• 最佳总体响应（BOR）[时间范围：最多36个月]
  最佳的总体响应将定义为试验期间所有总体响应中最好的响应。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：最多36个月]
  客观反应率将定义为试验期间完全反应（CR）或部分反应（PR）的总体反应最佳的患者比例。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最多36个月]
  在BOR是CR或PR的患者中，DOR将被定义为从首次记录肿瘤反应的时间到首次记录的疾病进展或由于潜在的癌症而死亡的日期。分析时没有事件的患者将受到审查。
• 治疗失败的时间（TTF）[时间范围：最多36个月]
  治疗失败的时间将定义为从随机性日期到永久研究治疗日期的时间（任何原因，包括疾病进展，治疗毒性，不良事件，开始的任何新抗癌治疗，撤回同意和死亡的开始）。分析时没有治疗失败的患者将在上次肿瘤的日期进行审查
• 总生存（OS）[时间范围：最多36个月]
  总体生存将定义为从随机性日期到由于任何原因而死亡日期的时间。任何未知在分析时死亡的患者将根据已知患者还活着的最后记录日期进行审查。
• 生活质量（QOL）[时间范围：最多36个月]
  生活质量将使用EORTC QLQ-C30问卷进行评估。
• 公差概况[时间范围：最多36个月]
  根据不良事件的共同术语标准（CTCAE）（v5.0），将通过药物相关AE的发病率和严重性来描述公差曲线（v5.0）

这是一项随机开放标签研究，对罕见亚型的转移性或不可切除的晚期肉瘤患者进行了2种武器治疗。先前由基于Anthracycline的方案进行治疗，但研究人员不存在标准疗法或不认为其适用的标准疗法。

在实验组中，患者将最多12个月的Nivolumab + ipilimumab的组合，而在对照组中，患者将单独接受Pazopanib 12个月。

该研究的目的是了解Nivolumab + ipilimumab的组合是否可以比Pazopanib更有效地在无进展的生存方面更有效。

这是一项随机开放标签，比较，前瞻性，多中心III期研究。

符合资格标准的患者将被随机分配（1：1）为以下治疗组之一：

• 实验组：Nivolumab + ipilimumab（最多12个月）
• 控制臂：单独使用Pazopanib（最多12个月）

随机过程将用于获得分层因素的平衡分布：

• 先前/转移性环境中先前治疗线的数量：≤1线或> 1行（无论原因是将治疗线定义为治疗启动）
• 基线时淋巴细胞计数：<1 g/l或≥1g/l。

确认资格后，将接受患者的治疗：

• Nivolumab + ipilimumab的组合4个周期。通过ipilimumab完成4个周期后，患者在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续接受Nivolumab IV（480 mg Q4W）。一个周期定义为6周期。
• 或pazopanib直至疾病进展或不可接受的毒性。两臂的计划治疗持续时间最多为12个月。

治疗完成后，将在上次研究治疗给药后30天内进行随访。研究结束时，所有患者的生存状况将更新。

该研究的总结将是最后一次访问（LPLV）的最后一位患者，定义为最后一个活跃患者的治疗终结（EOT）。

• 药物：nivolumab和ipilimumab

  Nivolumab+ipilimumab的组合将与患者相结合，如下所示：

  • Nivolumab：3毫克/千克静脉注射30分钟，每2周4个周期。
  • ipilimumab 1 mg/kg IV在每6周内60分钟内进行4个周期。在完成了4种ipilimumab的4个课程后，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者继续以480 mg Q4W的剂量接受Nivolumab IV，最多6个月。

  Nota Bene：一个周期定义为6周期。

  计划的治疗期IS12个月

  必须在每6周（Q6W）的同一天注射Nivolumab和ipilimumab。如果有毒性，剂量将被延迟，但不会减少。

• 药物：Pazopanib口服片[投票]

  在最长12个月内连续使用Pazopanib 800 mg/天的Pazopanib处理。

  如果有毒性，剂量将延迟和减少。

• 实验：手臂A

  臂A（实验臂）。

  • Nivolumab 3 mg/kg
  • ipilimumab 1 mg/kg
  干预：药物：Nivolumab和ipilimumab
• 主动比较器：手臂B
  手臂B（控制臂）。 Pazopanib 800毫克/天
  干预：药物：Pazopanib口服片剂[投票]

纳入标准：

I1。同意研究当天年龄≥18岁；

i2。仅组织学确认的稀有亚型的肉瘤，定义为以下亚型之一：

• 血管肉瘤（AS）
• 牙槽软零件肉瘤（ASP）
• 透明细胞肉瘤（CCSA）
• 去胶质小圆细胞肿瘤（DSRCT）
• 硬化性上皮纤维肉瘤（SEF）
• 血管周期上皮细胞肿瘤（Pecoma）
• 内膜肉瘤（IS）
• 骨架外粘液软骨肉瘤（EMC）
• 孤立纤维肿瘤（SFT）
• 上皮性血管内皮瘤（EHE）
• 炎症性肌纤维细胞肿瘤（IMT）
• 上皮类肉瘤（ES）
• 纤维肉瘤（FS）
• Smarca-4缺陷肉瘤
• 恶性周围神经护套肿瘤（MPNST）
• 弦瘤；

i3。转移性疾病或不可切除的局部晚期恶性肿瘤，对标准疗法具有抵抗力或难治性，或者不存在标准疗法或不存在的标准疗法；

i4。根据Recist 1.1的可测量疾病；

i5。以前用基于蒽环类药物治疗的治疗方案除外，研究者不存在标准疗法或不合适的标准疗法：允许纳入第一行（随机化将根据先前治疗线的数量进行分层）；

i6。性能状态（ECOG）为0或1；

i7。患者必须在基线时具有足够的器官和骨髓功能。

• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0x 10 g/l
• 血小板≥100x 10 g/l
• 血红蛋白≥9g/dL（在7天内不输血）
• 根据MDRD或CKD-EPI公式≤1.5正常（ULN）或≥40mL /min /min /1.73m2，血清肌酐或计算出的肌酐清除率
• 血清总胆红素≤1.5uln或直接胆红素≤ULN的总胆红素水平> 1.5 uln（除了吉尔伯特病的患者外，总血清胆红素≤3uln是可以接受的）。
• AST和Alt≤3ULN
• LDH≤2ULN
• 国际归一化比率（INR）和激活的部分血栓形成时间（APTT）≤1.5ULN

i8。生育潜力的妇女必须在C1D1前7天内进行阴性血清妊娠测试。

i9。从孕妇进行阴性妊娠试验后至最后一次剂量研究药物后，育儿潜力的妇女必须同意使用1种高效的避孕形式。

i10。能够理解和愿意进行后续访问的能力；

I11。由医疗保险覆盖；

I12。签名和日期的知情同意文件，表明患者在入学前已被告知审判的各个方面。

排除标准：

E1。同时使用任何其他批准或研究性抗塑料剂；

E2。靶向PD1，PDL1，PDL2或CTLA4的任何抗体的事先或并发治疗；

E3。先前用pazopanib治疗；

E4。有症状，未经治疗或积极进展的中枢神经系统（CNS）转移。

笔记：

• 无症状的中枢神经系统病变患者符合条件。
• 在接受放射疗法或手术后，新近检测到的CNS转移的无症状患者有资格进行研究，而无需重复筛查脑扫描。

E5。在研究中使用或使用使用的患者，或不尊重以下列出的最小洗涤期：

禁止的伴随药物和周期1天之前的最小洗涤期

• 任何批准的抗癌系统治疗，包括化学疗法，激素疗法，生物疗法或免疫疗法：2周
• 任何研究代理：4周
• 放射疗法注意：允许对非靶标病变进行姑息放疗。 ： 3周
• 手术
• 重大外科手术，开放活检或重大创伤性损伤：4周
• 腹部手术，腹部干预或重大腹部外伤：60天
• 现场疫苗。注意：流感疫苗应在流感季节进行。患者不得接受活体流感疫苗（例如Flumist®）：4周
• 系统性免疫刺激剂，包括但不限于IFN-α，IFN-γ或IL-2：4周
• 免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇，环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，甲状酸酯和抗TNF-alpha剂），除了鼻内，吸入，局部性皮质类固醇或系统性皮质类固醇或系统性皮质类固醇，除外，还不是在物理上服用的，这是不超过10剂的，即泼尼松的毫克/天（或小儿患者的0.1mg/kg）或等效性皮质类固醇：2周
• P-gp抑制剂：无
• CYP3A4的强或中等抑制剂：无
• 强CYP3A4诱导剂：无
• 口服或静脉抗生素：2周

注意：接受预防性抗生素的患者（例如，防止尿路感染，肺炎囊肿或慢性阻塞性肺部疾病加剧）。

E6。 History of autoimmune disease including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barre syndrome, multiple sclerosis, vasculitis ，或肾小球肾炎，除了以下例外：

• 患有稳定甲状腺替代激素治疗的自身免疫相关甲状腺功能减退症的患者，
• 受控1型糖尿病的患者，

• 湿疹，牛皮癣，地衣慢性慢性或白癜风的患者只有皮肤病表现（例如，牛皮癣关节炎患者将被排除在外），只要它们符合以下疾病：

  • 皮疹必须覆盖不到10％的身体表面积（BSA）。
  • 疾病在基线时受到很好的控制，仅需要低效力局部类固醇。
  • 在过去的12个月内，没有急性加重，需要牛皮岩加紫外线A辐射（PUVA），甲氨蝶呤，视乙醇，生物固醇，口服钙调神经素抑制剂，高效率或口服类固醇；

E7。 HIV，活性B或C肝炎感染或任何其他活性感染的患者。

E8。活性结核病患者；

E9。过去的另一种恶性肿瘤，先前的同种异体骨髓移植或固体器官移植；

E10。特发性肺纤维化病史（包括肺炎），药物诱发的肺炎，组织性肺炎（IE支气管炎，闭塞性肺炎，隐性组织肺炎）或活性肺炎在筛查胸部CT扫描中进行的活性肺炎的证据；

E11。患有高风险出血或凝血病史的患者；

E12。根据每种药物的产品特征摘要，对Nivolumab，ipilimumab或Pazopanib的任何禁忌症；

E13。除研究疾病以外的其他恶性肿瘤病史（除了子宫颈原位的皮肤或癌的基底细胞或鳞状细胞癌外），除非患者没有疾病至少3年；

E14。在剥夺自由的导师或策展人的策划下；

E15。怀孕或母乳喂养的女人

• 最佳总体响应（BOR）[时间范围：最多36个月]
  最佳的总体响应将定义为试验期间所有总体响应中最好的响应。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：最多36个月]
  客观反应率将定义为试验期间完全反应（CR）或部分反应（PR）的总体反应最佳的患者比例。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最多36个月]
  在BOR是CR或PR的患者中，DOR将被定义为从首次记录肿瘤反应的时间到首次记录的疾病进展或由于潜在的癌症而死亡的日期。分析时没有事件的患者将受到审查。
• 治疗失败的时间（TTF）[时间范围：最多36个月]
  治疗失败的时间将定义为从随机性日期到永久研究治疗日期的时间（任何原因，包括疾病进展，治疗毒性，不良事件，开始的任何新抗癌治疗，撤回同意和死亡的开始）。分析时没有治疗失败的患者将在上次肿瘤的日期进行审查
• 总生存（OS）[时间范围：最多36个月]
  总体生存将定义为从随机性日期到由于任何原因而死亡日期的时间。任何未知在分析时死亡的患者将根据已知患者还活着的最后记录日期进行审查。
• 生活质量（QOL）[时间范围：最多36个月]
  生活质量将使用EORTC QLQ-C30问卷进行评估。
• 公差概况[时间范围：最多36个月]
  根据不良事件的共同术语标准（CTCAE）（v5.0），将通过药物相关AE的发病率和严重性来描述公差曲线（v5.0）

这是一项随机开放标签研究，对罕见亚型的转移性或不可切除的晚期肉瘤患者进行了2种武器治疗。先前由基于Anthracycline的方案进行治疗，但研究人员不存在标准疗法或不认为其适用的标准疗法。

在实验组中，患者将最多12个月的Nivolumab + ipilimumab的组合，而在对照组中，患者将单独接受Pazopanib 12个月。

该研究的目的是了解Nivolumab + ipilimumab的组合是否可以比Pazopanib更有效地在无进展的生存方面更有效。

这是一项随机开放标签，比较，前瞻性，多中心III期研究。

符合资格标准的患者将被随机分配（1：1）为以下治疗组之一：

• 实验组：Nivolumab + ipilimumab（最多12个月）
• 控制臂：单独使用Pazopanib（最多12个月）

随机过程将用于获得分层因素的平衡分布：

• 先前/转移性环境中先前治疗线的数量：≤1线或> 1行（无论原因是将治疗线定义为治疗启动）
• 基线时淋巴细胞计数：<1 g/l或≥1g/l。

确认资格后，将接受患者的治疗：

• Nivolumab + ipilimumab的组合4个周期。通过ipilimumab完成4个周期后，患者在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下继续接受Nivolumab IV（480 mg Q4W）。一个周期定义为6周期。
• 或pazopanib直至疾病进展或不可接受的毒性。两臂的计划治疗持续时间最多为12个月。

治疗完成后，将在上次研究治疗给药后30天内进行随访。研究结束时，所有患者的生存状况将更新。

该研究的总结将是最后一次访问（LPLV）的最后一位患者，定义为最后一个活跃患者的治疗终结（EOT）。

• 药物：nivolumab和ipilimumab

  Nivolumab+ipilimumab的组合将与患者相结合，如下所示：

  • Nivolumab：3毫克/千克静脉注射30分钟，每2周4个周期。
  • ipilimumab 1 mg/kg IV在每6周内60分钟内进行4个周期。在完成了4种ipilimumab的4个课程后，在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者继续以480 mg Q4W的剂量接受Nivolumab IV，最多6个月。

  Nota Bene：一个周期定义为6周期。

  计划的治疗期IS12个月

  必须在每6周（Q6W）的同一天注射Nivolumab和ipilimumab。如果有毒性，剂量将被延迟，但不会减少。

• 药物：Pazopanib口服片[投票]

  在最长12个月内连续使用Pazopanib 800 mg/天的Pazopanib处理。

  如果有毒性，剂量将延迟和减少。

• 实验：手臂A

  臂A（实验臂）。

  • Nivolumab 3 mg/kg
  • ipilimumab 1 mg/kg
  干预：药物：Nivolumab和ipilimumab
• 主动比较器：手臂B
  手臂B（控制臂）。 Pazopanib 800毫克/天
  干预：药物：Pazopanib口服片剂[投票]

纳入标准：

I1。同意研究当天年龄≥18岁；

i2。仅组织学确认的稀有亚型的肉瘤，定义为以下亚型之一：

• 血管肉瘤（AS）
• 牙槽软零件肉瘤（ASP）
• 透明细胞肉瘤（CCSA）
• 去胶质小圆细胞肿瘤（DSRCT）
• 硬化性上皮纤维肉瘤（SEF）
• 血管周期上皮细胞肿瘤（Pecoma）
• 内膜肉瘤（IS）
• 骨架外粘液软骨肉瘤（EMC）
• 孤立纤维肿瘤（SFT）
• 上皮性血管内皮瘤（EHE）
• 炎症性肌纤维细胞肿瘤（IMT）
• 上皮类肉瘤（ES）
• 纤维肉瘤（FS）
• Smarca-4缺陷肉瘤
• 恶性周围神经护套肿瘤（MPNST）
• 弦瘤；

i3。转移性疾病或不可切除的局部晚期恶性肿瘤，对标准疗法具有抵抗力或难治性，或者不存在标准疗法或不存在的标准疗法；

i4。根据Recist 1.1的可测量疾病；

i5。以前用基于蒽环类药物治疗的治疗方案除外，研究者不存在标准疗法或不合适的标准疗法：允许纳入第一行（随机化将根据先前治疗线的数量进行分层）；

i6。性能状态（ECOG）为0或1；

i7。患者必须在基线时具有足够的器官和骨髓功能。

• 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.0x 10 g/l
• 血小板≥100x 10 g/l
• 血红蛋白≥9g/dL（在7天内不输血）
• 根据MDRD或CKD-EPI公式≤1.5正常（ULN）或≥40mL /min /min /1.73m2，血清肌酐或计算出的肌酐清除率
• 血清总胆红素≤1.5uln或直接胆红素≤ULN的总胆红素水平> 1.5 uln（除了吉尔伯特病的患者外，总血清胆红素≤3uln是可以接受的）。
• AST和Alt≤3ULN
• LDH≤2ULN
• 国际归一化比率（INR）和激活的部分血栓形成' target='_blank'>血栓形成时间（APTT）≤1.5ULN

i8。生育潜力的妇女必须在C1D1前7天内进行阴性血清妊娠测试。

i9。从孕妇进行阴性妊娠试验后至最后一次剂量研究药物后，育儿潜力的妇女必须同意使用1种高效的避孕形式。

i10。能够理解和愿意进行后续访问的能力；

I11。由医疗保险覆盖；

I12。签名和日期的知情同意文件，表明患者在入学前已被告知审判的各个方面。

排除标准：

E1。同时使用任何其他批准或研究性抗塑料剂；

E2。靶向PD1，PDL1，PDL2或CTLA4的任何抗体的事先或并发治疗；

E3。先前用pazopanib治疗；

E4。有症状，未经治疗或积极进展的中枢神经系统（CNS）转移。

笔记：

• 无症状的中枢神经系统病变患者符合条件。
• 在接受放射疗法或手术后，新近检测到的CNS转移的无症状患者有资格进行研究，而无需重复筛查脑扫描。

E5。在研究中使用或使用使用的患者，或不尊重以下列出的最小洗涤期：

禁止的伴随药物和周期1天之前的最小洗涤期

• 任何批准的抗癌系统治疗，包括化学疗法，激素疗法，生物疗法或免疫疗法：2周
• 任何研究代理：4周
• 放射疗法注意：允许对非靶标病变进行姑息放疗。 ： 3周
• 手术
• 重大外科手术，开放活检或重大创伤性损伤：4周
• 腹部手术，腹部干预或重大腹部外伤：60天
• 现场疫苗。注意：流感疫苗应在流感季节进行。患者不得接受活体流感疫苗（例如Flumist®）：4周
• 系统性免疫刺激剂，包括但不限于IFN-α，IFN-γ或IL-2：4周
• 免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇，环磷酰胺，硫唑嘌呤，甲氨蝶呤，甲状酸酯和抗TNF-alpha剂），除了鼻内，吸入，局部性皮质类固醇或系统性皮质类固醇或系统性皮质类固醇，除外，还不是在物理上服用的，这是不超过10剂的，即泼尼松的毫克/天（或小儿患者的0.1mg/kg）或等效性皮质类固醇：2周
• P-gp抑制剂：无
• CYP3A4的强或中等抑制剂：无
• 强CYP3A4诱导剂：无
• 口服或静脉抗生素：2周

注意：接受预防性抗生素的患者（例如，防止尿路感染，肺炎囊肿或慢性阻塞性肺部疾病加剧）。

E6。 History of autoimmune disease including but not limited to myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, vascular thrombosis associated with antiphospholipid syndrome, Wegener's granulomatosis, Sjögren's syndrome, Guillain-Barre syndrome, multiple sclerosis, vasculitis ，或肾小球肾炎，除了以下例外：

• 患有稳定甲状腺替代激素治疗的自身免疫相关甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症的患者，
• 受控1型糖尿病的患者，

• 湿疹，牛皮癣，地衣慢性慢性或白癜风的患者只有皮肤病表现（例如，牛皮癣关节炎' target='_blank'>关节炎患者将被排除在外），只要它们符合以下疾病：

  • 皮疹必须覆盖不到10％的身体表面积（BSA）。
  • 疾病在基线时受到很好的控制，仅需要低效力局部类固醇。
  • 在过去的12个月内，没有急性加重，需要牛皮岩加紫外线A辐射（PUVA），甲氨蝶呤，视乙醇，生物固醇，口服钙调神经素抑制剂，高效率或口服类固醇；

E7。 HIV，活性B或C肝炎感染或任何其他活性感染的患者。

E8。活性结核病患者；

E9。过去的另一种恶性肿瘤，先前的同种异体骨髓移植或固体器官移植；

E10。特发性肺纤维化病史（包括肺炎），药物诱发的肺炎，组织性肺炎（IE支气管炎，闭塞性肺炎，隐性组织肺炎）或活性肺炎在筛查胸部CT扫描中进行的活性肺炎的证据；

E11。患有高风险出血或凝血病史的患者；

E12。根据每种药物的产品特征摘要，对Nivolumab，ipilimumab或Pazopanib的任何禁忌症；

E13。除研究疾病以外的其他恶性肿瘤病史（除了子宫颈原位的皮肤或癌的基底细胞或鳞状细胞癌外），除非患者没有疾病至少3年；

E14。在剥夺自由的导师或策展人的策划下；

E15。怀孕或母乳喂养的女人