• 对伏立康唑无响应[时间范围：此结果的后续期为60天]
  根据临床，真菌学和放射学数据的综述，将根据Mycoses研究小组和欧洲癌症共识标准研究和治疗组织（EORTC/MSG标准）评估Voriconazole治疗的功效。
• 伏立康唑槽浓度[时间范围：伏立康唑9剂前30分钟]
  Voriconazole槽浓度将在每个参与者的血浆样品中测量一次，从第9剂量的伏立康唑之前收集的血浆样品。
• 生存[时间范围：在第30天和第60天]
  患者的生存将在第30天和第60天通过参考Dokuz Eylul大学医院血液学服务评估；将捕获死亡日期以允许生存分析。

伏立康唑是一种用于治疗侵入性真菌感染的药物。一个人的血液中伏立康唑的数量有助于确定其有效地治疗感染的程度以及它的安全性。接受相同剂量时，患者反应有所不同 - 有些人显然受益，其他患者会受到副作用，而其他患者的感染有限。

Voriconazole在肝脏中主要被称为CYP2C19的酶分解，然后才从体内排出。 CY2C19的活性由于编码人体制作CYP2C19的指示的DNA的变化而在人之间有所不同。

如果CYP2C19活性很高，当患者接受标准剂量的伏立康唑时，伏立康唑血液水平可能保持在目标范围以下，这可能不足以治疗其感染。此外，无论遗传构成如何，儿童倾向于更快的伏立康唑代谢，这主要是由于肝脏质量/身体比例较高。这就是为什么年轻的患者需要更高的剂量，并且他们很难达到目标范围。具有较高的CYP2C19活性和年轻的合并可能会导致选择替代药物。相比之下，由于遗传变异而导致的CYP2C19活性降低可能导致伏立康唑血液水平过高，易于严重副作用。

因此，了解患者的CYP2C19遗传组成对于预测其对伏立康唑的反应非常重要。

因此，我们旨在确定CYP2C19中遗传变异对与伏立康唑有关的副作用的频率和严重程度的影响，以及伏立康唑对治疗严重真菌感染的有效性。这项研究的发现将有助于确定伏立康唑的最佳剂量，即应该开始使用CYP2C19中具有不同遗传变异的患者，并将我们更接近我们了解土耳其人群中CYP2C19的遗传结构的一步，又要使我们更接近'土耳其人群中的CYP2C19遗传结构。个性化医学”。

侵入性真菌感染是免疫受损儿童死亡率和发病率的主要原因。据报道，曲霉物种是最常见的霉菌，在美国和欧洲引起小儿患者的侵入性感染。

建议将伏立康唑作为浸润性曲霉病的第一线疗法。该药物的主要比例通过细胞色素酶进行肝代谢。主要涉及伏立康唑代谢的肝细胞色素酶是CYP2C19，已知高度多态性。到目前为止，已经在编码CYP2C19酶的基因中定义了30多个变体等位基因。

CYP2C19基因中的多态性与伏立康唑代谢的改变有关。据推测，只有35-50％的人群对该药物具有正常的代谢活性。 CYP2C19基因中有缺陷等位基因的载体（*2/*2，*2/*3，*3/*3）的代谢活性较慢，而*17等位基因的载体具有增加的酶活性和较高的代谢能力。毒品。

伏立康唑有一个狭窄的治疗窗口。当治疗以标准剂量开始时，CYP2C19活性的人际差异使得保持在最佳治疗范围内变得困难。此外，据报道，小儿患者的伏立康唑浓度可以表现出多达3倍的个体变异，并且在年幼的儿童中很难达到并保持治疗浓度。由于低血清浓度会导致疗效降低，因此术前浓度可能导致伏立康唑毒性，这也导致了显着的发病率，死亡率和高治疗成本。

为了确保伏立康唑治疗的所需功效和安全性，建议使用治疗药物监测（TDM），但不幸的是，由于频繁的血液采样和分析要求以及高分分析成本，这不是许多医院常规临床护理的一部分。另一方面，使用标准剂量开始治疗并使用随后的TDM进行调整可能会导致选择最佳伏立康唑剂量并提供有效治疗的延迟。

据报道，小儿患者被启动的伏立康唑治疗，具有药物遗传学引导的剂量选择，靶向血清伏立康唑浓度比患者的标准剂量快4倍，并根据TDM结果进行随后的剂量调整。因此，CYP2C19基因分型对于在短时间内达到最佳的伏立康唑浓度至关重要。基因型引导的第一剂选择将使达到靶向血清伏立康唑浓度，最大程度地减少频繁的TDM需求，防止治疗失败并导致更好的临床结果。另一方面，药物遗传学分析结果也可以用于调节其他酶代谢的其他药物的剂量。

我们只能找到一项会议程序，报道了CYP2C19多态性对土耳其人口6例伏立康唑使用的安全性的影响。当前的文献是有限的，准则并未明确建议有关药物遗传学引导的剂量选择。因此，为了构建安全的药物遗传学指导剂量选择算法，需要在该领域中进行更多数据。

这项研究旨在前瞻性确定CYP2C19多态性对研究期间伏立康唑相关事件反应的频率和严重程度的影响，并随访期以及对伏立康唑治疗/预防的疗效。根据参与者和父母的裁员，将存储用于药物遗传学分析的样本进行进一步研究。

方法这是一项多个中心，观察队列研究。

研究人群：

年龄≥2岁且<18岁的患者在研究中心的儿科血液学诊所住院（Dokuz Eylul大学医院，EGE大学医院，Izmir Health Sciences of Health Sciences Tepecik培训和研究医院）由于血液学恶性肿瘤（白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病，髓样白血病）并接受伏立康唑，作为预防或治疗的侵入性真菌感染的一部分。

数据和样本集合1.1.1.DATA集合：在基线时，将直接从所有患者记录人口统计和临床信息，并从其病历中得到补充。在Voriconazole启动后的前7天，所有患者将每天进行研究小组的跟进，然后在第14、30和60天进行。所有随访最初将通过评估病历，并直接从患者中输入其他数据。 。病历包括：电子医院记录系统（Probel），基于纸张的患者记录和其他患者随访。

在常规临床护理期间，每天通过儿科血液学研究员和/或儿科医生对ADR进行监测。在伏立康唑开始后的第一到第七天，研究人员将每天记录这些临床评估。他们还将在第14天和第30天捕获这些数据。

对于曾在招募之前开始在伏立康唑开始积极治疗的参与者，或者在其伏立康唑方案的维护阶段被招募，研究团队将在招募点和他们的活跃伏立康唑治疗的第一天之间回顾性地评估他们的医疗记录，以检测ADR。

在第30天和第60天，将仅通过审查患者记录来记录患者生存。

治疗反应（功效）将根据EORTC/MSG共识标准确定。这些数据将在所有后续点（从第一天到第七，第14、30和60天）获得。

1.1.2.样本收集：1.1.2.1.Samples fo pgx分析：所有患有血液学恶性肿瘤的儿科患者（白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞性白血病）均可告知该研究中心及其父母的住院中心。那些同意参与的人将在第一天捐赠2 ml血液样本（乙二胺乙酸乙酸）管，而血液样本则是从患者那里获取的，以进行日常常规临床目的（无需任何其他针刺插入）。用于PGX分析的样本将在医学药理学系Dokuz Eylul大学医院牢固地编码并牢固存储。样品将存储-80 celcius度，直到用完为止。研究结束时，Dokuz Eylul大学医院的医学遗传学系将进行PGX分析。在研究期间，不会将参与者和医生告知参与者的基因型。参与研究的参与者不会在任何方式受到影响。

1.1.2.2.伏立康唑浓度确定的样本：患者开始使用伏立康唑作为预防或治疗的侵入性真菌感染的一部分，将在第五天（9剂在早晨的伏立康唑剂量之前，再次收集血液作为常规临床护理的一部分（不需要其他针刺插入）以确定稳定状态下的Vorighonazole浓度。该血液样本将被离心，并在Dokuz Eylul大学医学院医学药理学系中存储的血清。当给定患者的随访完成后，该血清样品将被转移到土耳其伊斯坦布尔的认可实验室，并在样品运输过程中维护和保证冷链保证，以确保样品完整性。

纳入标准：

• 年龄≥2岁至<18岁
• 接受伏立康唑治疗侵入性真菌感染（IFI），并在治疗过程的前五天内，或者在化学疗法期间或之后对IFI的次级预防接受伏立康唑
• 同意在研究期间两次给出另外的血液样本，以进行药物遗传学分析和血清谷伏立康唑浓度的确定，同时在正常临床随访期间收集血液，而无需进行任何额外的静脉内干预
• 愿意并且能够给予知情同意并签署知情同意书（由患者，父母或法定监护人）

排除标准：

• 以前已经进行了CYP2C19 PGX测试
• 怀孕/母乳喂养
• 患有认知障碍和/或精神疾病和/或任何其他质疑其提供知情同意能力的状况
• 患有严重的肝功能不全（Child-Pugh C类）并且肾功能衰竭（估计GFR <15ml /min /1,73M2）

• 对伏立康唑无响应[时间范围：此结果的后续期为60天]
  根据临床，真菌学和放射学数据的综述，将根据Mycoses研究小组和欧洲癌症共识标准研究和治疗组织（EORTC/MSG标准）评估Voriconazole治疗的功效。
• 伏立康唑槽浓度[时间范围：伏立康唑9剂前30分钟]
  Voriconazole槽浓度将在每个参与者的血浆样品中测量一次，从第9剂量的伏立康唑之前收集的血浆样品。
• 生存[时间范围：在第30天和第60天]
  患者的生存将在第30天和第60天通过参考Dokuz Eylul大学医院血液学服务评估；将捕获死亡日期以允许生存分析。

伏立康唑是一种用于治疗侵入性真菌感染的药物。一个人的血液中伏立康唑的数量有助于确定其有效地治疗感染的程度以及它的安全性。接受相同剂量时，患者反应有所不同 - 有些人显然受益，其他患者会受到副作用，而其他患者的感染有限。

Voriconazole在肝脏中主要被称为CYP2C19的酶分解，然后才从体内排出。 CY2C19的活性由于编码人体制作CYP2C19的指示的DNA的变化而在人之间有所不同。

如果CYP2C19活性很高，当患者接受标准剂量的伏立康唑时，伏立康唑血液水平可能保持在目标范围以下，这可能不足以治疗其感染。此外，无论遗传构成如何，儿童倾向于更快的伏立康唑代谢，这主要是由于肝脏质量/身体比例较高。这就是为什么年轻的患者需要更高的剂量，并且他们很难达到目标范围。具有较高的CYP2C19活性和年轻的合并可能会导致选择替代药物。相比之下，由于遗传变异而导致的CYP2C19活性降低可能导致伏立康唑血液水平过高，易于严重副作用。

因此，了解患者的CYP2C19遗传组成对于预测其对伏立康唑的反应非常重要。

因此，我们旨在确定CYP2C19中遗传变异对与伏立康唑有关的副作用的频率和严重程度的影响，以及伏立康唑对治疗严重真菌感染的有效性。这项研究的发现将有助于确定伏立康唑的最佳剂量，即应该开始使用CYP2C19中具有不同遗传变异的患者，并将我们更接近我们了解土耳其人群中CYP2C19的遗传结构的一步，又要使我们更接近'土耳其人群中的CYP2C19遗传结构。个性化医学”。

侵入性真菌感染是免疫受损儿童死亡率和发病率的主要原因。据报道，曲霉物种是最常见的霉菌，在美国和欧洲引起小儿患者的侵入性感染。

建议将伏立康唑作为浸润性曲霉病的第一线疗法。该药物的主要比例通过细胞色素酶进行肝代谢。主要涉及伏立康唑代谢的肝细胞色素酶是CYP2C19，已知高度多态性。到目前为止，已经在编码CYP2C19酶的基因中定义了30多个变体等位基因。

CYP2C19基因中的多态性与伏立康唑代谢的改变有关。据推测，只有35-50％的人群对该药物具有正常的代谢活性。 CYP2C19基因中有缺陷等位基因的载体（*2/*2，*2/*3，*3/*3）的代谢活性较慢，而*17等位基因的载体具有增加的酶活性和较高的代谢能力。毒品。

伏立康唑有一个狭窄的治疗窗口。当治疗以标准剂量开始时，CYP2C19活性的人际差异使得保持在最佳治疗范围内变得困难。此外，据报道，小儿患者的伏立康唑浓度可以表现出多达3倍的个体变异，并且在年幼的儿童中很难达到并保持治疗浓度。由于低血清浓度会导致疗效降低，因此术前浓度可能导致伏立康唑毒性，这也导致了显着的发病率，死亡率和高治疗成本。

为了确保伏立康唑治疗的所需功效和安全性，建议使用治疗药物监测（TDM），但不幸的是，由于频繁的血液采样和分析要求以及高分分析成本，这不是许多医院常规临床护理的一部分。另一方面，使用标准剂量开始治疗并使用随后的TDM进行调整可能会导致选择最佳伏立康唑剂量并提供有效治疗的延迟。

据报道，小儿患者被启动的伏立康唑治疗，具有药物遗传学引导的剂量选择，靶向血清伏立康唑浓度比患者的标准剂量快4倍，并根据TDM结果进行随后的剂量调整。因此，CYP2C19基因分型对于在短时间内达到最佳的伏立康唑浓度至关重要。基因型引导的第一剂选择将使达到靶向血清伏立康唑浓度，最大程度地减少频繁的TDM需求，防止治疗失败并导致更好的临床结果。另一方面，药物遗传学分析结果也可以用于调节其他酶代谢的其他药物的剂量。

我们只能找到一项会议程序，报道了CYP2C19多态性对土耳其人口6例伏立康唑使用的安全性的影响。当前的文献是有限的，准则并未明确建议有关药物遗传学引导的剂量选择。因此，为了构建安全的药物遗传学指导剂量选择算法，需要在该领域中进行更多数据。

这项研究旨在前瞻性确定CYP2C19多态性对研究期间伏立康唑相关事件反应的频率和严重程度的影响，并随访期以及对伏立康唑治疗/预防的疗效。根据参与者和父母的裁员，将存储用于药物遗传学分析的样本进行进一步研究。

方法这是一项多个中心，观察队列研究。

研究人群：

年龄≥2岁且<18岁的患者在研究中心的儿科血液学诊所住院（Dokuz Eylul大学医院，EGE大学医院，Izmir Health Sciences of Health Sciences Tepecik培训和研究医院）由于血液学恶性肿瘤（白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病，髓样白血病）并接受伏立康唑，作为预防或治疗的侵入性真菌感染的一部分。

数据和样本集合1.1.1.DATA集合：在基线时，将直接从所有患者记录人口统计和临床信息，并从其病历中得到补充。在Voriconazole启动后的前7天，所有患者将每天进行研究小组的跟进，然后在第14、30和60天进行。所有随访最初将通过评估病历，并直接从患者中输入其他数据。 。病历包括：电子医院记录系统（Probel），基于纸张的患者记录和其他患者随访。

在常规临床护理期间，每天通过儿科血液学研究员和/或儿科医生对ADR进行监测。在伏立康唑开始后的第一到第七天，研究人员将每天记录这些临床评估。他们还将在第14天和第30天捕获这些数据。

对于曾在招募之前开始在伏立康唑开始积极治疗的参与者，或者在其伏立康唑方案的维护阶段被招募，研究团队将在招募点和他们的活跃伏立康唑治疗的第一天之间回顾性地评估他们的医疗记录，以检测ADR。

在第30天和第60天，将仅通过审查患者记录来记录患者生存。

治疗反应（功效）将根据EORTC/MSG共识标准确定。这些数据将在所有后续点（从第一天到第七，第14、30和60天）获得。

1.1.2.样本收集：1.1.2.1.Samples fo pgx分析：所有患有血液学恶性肿瘤的儿科患者（白血病' target='_blank'>急性淋巴细胞白血病，急性髓细胞性白血病）均可告知该研究中心及其父母的住院中心。那些同意参与的人将在第一天捐赠2 ml血液样本（乙二胺乙酸乙酸）管，而血液样本则是从患者那里获取的，以进行日常常规临床目的（无需任何其他针刺插入）。用于PGX分析的样本将在医学药理学系Dokuz Eylul大学医院牢固地编码并牢固存储。样品将存储-80 celcius度，直到用完为止。研究结束时，Dokuz Eylul大学医院的医学遗传学系将进行PGX分析。在研究期间，不会将参与者和医生告知参与者的基因型。参与研究的参与者不会在任何方式受到影响。

1.1.2.2.伏立康唑浓度确定的样本：患者开始使用伏立康唑作为预防或治疗的侵入性真菌感染的一部分，将在第五天（9剂在早晨的伏立康唑剂量之前，再次收集血液作为常规临床护理的一部分（不需要其他针刺插入）以确定稳定状态下的Vorighonazole浓度。该血液样本将被离心，并在Dokuz Eylul大学医学院医学药理学系中存储的血清。当给定患者的随访完成后，该血清样品将被转移到土耳其伊斯坦布尔的认可实验室，并在样品运输过程中维护和保证冷链保证，以确保样品完整性。

纳入标准：

• 年龄≥2岁至<18岁
• 接受伏立康唑治疗侵入性真菌感染（IFI），并在治疗过程的前五天内，或者在化学疗法期间或之后对IFI的次级预防接受伏立康唑
• 同意在研究期间两次给出另外的血液样本，以进行药物遗传学分析和血清谷伏立康唑浓度的确定，同时在正常临床随访期间收集血液，而无需进行任何额外的静脉内干预
• 愿意并且能够给予知情同意并签署知情同意书（由患者，父母或法定监护人）

排除标准：

• 以前已经进行了CYP2C19 PGX测试
• 怀孕/母乳喂养
• 患有认知障碍和/或精神疾病和/或任何其他质疑其提供知情同意能力的状况
• 患有严重的肝功能不全（Child-Pugh C类）并且肾功能衰竭（估计GFR <15ml /min /1,73M2）