• 评估抗CD20抗体内治疗后用TOLE-BRUTINIB进行96周治疗的安全性和耐受性。 [时间范围：每个患者访问]
  没有关于SAR442168和抗CD20抗体的特异性组合或MS中BTK抑制剂和抗CD20抗体的先前数据。
• 为了评估慢性发炎的白质病变的可能修复，其中tolebrutinib调节了病变边缘处的炎症[时间范围：基线与96周]
  T1松弛时间的减少将与病变修复兼容。病变大小的减小可能表明Le-sion修复。

背景：

一些多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（MS）病变长期发炎。这种炎症不受任何MS药物的影响。这些病变会导致MS症状恶化缓慢。研究人员想看看新药是否可以提供帮助。

客观的：

查看tolebrutinib是否可以帮助清除MS脑病变中的炎症。

合格：

接受抗CD20疗法的MS的18岁及以上的成年人。

设计：

参与者将根据协议＃89-N-0045进行筛选。

参与者将有病史。他们将进行身体和神经检查。他们将进行血液和尿液检查。将评估其MS的进展。

参与者将拥有大脑的MRI。 MRI扫描仪的形状像圆柱体。它使用磁场和无线电波来拍摄身体的照片。在MRI期间，参与者将躺在滑入扫描仪的桌子上。软填充物或线圈将围绕他们的头部。

参与者可能具有心电图来测量心脏的电活动。

参与者可能有腰椎穿刺（脊柱龙头）。小针将插入下背部的脊柱管中。将收集流体。

一些参与者将每天服用一次tolebrutinib药丸至少96周。他们将停止抗CD20疗法。他们将至少有10次学习访问。

一些参与者不会服用托勒布鲁替尼。他们将继续进行抗CD20疗法。他们将进行5次学习访问。

参与将持续至少96周。

研究描述：

该方案的主要目的是测试48周用tolebrutinib治疗的研究，这是一种研究，口服的，脑渗透剂，布鲁顿S酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，会影响与长期发炎的白色相关的成像标记（paramagnetic RIM）多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（MS）中的物质病变。在这项评估的盲目但其他标签的研究中，有十名患有静脉抗CD20抗体治疗稳定疾病治疗的MS的成年人在最近剂量的3个月内至少有一个顺磁性损伤7-TESLA磁共振成像（MRI），至少6个月没有开发新的白质病变或临床复发，将启动tolebrutinib 60 mg/day的治疗在试验期间。放射学，临床和生物学结果在24、48（初级），72和96周中进行测量，并进行了额外的散布访问以进行安全监测。参与者可能会继续进行治疗，直到托勒布鲁替尼销售或商业发展停止。一个符合纳入标准但选择保持抗CD20治疗的10名参与者的比较组也将被录取。主要结局指标是从基线确定的白质病变中的一个或多个顺磁性轮辋消失。次要结果包括安全性和耐受性以及其他放射学结果。将获得探索性的临床，放射学和实验室措施，以研究tolebrutinib和生物标志物发育的作用机理，并比较tolebrutinib和抗CD20群体。

目标：

主要目的：评估48周tolebrutinib治疗对慢性发炎的白质病变的顺磁性边缘的影响，如7 Tesla MRI所示。

次要目标：（1）评估静脉内抗CD20抗体治疗后96周治疗96周治疗的安全性和耐受性。 （2）评估可能修复长期发炎的白质病变，其中tolebrutinib调节了病变边缘处的炎症。

端点：

主要终点：在48周结束时已调节顺磁性边缘的病变比例。

次要端点：（1）不利事件表。 （2）相对于非RIM病变，在96周结束时，顺磁性边缘病变内T1松弛时间的变化。 （3）相对于非RIM病变，在96周结束时，顺磁性RIM病变的大小变化。

研究人群：多达10名患有多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症的成年人，针对至少7个完成96周tolebrutinib疗法的参与者。最多符合纳入标准但选择保持抗CD20疗法的多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症的成年人。

阶段2

研究干预描述：口服tolebrutinib每天60毫克96周，可选长期延伸和随访

研究持续时间：5年

参与者持续时间：基本研究96周以及可选的长期延伸和随访

• 纳入标准：

为了有资格参加这项研究，个人必须符合以下所有标准：

tolebrutinib队列纳入标准

1. 能够提供知情同意
2. 愿意遵守研究期间的所有研究程序和可用性
3. 男性或女性，年龄大于或等于18
4. 根据麦当劳诊断标准的2017年修订，可诊断出多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，没有根据基线MRI扫描与历史MRI扫描进行比较，没有新的病变形成
5. 至少有6个月的静脉注射抗CD20抗体治疗（特别是ocrelizumab或rituximab），最新剂量在入学前3个月。
6. 愿意在研究期间放弃进一步的抗CD20抗体治疗
7. 进行了7台MRI扫描，在入学前不超过1年，至少显示了一个白质病变
8. 对于生殖潜力的女性：同意在给药前至少1个月使用高效的避孕药
9. 对于生殖潜力的男性：同意使用避孕套或其他方法来确保与伴侣有效避孕；同意不要从包含到最后剂量后12周内捐赠精子
10. Quantiferon-TB金负；如果没有血液检查或血液检查结果不确定，则允许皮肤测试（例如，结核蛋白皮肤测试）
11. 同意在整个研究期间遵守生活方式的考虑

同意在参与此协议时不参加任何其他介入研究

控制队列纳入标准：

1. 能够提供知情同意
2. 愿意遵守研究期间的所有研究程序和可用性
3. 男性或女性，年龄大于或等于18
4. 根据麦当劳诊断标准的2017年修订，可诊断出多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，没有根据基线MRI扫描与历史MRI扫描进行比较，没有新的病变形成
5. 至少6个月，静脉注射抗CD20抗体治疗（特别是静脉注射ocrelizumab或利妥昔单抗）至少有6个月的剂量。 （该队列的参与者不应在基线时进行另一种抗CD20治疗的Ofatumumab，但他们可能会在第48周后从Ocreelizumab或Rituximab切换为Ofatumumab。）
6. 进行了7台MRI扫描，在入学前不超过1年，至少显示了一个白质病变
7. 对于生殖潜力的女性：同意在研究期间使用高效的避孕
8. 同意在参与此协议时不参加任何其他介入研究

排除标准：

符合以下任何标准的个人将被排除在参与这项研究之外：

tolebrutinib队列排除标准

1. 怀孕或泌乳
2. 在给药之前的6个月内，MS复发
3. 给药前4周内或需要使用全身性抗生素，抗病毒药物治疗的持续性慢性感染或活性感染。
4. 基线前3个月内用另一种研究药物或其他研究干预治疗
5. 7-Tesla MRI的禁忌症

6. 在PI或MAI的判断中考虑的任何筛查实验室或ECG值以外的正常限制具有临床意义，包括但不限于：

   1. 肝损伤的存在被定义为潜在的肝疾病或筛查丙氨酸氨基转移酶（ALT）是正常上限（ULN）的1.5倍以上
   2. 筛查时，乙型肝炎表面抗原和/或丙型肝炎核心抗体和/或乙型肝炎阳性阳性

   3. 以下任何内容：

      • 在第一次筛查之前的任何时候，出血障碍或已知的血小板功能障碍
      • 筛查时的血小板计数小于150,000/microl
   4. 筛查时，淋巴细胞计数小于1000个细胞/DL
7. 是艾滋病毒阳性
8. 在给药之前2个月内，已收到任何现场直播疫苗（包括但不限于Varicella Zoster，口服脊髓灰质炎和鼻流感）

9. 在基线评估之前，已在指定的时间范围内收到以下任何药物/治疗方法：

   • 药物：全身性皮质类固醇，肾上腺皮质激素激素；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：基线MRI扫描前1个月
   • 药物：富马酸二甲基；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前6个月
   • 药物：静脉内免疫球蛋白，芬洛莫德，纳塔尔苏单抗；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前6个月
   • 药物：Teriflunomide；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除术：给药前2年或给药前1个月

   如果参与者接受了加速的消除程序，并记录了低于0.02 mg/L的Teriflunomide等离子体水平

   给药之前

   • 药物：温和至中度免疫抑制/化学治疗药物，例如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前6个月
   • 药物：高度免疫抑制/化学治疗药物：高达120 mg/m2身体表面积的米托链酮，环磷酰胺，克拉德替宾；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前2年
   • 药物：Alemtuzumab；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排他性：给药前4年
   • 药物：淋巴照射，骨髓移植，米托氨基酮（治疗后有心脏毒性的证据，或累积的寿命剂量> 120 mg/m2），其他强烈的免疫抑制作用具有非常持久的效果；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：任何时间
   • 药物：任何BTK抑制剂；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：任何时间
10. 正在接受CYP3A或CYP2C8肝酶的强诱导剂或抑制剂

11. 正在接受抗凝剂/抗血小板疗法，包括：

    1. 乙酰水杨酸（阿司匹林）；半衰期消除：母体药物：血浆浓度：15至20分钟；水杨酸盐（剂量依赖）：较低剂量（300至600 mg），5至6小时（1 g之后），10小时，剂量更高的剂量3小时
    2. 抗血小板药物（例如，氯吡格雷）；半衰期：6小时
    3. 华法林（维生素K拮抗剂）；半衰期：20-60小时
    4. 肝素，包括低分子量肝素（抗凝血酶）；半衰期：60-90分钟
    5. dabigatran（直接凝血酶抑制剂）；半衰期：12-17小时
    6. Apixaban（IV半衰期：大约5个小时，口腔半衰期：大约12小时），Edoxaban（半衰期：10-14小时），Rivaroxaban（半衰期：5-9或11-13小时，年轻或11-13小时老年人分别）（直接因子XA抑制剂）

    注意：除阿司匹林外，除了阿司匹林外，必须在研究药物管理之前至少停止所有上述药物，至少需要在8天前停止。

12. 根据PI或MAI的判断，具有其他重要伴随疾病的病史或存在，将对参与本研究产生不利影响；例子包括但不限于临床意义的心血管，肾脏，肝或代谢

    疾病。

13. 不愿允许编码样品进行异地处理
14. 不愿意在其他研究中保存或使用过编码的样本和/或数据。

控制队列排除标准：

1. 怀孕或泌乳
2. MS在基线之前的6个月内复发
3. 基线前3个月内用另一种研究药物或其他研究干预治疗
4. 7-Tesla MRI的禁忌症

5. 在基线评估之前，已在指定的时间范围内收到以下任何药物/治疗方法：

   • 药物：全身性皮质类固醇，肾上腺皮质激素激素；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：基线MRI扫描前1个月
   • 药物：富马酸二甲基；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前6个月
   • 药物：静脉内免疫球蛋白，芬洛莫德，纳塔尔苏单抗；如果在必需的洗涤期内使用/使用/使用的排除时间：给药前2年，或者在给药前1个月，如果参与者进行了加速淘汰程序，并已记录

   剂量之前的Teriflunomide血浆水平低于0.02 mg/L

   • 药物：温和至中度免疫抑制/化学治疗药物，例如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前6个月
   • 药物：高度免疫抑制/化学治疗药物：高达120 mg/m2身体表面积的米托链酮，环磷酰胺，克拉德替宾；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前2年
   • 药物：淋巴照射，骨髓移植，米托氨基酮（治疗后有心脏毒性的证据，或累积的寿命剂量> 120 mg/m2），其他强烈的免疫抑制作用具有非常持久的效果；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：任何时间
   • 药物：任何BTK抑制剂；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：任何时间

6. 根据PI或MAI的判断，具有其他重要伴随疾病的病史或存在，将对参与本研究产生不利影响；例子包括但不限于临床意义的心血管，肾脏，肝或代谢

   疾病。

7. 不愿允许编码样品进行异地处理
8. 不愿意在其他研究中保存或使用的数据和/或数据

• 评估抗CD20抗体内治疗后用TOLE-BRUTINIB进行96周治疗的安全性和耐受性。 [时间范围：每个患者访问]
  没有关于SAR442168和抗CD20抗体的特异性组合或MS中BTK抑制剂和抗CD20抗体的先前数据。
• 为了评估慢性发炎的白质病变的可能修复，其中tolebrutinib调节了病变边缘处的炎症[时间范围：基线与96周]
  T1松弛时间的减少将与病变修复兼容。病变大小的减小可能表明Le-sion修复。

背景：

一些多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（MS）病变长期发炎。这种炎症不受任何MS药物的影响。这些病变会导致MS症状恶化缓慢。研究人员想看看新药是否可以提供帮助。

客观的：

查看tolebrutinib是否可以帮助清除MS脑病变中的炎症。

合格：

接受抗CD20疗法的MS的18岁及以上的成年人。

设计：

参与者将根据协议＃89-N-0045进行筛选。

参与者将有病史。他们将进行身体和神经检查。他们将进行血液和尿液检查。将评估其MS的进展。

参与者将拥有大脑的MRI。 MRI扫描仪的形状像圆柱体。它使用磁场和无线电波来拍摄身体的照片。在MRI期间，参与者将躺在滑入扫描仪的桌子上。软填充物或线圈将围绕他们的头部。

参与者可能具有心电图来测量心脏的电活动。

参与者可能有腰椎穿刺（脊柱龙头）。小针将插入下背部的脊柱管中。将收集流体。

一些参与者将每天服用一次tolebrutinib药丸至少96周。他们将停止抗CD20疗法。他们将至少有10次学习访问。

一些参与者不会服用托勒布鲁替尼。他们将继续进行抗CD20疗法。他们将进行5次学习访问。

参与将持续至少96周。

研究描述：

该方案的主要目的是测试48周用tolebrutinib治疗的研究，这是一种研究，口服的，脑渗透剂，布鲁顿S酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，会影响与长期发炎的白色相关的成像标记（paramagnetic RIM）多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症（MS）中的物质病变。在这项评估的盲目但其他标签的研究中，有十名患有静脉抗CD20抗体治疗稳定疾病治疗的MS的成年人在最近剂量的3个月内至少有一个顺磁性损伤7-TESLA磁共振成像（MRI），至少6个月没有开发新的白质病变或临床复发，将启动tolebrutinib 60 mg/day的治疗在试验期间。放射学，临床和生物学结果在24、48（初级），72和96周中进行测量，并进行了额外的散布访问以进行安全监测。参与者可能会继续进行治疗，直到托勒布鲁替尼销售或商业发展停止。一个符合纳入标准但选择保持抗CD20治疗的10名参与者的比较组也将被录取。主要结局指标是从基线确定的白质病变中的一个或多个顺磁性轮辋消失。次要结果包括安全性和耐受性以及其他放射学结果。将获得探索性的临床，放射学和实验室措施，以研究tolebrutinib和生物标志物发育的作用机理，并比较tolebrutinib和抗CD20群体。

目标：

主要目的：评估48周tolebrutinib治疗对慢性发炎的白质病变的顺磁性边缘的影响，如7 Tesla MRI所示。

次要目标：（1）评估静脉内抗CD20抗体治疗后96周治疗96周治疗的安全性和耐受性。 （2）评估可能修复长期发炎的白质病变，其中tolebrutinib调节了病变边缘处的炎症。

端点：

主要终点：在48周结束时已调节顺磁性边缘的病变比例。

次要端点：（1）不利事件表。 （2）相对于非RIM病变，在96周结束时，顺磁性边缘病变内T1松弛时间的变化。 （3）相对于非RIM病变，在96周结束时，顺磁性RIM病变的大小变化。

研究人群：多达10名患有多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症的成年人，针对至少7个完成96周tolebrutinib疗法的参与者。最多符合纳入标准但选择保持抗CD20疗法的多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症的成年人。

阶段2

研究干预描述：口服tolebrutinib每天60毫克96周，可选长期延伸和随访

研究持续时间：5年

参与者持续时间：基本研究96周以及可选的长期延伸和随访

• 纳入标准：

为了有资格参加这项研究，个人必须符合以下所有标准：

tolebrutinib队列纳入标准

1. 能够提供知情同意
2. 愿意遵守研究期间的所有研究程序和可用性
3. 男性或女性，年龄大于或等于18
4. 根据麦当劳诊断标准的2017年修订，可诊断出多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，没有根据基线MRI扫描与历史MRI扫描进行比较，没有新的病变形成
5. 至少有6个月的静脉注射抗CD20抗体治疗（特别是ocrelizumab或rituximab），最新剂量在入学前3个月。
6. 愿意在研究期间放弃进一步的抗CD20抗体治疗
7. 进行了7台MRI扫描，在入学前不超过1年，至少显示了一个白质病变
8. 对于生殖潜力的女性：同意在给药前至少1个月使用高效的避孕药
9. 对于生殖潜力的男性：同意使用避孕套或其他方法来确保与伴侣有效避孕；同意不要从包含到最后剂量后12周内捐赠精子
10. Quantiferon-TB金负；如果没有血液检查或血液检查结果不确定，则允许皮肤测试（例如，结核蛋白皮肤测试）
11. 同意在整个研究期间遵守生活方式的考虑

同意在参与此协议时不参加任何其他介入研究

控制队列纳入标准：

1. 能够提供知情同意
2. 愿意遵守研究期间的所有研究程序和可用性
3. 男性或女性，年龄大于或等于18
4. 根据麦当劳诊断标准的2017年修订，可诊断出多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，没有根据基线MRI扫描与历史MRI扫描进行比较，没有新的病变形成
5. 至少6个月，静脉注射抗CD20抗体治疗（特别是静脉注射ocrelizumab或利妥昔单抗）至少有6个月的剂量。 （该队列的参与者不应在基线时进行另一种抗CD20治疗的Ofatumumab，但他们可能会在第48周后从Ocreelizumab或Rituximab切换为Ofatumumab。）
6. 进行了7台MRI扫描，在入学前不超过1年，至少显示了一个白质病变
7. 对于生殖潜力的女性：同意在研究期间使用高效的避孕
8. 同意在参与此协议时不参加任何其他介入研究

排除标准：

符合以下任何标准的个人将被排除在参与这项研究之外：

tolebrutinib队列排除标准

1. 怀孕或泌乳
2. 在给药之前的6个月内，MS复发
3. 给药前4周内或需要使用全身性抗生素，抗病毒药物治疗的持续性慢性感染或活性感染。
4. 基线前3个月内用另一种研究药物或其他研究干预治疗
5. 7-Tesla MRI的禁忌症

6. 在PI或MAI的判断中考虑的任何筛查实验室或ECG值以外的正常限制具有临床意义，包括但不限于：

   1. 肝损伤的存在被定义为潜在的肝疾病或筛查丙氨酸氨基转移酶（ALT）是正常上限（ULN）的1.5倍以上
   2. 筛查时，乙型肝炎表面抗原和/或丙型肝炎核心抗体和/或乙型肝炎阳性阳性

   3. 以下任何内容：

      • 在第一次筛查之前的任何时候，出血障碍或已知的血小板功能障碍
      • 筛查时的血小板计数小于150,000/microl
   4. 筛查时，淋巴细胞计数小于1000个细胞/DL
7. 是艾滋病毒阳性
8. 在给药之前2个月内，已收到任何现场直播疫苗（包括但不限于Varicella Zoster，口服脊髓灰质炎和鼻流感）

9. 在基线评估之前，已在指定的时间范围内收到以下任何药物/治疗方法：

   • 药物：全身性皮质类固醇，肾上腺皮质激素激素；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：基线MRI扫描前1个月
   • 药物：富马酸二甲基；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前6个月
   • 药物：静脉内免疫球蛋白，芬洛莫德，纳塔尔苏单抗；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前6个月
   • 药物：Teriflunomide；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除术：给药前2年或给药前1个月

   如果参与者接受了加速的消除程序，并记录了低于0.02 mg/L的Teriflunomide等离子体水平

   给药之前

   • 药物：温和至中度免疫抑制/化学治疗药物，例如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前6个月
   • 药物：高度免疫抑制/化学治疗药物：高达120 mg/m2身体表面积的米托链酮，环磷酰胺，克拉德替宾；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前2年
   • 药物：Alemtuzumab；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排他性：给药前4年
   • 药物：淋巴照射，骨髓移植，米托氨基酮（治疗后有心脏毒性的证据，或累积的寿命剂量> 120 mg/m2），其他强烈的免疫抑制作用具有非常持久的效果；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：任何时间
   • 药物：任何BTK抑制剂；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：任何时间
10. 正在接受CYP3A或CYP2C8肝酶的强诱导剂或抑制剂

11. 正在接受抗凝剂/抗血小板疗法，包括：

    1. 乙酰水杨酸（阿司匹林）；半衰期消除：母体药物：血浆浓度：15至20分钟；水杨酸盐（剂量依赖）：较低剂量（300至600 mg），5至6小时（1 g之后），10小时，剂量更高的剂量3小时
    2. 抗血小板药物（例如，氯吡格雷）；半衰期：6小时
    3. 华法林（维生素K拮抗剂）；半衰期：20-60小时
    4. 肝素，包括低分子量肝素（凝血酶' target='_blank'>抗凝血酶）；半衰期：60-90分钟
    5. dabigatran（直接凝血酶抑制剂）；半衰期：12-17小时
    6. Apixaban（IV半衰期：大约5个小时，口腔半衰期：大约12小时），Edoxaban（半衰期：10-14小时），Rivaroxaban（半衰期：5-9或11-13小时，年轻或11-13小时老年人分别）（直接因子XA抑制剂）

    注意：除阿司匹林外，除了阿司匹林外，必须在研究药物管理之前至少停止所有上述药物，至少需要在8天前停止。

12. 根据PI或MAI的判断，具有其他重要伴随疾病的病史或存在，将对参与本研究产生不利影响；例子包括但不限于临床意义的心血管，肾脏，肝或代谢

    疾病。

13. 不愿允许编码样品进行异地处理
14. 不愿意在其他研究中保存或使用过编码的样本和/或数据。

控制队列排除标准：

1. 怀孕或泌乳
2. MS在基线之前的6个月内复发
3. 基线前3个月内用另一种研究药物或其他研究干预治疗
4. 7-Tesla MRI的禁忌症

5. 在基线评估之前，已在指定的时间范围内收到以下任何药物/治疗方法：

   • 药物：全身性皮质类固醇，肾上腺皮质激素激素；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：基线MRI扫描前1个月
   • 药物：富马酸二甲基；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前6个月
   • 药物：静脉内免疫球蛋白，芬洛莫德，纳塔尔苏单抗；如果在必需的洗涤期内使用/使用/使用的排除时间：给药前2年，或者在给药前1个月，如果参与者进行了加速淘汰程序，并已记录

   剂量之前的Teriflunomide血浆水平低于0.02 mg/L

   • 药物：温和至中度免疫抑制/化学治疗药物，例如硫唑嘌呤和甲氨蝶呤；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前6个月
   • 药物：高度免疫抑制/化学治疗药物：高达120 mg/m2身体表面积的米托链酮，环磷酰胺，克拉德替宾；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：给药前2年
   • 药物：淋巴照射，骨髓移植，米托氨基酮（治疗后有心脏毒性的证据，或累积的寿命剂量> 120 mg/m2），其他强烈的免疫抑制作用具有非常持久的效果；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：任何时间
   • 药物：任何BTK抑制剂；如果在所需的冲洗期内使用/使用/使用的排除率：任何时间

6. 根据PI或MAI的判断，具有其他重要伴随疾病的病史或存在，将对参与本研究产生不利影响；例子包括但不限于临床意义的心血管，肾脏，肝或代谢

   疾病。

7. 不愿允许编码样品进行异地处理
8. 不愿意在其他研究中保存或使用的数据和/或数据