可测量的疾病（Recist V1.1）；

  1. 单直径最长≥10mm的非淋巴结病变或直径短≥15mm的淋巴结病变
  2. 先前局部治疗后的病变，例如放疗或消融，如果根据recist 1.1明确开发了该靶标，并且最长的单直径≥10mm。6．ECOG PS：0-1 ；7．7．7．Life toperistisy，则可能是可测量的靶标。超过3个月；8。良好的器官功能（没有输血，不使用造血刺激因子，在检查前14天内没有白蛋白或血液产物）；
  1. 血小板（PLT）≥75,000 /mm3；
  2. 绝对中性粒细胞（ANC）≥1,500 /mm3；
  3. 血红蛋白（Hb）≥9.0g/dl；
  4. 国际归一化比率（INR）≤1.5；
  5. 胆红素的总体≤2倍正常（ULN）的机构上限
  6. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 状态乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙氨酸丙酮酸氨基烷酶[SPGT]）≤3xInstititional Uln（OR≤5倍ULN（OR≤5次ULN）
  7. 肌酐（CR）≤1.5×ULN和肌酐清除率（CRCL）≥60ml/min ；9。9.使用避孕措施，避免在研究期间以及最后给药后3个月内母乳喂养；男性受试者必须同意使用避孕药来对研究的持续时间以及最后一次给药后的3个月10.

排除标准：

• 1.研究其他主要部位或组织学类型与CRC不同的恶性肿瘤，该类型在治疗开始前5年内被诊断出，除了经过足够处理的基底或鳞状细胞皮肤癌或宫颈癌或宫颈癌外，确认微卫星不稳定性高（MSI-H）或DNA不匹配维修缺口（DMMR）；3。先前用雷莫拉非尼，PD-1/PD-1/PD-L1/PD-L2抗体或其他联合刺激靶标或T细胞上的其他联合刺激靶标的治疗； 4.已知对研究药物或赋形剂或类似药物过敏，；5。已知对研究药物或赋形剂的过敏，或类似药物在开始研究之前的2周内接受了免疫抑制药物（不包括吸入了吸入皮质类固醇或其他全身类固醇≤10毫克/天的泼尼松或等效药理剂量）；6。计划在研究开始之前4周或在研究期间进行活衰减疫苗。 A4诱导剂或抑制剂不应在研究治疗前和研究期间1周停止。8。已知中枢神经系统转移发生；9。任何自身免疫性疾病或自身免疫性疾病的史。10。出现任何自身免疫性疾病或没有控制的高血压自身免疫性疾病的史（SBP≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）；11。清除出血趋势，he血，血液和粪便。

• 无进展生存率（PFS）[时间范围：最多2年]
  使用从初始治疗日期到记录的进展日期或参与者的死亡日期（在没有进展的日期）中测量的月数确定无进展生存期（PFS）（中位数）。使用实体瘤标准（Recist v1.1）中的响应评估标准来定义进展，因为目标病变最长直径的总和增加了20％，或者非目标病变的可测量增加或新的新出现病变。
• 总生存（OS）[时间范围：最多2年]
  总体生存（OS）（中位数）是使用从初始治疗日期到记录参与者死亡日期的月数确定的。

结直肠癌的发病率排名世界第三，死亡率排名世界第二。在过去的十年中，中国结直肠癌的发病率和死亡率有所增加。结直肠癌的发生率与饮食模式，肥胖和生活方式有关。 2010年中国结直肠癌调查显示，在50岁以下的年龄组中，结直肠癌的发病率很低，并且在50岁以上的年龄组中开始迅速增加，达到了70岁以上的年龄段的最高年龄，并在80岁后减少。

对于晚期结直肠癌，全身化疗，局部放疗，同步或顺序化学放疗缺乏特异性，杀死肿瘤细胞和人正常细胞以及传统细胞毒性化疗药物的空间，以进一步提高抗恶性肿瘤的临床疗效非常有限。因此，在三种常规手术，放疗和化学疗法的三种常规治疗方法之后，具有强特异性和相对较小的毒性和副作用的分子靶向肿瘤疗法已逐渐成为第四个治疗模式。表皮生长因子受体（EGFR）是治疗晚期结直肠癌的明确靶标。近年来，在结直肠癌的领域，免疫疗法一直是一个热门话题，自2015年ASCO以来，对MSI-H人群进行了连续进行的研究。癌症和总结肠癌的12-15％，受益人群非常有限。

西妥昔单抗被批准用于治疗美国，欧洲和中国的晚期结直肠癌。西妥昔单抗与化学疗法结合使用是RAS野生型（RAS-WT）结直肠癌的标准治疗方法。 PD-1单一疗法已被批准用于MSI-H/ DMMR结直肠癌的患者。批准的PD-1 MAB包括Nivolumab和Pembrolizumab。在一些小型试验中，PD-1单克隆抗体与雷莫非尼相结合，在MSS型晚结直肠癌患者中显示出初始功效。 EGFR信号通路阻滞剂结合PD-1抗体（一种新的治疗模式）对于丰富结直肠癌患者的免疫疗法含量，改善患者的存活率以及寻找新的疗效预测因子具有重要意义。

总之，一方面，这项研究预计将确认RAS和RAF野生型晚结直肠癌和MSS类型可以从sintilimab与雷莫拉菲尼治疗合并中受益，同时，观察该方案的有效率在突变组中，以提供临床选择的参考。

根据《 2018年全球癌症统计报告》，大约十分之一的结直肠癌新病例和881,000例死亡人数预计将在2018年全球范围内，约占十分之一的癌症。大肠癌的发病率是世界上的第三次，死亡率排名排名世界第二。在过去的十年中，中国结直肠癌的发病率和死亡率有所增加。大肠癌的发生率与饮食模式，肥胖和生活方式有关。

最新的国家癌症统计数据是“ 2015年中国恶性肿瘤流行病学的分析”表明，大肠癌的发病率和死亡率分别在中国排名第三和第五。城市地区结直肠癌的发病率和死亡率都高于农村地区，男性的发生率和死亡率高于女性。2010年，中国大肠癌的发生率为26.70/100,000，在城市地区，15.01/100,000在农村地区，是农村地区的1.78倍。中国的发病率是深圳，Xiamen，Jilin的Tonghua，Jilin的Tonghua，Guangzhou和Yueyanglou ununan of Hunan的荷兰地区，而底部的五个城市是Hai'''' Jiangsu，Tengzhou City，Shandong，Lianshui County jiangsu，Tong'的Xiamen区和江苏市的Taixing City of Jiangsu。2010年中国大肠癌调查显示，大型癌症的发生率低于50岁以下的年龄组低于50岁的年龄段，并开始在50岁以上的年龄段开始迅速上升，达到70岁以上的年龄段的最高年龄，并在80岁以后减少。

对于晚期结直肠癌，具有全身化疗和局部放射疗法，同步或顺序放射和化学疗法治疗缺乏特异性，同时杀死肿瘤细胞和正常细胞以对人体产生损害影响，并进一步造成细胞毒性化学疗法的损害。提高空间恶性肿瘤临床治疗作用的阻力非常有限，因此，相对较小的肿瘤分子靶向治疗的副作用逐渐成为第四个模型的三种常规手术，放疗和化学疗法治疗方法。表皮生长因子。受体（EGFR）是治疗晚期结直肠癌的明确目标。免疫疗法近年来一直是一个热门话题。在结直肠癌的领域，自2015年ASCO以来，对MSI-H人群进行了有关MSI-H人群的研究。 MSI-H人群仅占晚期结直肠癌患者的5％ ND占总结肠癌的12-15％，受益人群非常有限。

证实用西妥昔单抗对MCRC进行三线治疗的临床研究包括键，NCICCO.17等。NCICCO.17研究的主要目的是研究西妥昔单抗在化学疗法失败并无法接受的晚结直肠癌患者中的疗效化学疗法。已经证实，与最佳的支持治疗相比，西妥昔单抗可以延长患者的生存期并延迟生活质量的恶化，这表明这在延迟了整体状况和身体机能的恶化，并且在改善症状方面具有明显的优势，并且具有明显的优势。 ，强调西妥昔单抗在三线治疗中的作用。盘妥昔单抗于2004年在美国和欧洲批准对晚期结直肠癌的二线治疗。西妥昔单抗与伊立替康结合是MCRC的标准二线治疗方法，治疗了奥沙利铂衰竭。这项研究包括欧洲债券研究，Mabel研究，拉丁美洲标签研究和澳大利亚Elsie研究。所有患者均已测试EGFR，伊立康却失败了。结果表明，不同人群之间的反应率（ORR），疾病控制率（DCR），无进展生存时间（PFS）和总生存时间（OS）相似，表明西替昔单抗改善了ORR和PFSS，THEUS，THEUS，THEUS，Theus西妥昔单抗在MCRC的二线治疗中的位置合并。 2019年9月18日，中国国家医疗产品管理局（SFDA）正式批准了Cetuximab，根据裁缝试验对RAS野生型转移性结直肠癌进行一线治疗。裁缝试验将西妥昔单抗与FOLFOX-4（5-FU/LV+ OXALIPPATIN）与没有西妥昔单抗的FOLFOX-4（5-FU/LV+ OXALIPTIN）结合的一线治疗的疗效和安全性比较了RAS野生型转移性结直肠癌（MCRC）。终点是无进展的生存期，次要终点包括总体存活率，总体反应率以及安全性和耐受性。与单独使用FOLFOX相比，对393个RAS野生型转移性结直肠癌（MCRC）患者的研究研究很大，可显着改善了患者的主要终点，此外，次要终点显着改善，并且耐受性良好，可显着改善患者的主要终点。治疗，没有意外的不良反应，良好的安全性和耐受性。

基于Keynote-016，Keynote-164和Keynote-028，Pembrolizumab在MSI-H/ DMMR结直肠癌患者中获得了第1行及以上治疗，ORR为36％。 Checkmate -142研究是一项多核病，II期研究，其中Nivolumab被证明是2或更高的MSI-H /DMMR结直肠癌患者的有效单药治疗。 pembrolizumab与西妥昔单抗的RAS野生型的IB/II期试验，EGFR单克隆抗体对晚期或转移性结直肠癌的一级治疗证实，两种组合的组合耐受性良好。最常见的AES是皮肤毒性，膜血症，呕吐和疲劳，并且没有发生新的AES。预定结果显示出协同作用。 PD-1单一疗法已被批准用于治疗大肠癌患者。批准的PD-1 MAB包括Nivolumab和Pembrolizumab。西妥昔单抗与化学疗法结合是RAS野生型（RAS-WT）结直肠癌的标准治疗方法。 AVELUMAB（PD-L1）与西妥昔单抗和化学疗法的II期临床试验正在进行中，用于原代RAS/BRAF野生型，MSI或MSS结直肠癌； Pembrolizumab与Cetuximab结合使用Cetuximab的患者的IB/II期研究；第2行及以上的RAS-WT转移性结直肠癌也在进行中。在一些小型试验中，PD-1单克隆抗体与雷莫非尼相结合，在MSS型晚结直肠癌患者中显示出初始功效。 EGFR信号通路阻滞剂结合PD-1抗体（一种新的治疗模式）对于丰富结直肠癌患者的免疫疗法含量，改善患者的存活率以及寻找新的疗效预测因子具有重要意义。

总之，一方面，这项研究预计将确认RAS和RAF野生型晚结直肠癌和MSS类型可以从sintilimab与雷莫拉菲尼治疗合并中受益，同时，观察该方案的有效率在突变组中，以提供临床选择的参考。

• 实验：干预臂1
  KRAS BRAF突变体Sintilimab 200mg D1 Q3W + Regafinil 80mg D1-21 Q4W
  干预：药物：Sintilimab，Regofinib，西妥昔单抗
• 实验：干预组2
  Kras Braf野生型Sintilimab 200mg D1Q3W+ Regofinib 80mg D1-21 Q4W，有或不带Cetuximab 500mg/m2 Q2W
  干预：药物：Sintilimab，Regofinib，西妥昔单抗

纳入标准：

• 1.年龄≥18岁，无性别限制；2。结肠或直肠的不可切除的复发或转移性腺癌患者，在组织学或细胞学上证明了3.中央实验室测试证实了微卫星测试（MSS）或微磷灰石稳定性（MSI）（MSI） -l）或MMR（PMMR）；4。对于以前在复发或转移性结直肠癌或不耐受治疗的系统治疗失败的患者中，上次全身治疗后的疾病进展时间不应超过3个月系统治疗必须含有两种或更多的尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶，奥沙利铂和伊立替康，并且可能包括或不包括靶向疗法（贝伐单抗，西妥昔单抗等）。5。患者必须患有可测量的疾病（Recist V1.1）；

  1. 单直径最长≥10mm的非淋巴结病变或直径短≥15mm的淋巴结病变
  2. 先前局部治疗后的病变，例如放疗或消融，如果根据recist 1.1明确开发了该靶标，并且最长的单直径≥10mm。6．ECOG PS：0-1 ；7．7．7．Life toperistisy，则可能是可测量的靶标。超过3个月；8。良好的器官功能（没有输血，不使用造血刺激因子，在检查前14天内没有白蛋白或血液产物）；
  1. 血小板（PLT）≥75,000 /mm3；
  2. 绝对中性粒细胞（ANC）≥1,500 /mm3；
  3. 血红蛋白（Hb）≥9.0g/dl；
  4. 国际归一化比率（INR）≤1.5；
  5. 胆红素的总体≤2倍正常（ULN）的机构上限
  6. 天冬氨酸氨基转移酶（AST）（血清谷氨酸 - 状态乙酰乙激酶[SGOT]）/丙氨酸氨基转移酶（ALT）（血清谷氨酸丙氨酸丙酮酸氨基烷酶[SPGT]）≤3xInstititional Uln（OR≤5倍ULN（OR≤5次ULN）
  7. 肌酐（CR）≤1.5×ULN和肌酐清除率（CRCL）≥60ml/min ；9。9.使用避孕措施，避免在研究期间以及最后给药后3个月内母乳喂养；男性受试者必须同意使用避孕药来对研究的持续时间以及最后一次给药后的3个月10.

排除标准：

• 1.研究其他主要部位或组织学类型与CRC不同的恶性肿瘤，该类型在治疗开始前5年内被诊断出，除了经过足够处理的基底或鳞状细胞皮肤癌或宫颈癌或宫颈癌外，确认微卫星不稳定性高（MSI-H）或DNA不匹配维修缺口（DMMR）；3。先前用雷莫拉非尼，PD-1/PD-1/PD-L1/PD-L2抗体或其他联合刺激靶标或T细胞上的其他联合刺激靶标的治疗； 4.已知对研究药物或赋形剂或类似药物过敏，；5。已知对研究药物或赋形剂的过敏，或类似药物在开始研究之前的2周内接受了免疫抑制药物（不包括吸入了吸入皮质类固醇或其他全身类固醇≤10毫克/天的泼尼松或等效药理剂量）；6。计划在研究开始之前4周或在研究期间进行活衰减疫苗。 A4诱导剂或抑制剂不应在研究治疗前和研究期间1周停止。8。已知中枢神经系统转移发生；9。任何自身免疫性疾病或自身免疫性疾病的史。10。出现任何自身免疫性疾病或没有控制的高血压自身免疫性疾病的史（SBP≥140mmHg或舒张压≥90mmHg）；11。清除出血趋势，he血，血液和粪便。