• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：在鲍苏替尼治疗的前4周内]
• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：最多12周的bosutinib治疗]

• 不良事件[时间范围：最多12周的Bosutinib治疗]
  不良事件根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）v.4.03进行分级。
• 异常实验室测试结果的发生率[时间范围：bosutinib治疗最多12周]
  血液学，血液化学，凝血测试等。
• 异常生命体征的发病率[时间范围：最多12周的鲍苏替尼治疗]
  血压，脉搏率，体温
• ECG记录异常的发病率[时间范围：bosutinib治疗最多12周]
  ECG;心电图
• 异常X射线发现的发病率[时间范围：最多12周的Bosutinib治疗]

• 总ALSFRS-R评分的变化[时间范围：最多12周的Bosutinib治疗]
  ALSFRS-R得分； ALS功能额定评分缩放的分数，最大点48，最小值0，更高的分数意味着更好的结果。
• 日本ALS严重程度分类的变化[时间范围：最多12周的Bosutinib治疗]
  1年级至5年级，低年级意味着更好的结果。
• 更改％fvc [时间范围：最多12周的玻璃纤维替尼]
  FVC;强迫生命能力
• 抓地力的变化[时间范围：最多12周的玻璃纤维替尼]
• 血液神经丝l的变化[时间范围：最多12周的玻璃纤维替尼]
• 血液磷酸化的神经丝H的变化[时间范围：最多12周的bosutinib治疗]

该研究包括一个为期12周的观察期，1周（可接受的窗口：5-9天）过渡期，12周的研究治疗期和4周的随访期。自从入学之前允许入学率以来一直接受里卢佐尔的受试者在12周的观察期（剂量保持不变），并从1周开始（可接受的窗口：5-9）停止接受Riluzole，并停止接受Riluzole（5-9几天）过渡期。过渡期结束后，在12周观察期间，其总ALSFRS-R评分降低了1至3分的受试者将接受Bosutinib 12周，以评估Bosutinib在ALS患者中的安全性和耐受性。在鲍苏替尼治疗期间，将禁止所有ALS药物在内。

在这项研究中，将3至6名ALS患者纳入4个bosutinib剂量lelvels [100 mg/天（剂量1级），200 mg/天（剂量2级），300 mg/天（剂量3）（剂量3） ，或400mg/天（剂量4）]根据3+3剂量升级研究设计，评估研究药物（Bosutinib）的安全性和耐受性。剂量将一次升级为1剂量；不允许跳过。

剂量升级和MTD将由安全评估委员会确定，包括肿瘤学家，血液学家，ALS专家，基于DLT在每个剂量水平的3名受试者（如果额外招募的6名受试者）中的4周治疗中的发病率。 RP2D将在所有剂量水平的所有受试者完成为期12周的研究治疗后，由安全评估委员会确定。

纳入标准：

1. 个人签名和过时的知情同意文件的证据，表明该研究的所有相关方面已被告知患者。如果受试者无法手写，则由代表签名签名。
2. 知情同意时，年龄≥20岁，<80岁的患者
3. 已经报告的SOD1基因突变和进行性肌肉无力的患者；在更新的AWAJI标准中，以零星的ALS患者为“确定的ALS”或“可能的ALS”或“可能的劳动支持ALS”，以诊断ALS
4. 日本卫生，劳动和福利部的慢性疾病授予计划的日本ALS严重程度量表的1年级或2年级患者； 1、2或3级SOD1突变的患者
5. 第一次注册时2年内发生的ALS患者；疾病发作后5年内阳性SOD1突变的患者
6. 可以定期去医院作为门诊患者的患者
7. 在观察期间总ALSFRS -R评分变化的患者为-1至-3点

8. 筛查时尿液妊娠试验（对于生育潜力的女性）阴性

   具有非儿童潜力的女性患者必须至少满足以下标准中的1个：

   1. 获得绝经后状态，定义为：连续12个月停止常规月经，没有替代性病理或生理原因；可以通过确认绝经后状态的血清卵泡激素（FSH）水平来确认状态；
   2. 已经进行了记录的子宫切除术和/或双侧卵形切除术；
   3. 有医学确认的卵巢衰竭。所有其他女性患者（包括输卵管结扎的女性患者）都被认为具有生育潜力。

   育儿潜力的男性和女性患者必须同意在整个研究中概述的一种高效的避孕方法，在整个研究期间以及最后一次研究产品后至少28天内使用。

9. 在第一和第二次注册时定义的适当定义的适当肾功能的患者

   一种。血清肌酐≤1.5倍正常（ULN）或估计肌酐清除率≥60mL/min的上限，如使用该机构的方法标准所计算的。

10. 在第一和第二次注册时，具有适当定义的适当肝功能的患者b。除非患者记录了吉尔伯特综合征，否则总血清胆红素≤1.5×uln； C。 AST和Alt≤2.5×ULN
11. 能够服用口服片剂
12. 先前治疗的急性作用已回收到基线或CTCAEv.4.03≤1级和第二次注册时的患者
13. 愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序

排除标准：

1. 气管切开术患者
2. 由于ALS症状而使用非侵入通气的患者
3. 第一和第二次注册时FVC的％少于70％的患者
4. 具有神经传导研究结果的患者，例如传导阻滞
5. 服用Edaravone的患者；在观察期开始后开始使用Riluzole或Edaravone的患者；观察期开始后改变riluzole剂量的患者
6. 鳞茎型ALS患者患有吞咽困难和构造障碍的患者
7. 认知障碍的患者
8. 怀孕的女性患者；母乳喂养女性患者；在研究期间，该方案中概述的育儿潜力的肥沃男性和女性患者不愿意或无法使用1种高效的避孕方法

9. 临床意义或不受控制的心脏病病史包括：

   • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的历史或活跃；
   • 注册前三个月内，不受控制的心绞痛或高血压；
   • 注册前12个月内的心肌梗塞；
   • 临床上显着的心室心律失常（例如心室心动过速，心室纤颤或扭转扭矩）；
   • 被诊断或怀疑的先天性或获得的延长QT间隔病史或延长QTC（QTCF不得超过500毫秒）；
   • 无法解释的晕厥
10. 由于潜在的QT间隔影响，不受控制的低磁性血症或未矫正的低血压

11. 在研究药物管理期间服用以下药物的患者。

    华法林或其他抗凝作用的组合。治疗性抗凝治疗与低分子量肝素的结合是可接受的B SRC或C-ABL抑制剂C C其他用于延长QT间隔或易感性的癌症D药物的治疗方法以及影响胃pH的诱导剂F药物，例如质子泵抑制剂（例如，兰索拉唑）

12. 在注册前5年内进行恶性肿瘤病史，除基底细胞癌或宫颈癌原位或第1阶段或2期癌症外，该癌症被认为经过充分治疗，目前已完全缓解至少12个月
13. 在第一次注册前12周内参加了其他临床研究的患者，或者预计将在本研究中使用研究药物参加其他临床研究
14. 已知的先前或怀疑是严重研究药物或任何成分中的任何成分
15. 患有活性，不受控制的细菌，真菌或病毒感染的患者，包括丙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV），已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得的免疫缺陷综合症（AIDS）相关疾病
16. 近期或正在进行的临床意义gi疾病（例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎或事先全部或部分胃切除术）。
17. 慢性阻塞性肺疾病的患者
18. 首次注册时在注册前14天内进行的重大手术或放疗

19. 满足条件的患者：

    1. 第一和第二个注册时中性粒细胞计数（ANC）<1,500/mm3或白细胞<3,000/mm3
    2. 第一和第二登记时血红蛋白<9.0 g/dL
    3. 第一次和第二次注册时的血小板计数<100,000/L
20. 其他急性或慢性医学或精神病病，包括最近（过去）（在过去的一年中）或主动自杀念头，行为或实验室异常，这可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并在调查员的判断将使参与者不适合参加这项研究
21. 调查员现场工作人员直接参与研究的进行及其家人，现场工作人员，其他由调查员监督的现场工作人员或包括其家人在内的辉瑞公司的雇员，直接参与了研究的行为

• Tokushima大学
• 基塔萨托大学
• 托托里大学
• 辉瑞

• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：在鲍苏替尼治疗的前4周内]
• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：最多12周的bosutinib治疗]

• 不良事件[时间范围：最多12周的Bosutinib治疗]
  不良事件根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件（CTCAE）v.4.03进行分级。
• 异常实验室测试结果的发生率[时间范围：bosutinib治疗最多12周]
  血液学，血液化学，凝血测试等。
• 异常生命体征的发病率[时间范围：最多12周的鲍苏替尼治疗]
  血压，脉搏率，体温
• ECG记录异常的发病率[时间范围：bosutinib治疗最多12周]
  ECG;心电图
• 异常X射线发现的发病率[时间范围：最多12周的Bosutinib治疗]

• 总ALSFRS-R评分的变化[时间范围：最多12周的Bosutinib治疗]
  ALSFRS-R得分； ALS功能额定评分缩放的分数，最大点48，最小值0，更高的分数意味着更好的结果。
• 日本ALS严重程度分类的变化[时间范围：最多12周的Bosutinib治疗]
  1年级至5年级，低年级意味着更好的结果。
• 更改％fvc [时间范围：最多12周的玻璃纤维替尼]
  FVC;强迫生命能力
• 抓地力的变化[时间范围：最多12周的玻璃纤维替尼]
• 血液神经丝l的变化[时间范围：最多12周的玻璃纤维替尼]
• 血液磷酸化的神经丝H的变化[时间范围：最多12周的bosutinib治疗]

该研究包括一个为期12周的观察期，1周（可接受的窗口：5-9天）过渡期，12周的研究治疗期和4周的随访期。自从入学之前允许入学率以来一直接受里卢佐尔的受试者在12周的观察期（剂量保持不变），并从1周开始（可接受的窗口：5-9）停止接受Riluzole，并停止接受Riluzole（5-9几天）过渡期。过渡期结束后，在12周观察期间，其总ALSFRS-R评分降低了1至3分的受试者将接受Bosutinib 12周，以评估Bosutinib在ALS患者中的安全性和耐受性。在鲍苏替尼治疗期间，将禁止所有ALS药物在内。

在这项研究中，将3至6名ALS患者纳入4个bosutinib剂量lelvels [100 mg/天（剂量1级），200 mg/天（剂量2级），300 mg/天（剂量3）（剂量3） ，或400mg/天（剂量4）]根据3+3剂量升级研究设计，评估研究药物（Bosutinib）的安全性和耐受性。剂量将一次升级为1剂量；不允许跳过。

剂量升级和MTD将由安全评估委员会确定，包括肿瘤学家，血液学家，ALS专家，基于DLT在每个剂量水平的3名受试者（如果额外招募的6名受试者）中的4周治疗中的发病率。 RP2D将在所有剂量水平的所有受试者完成为期12周的研究治疗后，由安全评估委员会确定。

纳入标准：

1. 个人签名和过时的知情同意文件的证据，表明该研究的所有相关方面已被告知患者。如果受试者无法手写，则由代表签名签名。
2. 知情同意时，年龄≥20岁，<80岁的患者
3. 已经报告的SOD1基因突变和进行性肌肉无力的患者；在更新的AWAJI标准中，以零星的ALS患者为“确定的ALS”或“可能的ALS”或“可能的劳动支持ALS”，以诊断ALS
4. 日本卫生，劳动和福利部的慢性疾病授予计划的日本ALS严重程度量表的1年级或2年级患者； 1、2或3级SOD1突变的患者
5. 第一次注册时2年内发生的ALS患者；疾病发作后5年内阳性SOD1突变的患者
6. 可以定期去医院作为门诊患者的患者
7. 在观察期间总ALSFRS -R评分变化的患者为-1至-3点

8. 筛查时尿液妊娠试验（对于生育潜力的女性）阴性

   具有非儿童潜力的女性患者必须至少满足以下标准中的1个：

   1. 获得绝经后状态，定义为：连续12个月停止常规月经，没有替代性病理或生理原因；可以通过确认绝经后状态的血清卵泡激素（FSH）水平来确认状态；
   2. 已经进行了记录的子宫切除术和/或双侧卵形切除术；
   3. 有医学确认的卵巢衰竭。所有其他女性患者（包括输卵管结扎的女性患者）都被认为具有生育潜力。

   育儿潜力的男性和女性患者必须同意在整个研究中概述的一种高效的避孕方法，在整个研究期间以及最后一次研究产品后至少28天内使用。

9. 在第一和第二次注册时定义的适当定义的适当肾功能的患者

   一种。血清肌酐≤1.5倍正常（ULN）或估计肌酐清除率≥60mL/min的上限，如使用该机构的方法标准所计算的。

10. 在第一和第二次注册时，具有适当定义的适当肝功能的患者b。除非患者记录了吉尔伯特综合征，否则总血清胆红素≤1.5×uln； C。 AST和Alt≤2.5×ULN
11. 能够服用口服片剂
12. 先前治疗的急性作用已回收到基线或CTCAEv.4.03≤1级和第二次注册时的患者
13. 愿意并且能够遵守预定的访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序

排除标准：

1. 气管切开术患者
2. 由于ALS症状而使用非侵入通气的患者
3. 第一和第二次注册时FVC的％少于70％的患者
4. 具有神经传导研究结果的患者，例如传导阻滞
5. 服用Edaravone的患者；在观察期开始后开始使用Riluzole或Edaravone的患者；观察期开始后改变riluzole剂量的患者
6. 鳞茎型ALS患者患有吞咽困难和构造障碍的患者
7. 认知障碍的患者
8. 怀孕的女性患者；母乳喂养女性患者；在研究期间，该方案中概述的育儿潜力的肥沃男性和女性患者不愿意或无法使用1种高效的避孕方法

9. 临床意义或不受控制的心脏病病史包括：

   • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭的历史或活跃；
   • 注册前三个月内，不受控制的心绞痛或高血压；
   • 注册前12个月内的心肌梗塞；
   • 临床上显着的心室心律失常（例如心室心动过速' target='_blank'>心动过速，心室纤颤或扭转扭矩）；
   • 被诊断或怀疑的先天性或获得的延长QT间隔病史或延长QTC（QTCF不得超过500毫秒）；
   • 无法解释的晕厥
10. 由于潜在的QT间隔影响，不受控制的低磁性血症或未矫正的低血压

11. 在研究药物管理期间服用以下药物的患者。

    华法林或其他抗凝作用的组合。治疗性抗凝治疗与低分子量肝素的结合是可接受的B SRC或C-ABL抑制剂C C其他用于延长QT间隔或易感性的癌症D药物的治疗方法以及影响胃pH的诱导剂F药物，例如质子泵抑制剂（例如，兰索拉唑）

12. 在注册前5年内进行恶性肿瘤病史，除基底细胞癌或宫颈癌原位或第1阶段或2期癌症外，该癌症被认为经过充分治疗，目前已完全缓解至少12个月
13. 在第一次注册前12周内参加了其他临床研究的患者，或者预计将在本研究中使用研究药物参加其他临床研究
14. 已知的先前或怀疑是严重研究药物或任何成分中的任何成分
15. 患有活性，不受控制的细菌，真菌或病毒感染的患者，包括丙型肝炎病毒（HBV），丙型肝炎病毒（HCV），已知的人类免疫缺陷病毒（HIV）或获得的免疫缺陷综合症（AIDS）相关疾病
16. 近期或正在进行的临床意义gi疾病（例如，克罗恩病，溃疡性结肠炎或事先全部或部分胃切除术）。
17. 慢性阻塞性肺疾病的患者
18. 首次注册时在注册前14天内进行的重大手术或放疗

19. 满足条件的患者：

    1. 第一和第二个注册时中性粒细胞计数（ANC）<1,500/mm3或白细胞<3,000/mm3
    2. 第一和第二登记时血红蛋白<9.0 g/dL
    3. 第一次和第二次注册时的血小板计数<100,000/L
20. 其他急性或慢性医学或精神病病，包括最近（过去）（在过去的一年中）或主动自杀念头，行为或实验室异常，这可能会增加与研究参与或研究产品管理相关的风险，或者可能干扰研究结果的解释，并在调查员的判断将使参与者不适合参加这项研究
21. 调查员现场工作人员直接参与研究的进行及其家人，现场工作人员，其他由调查员监督的现场工作人员或包括其家人在内的辉瑞公司的雇员，直接参与了研究的行为

• Tokushima大学
• 基塔萨托大学
• 托托里大学
• 辉瑞