• 总体响应率（ORR）[时间范围：CR或PR的时间测量标准（以第一个记录为准），直到第一次重复或进行性疾病被客观记录或死亡，每3-6个月进行评估]
  符合CR或PR的时间测量标准（以第一个记录为准），直到第一次反复或进行性疾病被客观地记录或死亡，每3-6个月进行评估
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：对于ORR时时间测量标准，CR或PR（以第一次记录为准）符合ORR时间的测量标准，直到第一次反复或进行性疾病被客观地记录或死亡，每3-6个月评估，用于评估符合CR的CR时间测量标准]
  对于ORR时时间测量标准，CR或PR（以第一次记录为准），直到第一次反复或进行性疾病被客观记录或死亡，每3-6个月进行评估，以符合CR或CR时间测量标准。 PR（以第一个记录为准），直到第一次复发或进行性疾病被客观记录或死亡，每3-6个月进行评估
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从研究日期起，直到疾病复发，疾病进展或死亡的时间（以先到者为准），每3-6个月进行一次评估]
  从研究日期开始，直到疾病复发，疾病进展或死亡的时间（以先到者为准）每3-6个月进行评估
• 无事件生存期（EFS）[时间范围：从研究入学日期到疾病复发的时间，疾病进展，给予的淋巴瘤的替代治疗（例如放射线）或死亡，以首先评估每3-6几个月
  从研究入学日期到疾病复发的时间，疾病进展，给予的淋巴瘤的替代治疗（例如放射线）或死亡，或者先发生每3-6个月，
• 总生存期（OS）[时间范围：从研究入学日期到任何原因的死亡之日起，每3-6个月评估一次]
  从研究入学之日起到任何原因的死亡之日起，每3-6个月评估一次
• 完全响应（CR）率[时间范围：CR的时间测量标准，直到第一次进行客观记录或死亡的日期，每3-6个月进行评估]
  符合CR的时间测量标准，直到第一次进行客观记录或死亡的日期，每3-6个月进行评估

背景：

可以治愈侵袭性的B细胞淋巴瘤，但患有疾病的人可以抵抗治疗或治疗后的恢复治疗的患者的标准疗法结果较差。懒惰的B细胞淋巴瘤通常无法治疗标准疗法，旨在控制症状并实现持久的缓解。研究人员想看看药物的组合是否可以帮助患有侵袭性和懒惰的B细胞淋巴瘤患者。

客观的：

要了解与维尼诺克拉克斯，伊布鲁替尼，泼尼松，obinutuzumab和Lenalidomide一起给患有某些B细胞淋巴瘤的人，将Polatuzumab与Venetoclax，Ibrutinib，泼尼松，Obinutuzumab和Lenalidomide一起提供安全有效。

合格：

18岁及以上的成年人患有复发和/或难治性B细胞淋巴瘤，至少接受过一种癌症治疗。

设计：

参与者将被筛选：

病史

体检

评估他们如何进行日常活动

血液和尿液检查

心脏功能测试

组织活检（如果需要）

身体成像扫描（可能通过静脉内（IV）导管获得对比剂）

参与者将进行骨髓抽吸和/或活检。针头将放入髋骨。骨髓将被去除。

参与者可以提供血液，组织，唾液或脸颊拭子样品。他们可能有可选的活检。

在研究期间将重复筛选测试。

将给予多达6个周期的处理。每个周期持续21天。

参与者将用口腔服用Venetoclax和泼尼松片。他们将用嘴将伊布鲁替尼和莱纳程胺胶囊嘴。他们将通过IV输注获得Obinutuzumab和Polatuzumab。他们将保留医学日记。

治疗结束后30天，参与者将访问诊所。他们将进行5年的后续访问。如果需要，他们可以拜访当地的医生。可以在余生中通过电话，邮件等与他们联系。

背景：

• 与利妥昔单抗的联合化疗一直是CD20阳性B细胞淋巴瘤治疗的主要手段。
• 在化学免疫疗法中固化侵袭性B细胞淋巴瘤方面已取得了重大进展，但是单独使用化学疗法可治疗酸不呈淋巴瘤和复发/难治性侵袭性淋巴瘤。
• 旨在破坏淋巴恶性肿瘤中关键存活途径的靶向疗法正在出现并显示出在复发和一线环境中的非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤（NHL）中的显着活性。
• 基于机械的靶向剂组合可能会使无法忍受或在标准化学免疫疗法后无法忍受或复发或难治的患者受益。
• Vipor-P靶标在包括Bcl-2（凋亡）在内的B细胞淋巴瘤中的主要生存途径； BTK（B细胞受体信号传导和NF-KB）； Cereblon（NF-KB）和CD20具有来自抗溶抗抗体 - 药物偶联物CD79B的其他遗传毒性应激，Polatuzumab。

目标：

确定polatuzumab的最大耐受剂量（MTD）以及与Venetoclax，Ibrutinib，presnisone，obinutuzumab和Revlimid（SQRRoot）（Lenalidomide）（Lenalidomide）（VIPOR-P）（VIPOR-P）结合使用的最大耐受剂量（MTD）和安全性和毒性。

合格：

• 男女大于或等于18岁
• ECOG性能状态小于或等于2
• 在组织学或细胞学上确认的复发和/或难治性B细胞淋巴瘤，不包括地幔细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）
• 足够的器官功能，除非继发于淋巴瘤的功能障碍

设计：

• 开放标签，单中心，非随机1期研究
• 标准3 + 3设计将用于确定波拉唑珠单抗的MTD与Venetoclax，Ibrutinib，泼尼松，Obinutuzumab和Revlimid（Lenalidomide）（vipor-p）（vipor-p）（vipor-p）（vipor-p）（vipor-p）
• 在MTD上将对安全和初步活动进行进一步分析，将在MTD上进行少量扩张队列。
• 每21天最多6个组合靶向治疗。
• 为了探索第一阶段研究中的所有剂量水平，并允许一些筛查失败和不可避免的受试者的可能性，应为32名患者设定应计天花板。

• 淋巴瘤
• 非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤
• 扩散的大B细胞淋巴瘤
• 伯基特淋巴瘤

• 生物学：obinutuzumab
  以1000 mg的剂量静脉注射，第1和第2天；每21天最多6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性
• 药物：泼尼松
  以100 mg的剂量口服，第1-7天；每21天最多6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性
• 药物：Revlimid
  以15 mg的剂量口服，第1和14天；每21天最多6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性
• 生物学：polatuzumab
  在第2天静脉注射，以1.4-1.8 mg/kg的不同剂量（基于指定的剂量水平）；每21天最多6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性
• 药物：ibrutinib
  口服1-14天，剂量为560 mg；每21天最多6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性
• 药物：venetoclax
  以600毫克的剂量口服，第2-14天。每21天最多6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性

• 实验：手臂1：剂量升级
  Venetoclax（PO）600mg在第2-14天，Ibrutinib（PO）560mg，第1-14天，泼尼松（PO）100mg（PO）1-7天，1000mg（IV）1000mg（iv），第1和2天，Lenalidomamide（PO）15mg（PO）15mg On第1-14天，在每个21天周期的第2天（最大6个周期）的第2天，以升级的剂量（2剂量）（2剂量）和Polatuzumab（IV）确定Polatuzumab的MTD
  干预措施：

  • 生物学：obinutuzumab
  • 药物：泼尼松
  • 药物：Revlimid
  • 生物学：polatuzumab
  • 药物：ibrutinib
  • 药物：venetoclax
• 实验：手臂2：剂量扩展
  Venetoclax（PO）600mg在第2-14天，Ibrutinib（PO）560mg，第1-14天，泼尼松（PO）100mg（PO）1-7天，1000mg（IV）1000mg（iv），第1和2天，Lenalidomamide（PO）15mg（PO）15mg On第1-14天，在每个21天周期的MTD（最大6个周期）处的Polatuzumab（IV）（IV）
  干预措施：

  • 生物学：obinutuzumab
  • 药物：泼尼松
  • 药物：Revlimid
  • 生物学：polatuzumab
  • 药物：ibrutinib
  • 药物：venetoclax

• 纳入标准：

• 患者必须在组织学或细胞学上确认的B细胞淋巴瘤，由病理学实验室NCI证实，如下：

  • 侵略性B细胞淋巴瘤：包括DLBCL和亚型，转化的淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤以及MYC和/或BCL2和/或BCL6重排（S）的高级B细胞淋巴瘤（S）。

  • 懒惰的B细胞淋巴瘤：以下例外：

    • 与其他非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤相比，鉴于MCL的肿瘤裂解综合征（TLS）的风险增加了，并且对剂量升级的Venetoclax Ramp-UP的需求相比。
    • 与其他非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤相比，CLL/SLL被排除在FDA批准的VENETOCLAX的替代剂量，用于复发的CLL/SLL，而CLL/SLL的TLS风险增加。

注意：患有已知活性中枢神经系统淋巴瘤的患者不符合资格。

• 至少有1个先前治疗方案后复发和/或难治性疾病，如下：

  • 侵略性B细胞淋巴瘤：在和/或难治之后至少1个先前的含邻苯二甲酸方案
  • 懒惰的B细胞淋巴瘤：在和/或难治之后复发至至少1个先前的抗CD20抗体方案。
• 患者必须通过临床检查（即，可触及的淋巴结肿大，可测量的皮肤病变等），实验室评估（即，骨髓的淋巴瘤参与或外周血液通过形态学，细胞学或流动细胞仪）和/或成像（测量）（可测量）（ CT或MRI上的淋巴结或肿块和/或PET上可评估的FDG-avid病变）。

注意：除非在放射治疗后这些病变中已经记录过明确的肿瘤进展，否则已被辐照的病变不能包括在肿瘤评估中。

- 年龄大于或等于18年

注意：因为目前尚无剂量或不良事件数据，可用于使用polatuzumab与venetoclax，ibrutinib，obinutuzumab，pernutuzumab，pernisone和revlimid在少于18岁的患者中，因此将来有资格将来有资格小儿试验。

• ECOG性能状态小于或等于2。

• 除非功能障碍继发于淋巴瘤，否则如下定义的足够器官和骨髓功能：

  • 绝对中性粒细胞*大于或等于1,000/mcl
  • 血红蛋白*大于或等于8 g/dl
  • 血小板大于或等于75,000/mcl
  • INR小于或等于未接受治疗抗凝治疗的患者正常（ULN）的1.5 x机构上限
  • PTT/APTT小于或等于1.5 x机构ULN正常状态，除非研究人员认为，由于狼疮阳性抗凝剂的阳性，APTT被升高，或者在没有阳性狼疮的情况下排除了明显的出血风险。抗凝物
  • 总胆红素小于或等于1.5 x机构ULN（对于有记录的吉尔伯特综合症患者，在没有其他肝功能障碍和/或UGT1A1突变性测试迹象的情况下，由孤立的未偶联的高胆红素血症鉴定出的吉尔伯茨综合征的患者（或小于或等于3 x机构ULN）
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于3 x机构ULN
  • 血清肌酐小于或等于2.0 mg/dl；或者
  • 肌酐清除率大于或等于30 mL/min/1.73 m2，肌酐水平高于2 mg/dl

注意：CR CL将通过在临床实验室中使用24小时肌酐清除率或EGRF计算

• 为了满足资格参数，将允许RBC输血和使用G-CSF的使用。

  • 已知包括修复的免疫调节药物（IMID）是致病性的，并且可以使用polatuzumab，venetoclax和ibrutinib可以看到潜在的胚胎危害。 obinutuzumab对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。由于这些原因，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕药，如下所述。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。

    • 对于有生育潜力的妇女：

      • 同意戒酒（避免异性恋性交）或使用以下概述的避孕方法，其失败率为每年低于1％。
      • 在下面指定的时间表期间避免捐赠鸡蛋的同意。
      • 女性生育潜力（FCBP）的受试者必须具有阴性血清或尿液妊娠试验，其灵敏度至少在10-14天内至少为25 miU/mL，并且在开处方1的24小时内再次填充开处方1（处方必须填充处方Revlimid Remstm的要求为7天），必须承诺继续戒酒与异性恋交往，或者开始两种可接受的节育方法，一种高效的方法和另一种有效的方法，至少在她开始服用Revlimid之前至少28天FCBP还必须同意正在进行的妊娠测试。
      • 如果妇女是少年后，她没有达到绝经后状态（大于或等于连续12个月的闭经症，没有发现的原因，则没有经过外科疗法（去除手术灭菌（去除）卵巢和/或子宫）。
      • 每年失效率少于1％的避孕方法的示例包括双侧输卵管结扎，男性灭菌，抑制排卵，释放宫内胎儿内部释放激素的激素避孕药和铜内经液内装置。
      • 性禁欲的可靠性应与临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状热或卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

    • 对于男人：

      • 同意避免避免（避免异性交往）或采用避孕措施，并协议避免捐赠精子，如下所示：
      • 有了女性生育潜力的女性伴侣，男性必须保持戒酒或使用避孕套加上额外的避孕方法，该方法的失败率每年低于1％，如下所述。男人必须在同一时期避免捐赠精子。
      • 对于怀孕的女性伴侣，男性必须戒酒或使用避孕套，如下所述，以避免暴露胚胎。
      • 性禁欲的可靠性应与临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状热或卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

  • 避孕要求

    • 时间范围/研究药物（治疗预处理/治疗期间） - 女性/男性（剂量之前/剂量之前的时间范围）：

      ---治疗前/治疗期间/所有药物；妇女 - 在治疗前28天开始；男人 - 从第1天开始

    • 时间范围/研究药物（治疗后） - 女性/男性（最后剂量后的时间范围）：

      • 治疗后/venetoclax;妇女-90天；男人 - 90天
      • 治疗后/ibrutinib;妇女-3个月；男人 - 三个月
      • 治疗后/obinutuzumab;妇女 - 18个月；男人 - 6个月
      • 治疗后/修订；妇女-28天；男人 - 28天
      • 治疗后/polatuzumab;妇女-3个月；男人 - 5个月
  • 所有研究参与者都必须注册到强制性的REVLIMID REMSTM计划中，并愿意并且能够遵守Revlimid Remstm的要求。注意：生殖潜力的女性必须按照Revlimid Remstm计划的要求遵守预定的妊娠测试。
  • 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

排除标准：

• 以下限制适用于第一次剂量研究药物之前的当前或先前的抗癌治疗：

  • 积极接受任何其他研究剂的患者。
  • 2周内的任何化学疗法或抗癌抗体。注意：在2周的冲洗期内，允许在入学前的皮质类固醇或姑息XRT的短期课程。
  • 10周内的无线电或毒素免疫缀合物。
  • 先前用polatuzumab或其他研究剂（即，venetoclax，ibrutinib或Revlimid）的治疗方法不包括先前的泼尼松或抗CD20抗体治疗。
  • 在6个月内或任何有活跃的移植物抗宿主病的证据或对免疫抑制剂的要求在28天内进行的任何证据。
  • 由于先前给予的抗癌治疗，手术或手术，未从不良事件中恢复（即小于或等于1级或基线）。注意：此例外包括未考虑将主题置于不可接受的风险中的事件（例如，脱发）。
• 由于潜在的药物相互作用可能会增加华法林的暴露，因此排除了需要使用华法林的患者。

• 如前所述，排除了必须服用以下剂量的Venetoclax或ibrutinib的患者：

  • 强烈的CYP3A抑制剂在7天内
  • 强大的CYP3A诱导剂在7天内
  • 消费的葡萄柚，葡萄柚产品，塞维利亚橙子（包括包含塞维利亚橘子的果酱）或3天内的Star Fruit

注意：应谨慎使用中等CYP3A抑制剂和诱导剂，并尽可能使用替代药物。

• 不受控制的际交流疾病，包括但不限于以下可能限制结果的解释，或者可能会自行决定增加对患者的风险：

  • 有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛或不受控制的心律不齐
  • 未受控制的和/或有症状的甲状腺疾病
  • 研究注册时已知的活性细菌，病毒，真菌，真菌，寄生虫或其他感染（不包括指甲床的真菌感染），或任何需要使用IV抗生素治疗或住院治疗的主要感染事件（与抗生素疗程有关）在第1天第1天之前的2周内；

  • 肝病的临床意义史，包括病毒或其他肝炎，当前的酗酒或肝硬化；以及HBV或HCV的主动感染：

    • HCV抗体阳性的患者必须通过聚合酶链反应（PCR）为HCV阴性，才有资格进行研究参与
    • 如果无法检测到HBV DNA，则可能包括神秘或先前的HBV感染患者（定义为阳性总丙型肝炎核心抗体[HBCAB]和阴性HBSAG）（即，在副本/ML或IU/ML中未检测到）。这些患者必须愿意在治疗期间和完成研究治疗后至少12个月进行每月DNA测试。
  • 吸收不良综合征或其他排除肠道给药途径的疾病
  • 精神疾病/社交状况将限制遵守研究要求
• 孕妇或打算在研究期间怀孕的妇女被排除在这项研究之外，因为Revlimid已知致死性作用，而Polatuzumab，Venetoclax，Ibrutinib和Obinutuzumab具有潜力，具有致病性或脂肪态效应。由于在母亲用这些药物治疗的疗养婴儿中存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受研究治疗，则应停止母乳喂养。
• HIV阳性患者由于可能与威尼诺克拉抗体，ibrutinib和Revlimid以及联合抗逆转录病毒疗法的药代动力学相互作用而不合格。此外，在接受骨髓抑制疗法治疗时，这些患者的致命感染风险增加。如果指示，将在接受抗逆转录病毒疗法的患者中进行适当的研究。
• 基于实验室评估的活动肿瘤溶解综合征的证据
• 在第1天开始前6周内的6周内，最近进行的大型手术的历史除诊断以外
• 在开始研究之前的28天内，接收活病毒疫苗

• 其他主动恶性肿瘤的病史可能会影响符合结果的协议或解释

  • 患有经验治疗的基础或鳞状细胞癌或皮肤1期黑色素瘤以及任何原位癌的患者符合条件。
  • 接受治疗意图治疗的恶性肿瘤的患者也将符合条件。在调查人员的酌情决定下，可以包括在入学前未接受主动治疗的记录缓解中的个人。
• 对黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉斯伯酶都已知过敏；或者，已知对任何研究药物的过敏性

• 总体响应率（ORR）[时间范围：CR或PR的时间测量标准（以第一个记录为准），直到第一次重复或进行性疾病被客观记录或死亡，每3-6个月进行评估]
  符合CR或PR的时间测量标准（以第一个记录为准），直到第一次反复或进行性疾病被客观地记录或死亡，每3-6个月进行评估
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：对于ORR时时间测量标准，CR或PR（以第一次记录为准）符合ORR时间的测量标准，直到第一次反复或进行性疾病被客观地记录或死亡，每3-6个月评估，用于评估符合CR的CR时间测量标准]
  对于ORR时时间测量标准，CR或PR（以第一次记录为准），直到第一次反复或进行性疾病被客观记录或死亡，每3-6个月进行评估，以符合CR或CR时间测量标准。 PR（以第一个记录为准），直到第一次复发或进行性疾病被客观记录或死亡，每3-6个月进行评估
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从研究日期起，直到疾病复发，疾病进展或死亡的时间（以先到者为准），每3-6个月进行一次评估]
  从研究日期开始，直到疾病复发，疾病进展或死亡的时间（以先到者为准）每3-6个月进行评估
• 无事件生存期（EFS）[时间范围：从研究入学日期到疾病复发的时间，疾病进展，给予的淋巴瘤的替代治疗（例如放射线）或死亡，以首先评估每3-6几个月
  从研究入学日期到疾病复发的时间，疾病进展，给予的淋巴瘤的替代治疗（例如放射线）或死亡，或者先发生每3-6个月，
• 总生存期（OS）[时间范围：从研究入学日期到任何原因的死亡之日起，每3-6个月评估一次]
  从研究入学之日起到任何原因的死亡之日起，每3-6个月评估一次
• 完全响应（CR）率[时间范围：CR的时间测量标准，直到第一次进行客观记录或死亡的日期，每3-6个月进行评估]
  符合CR的时间测量标准，直到第一次进行客观记录或死亡的日期，每3-6个月进行评估

背景：

可以治愈侵袭性的B细胞淋巴瘤，但患有疾病的人可以抵抗治疗或治疗后的恢复治疗的患者的标准疗法结果较差。懒惰的B细胞淋巴瘤通常无法治疗标准疗法，旨在控制症状并实现持久的缓解。研究人员想看看药物的组合是否可以帮助患有侵袭性和懒惰的B细胞淋巴瘤患者。

客观的：

要了解与维尼诺克拉克斯，伊布鲁替尼，泼尼松，obinutuzumab和Lenalidomide一起给患有某些B细胞淋巴瘤的人，将Polatuzumab与Venetoclax，Ibrutinib，泼尼松，Obinutuzumab和Lenalidomide一起提供安全有效。

合格：

18岁及以上的成年人患有复发和/或难治性B细胞淋巴瘤，至少接受过一种癌症治疗。

设计：

参与者将被筛选：

病史

体检

评估他们如何进行日常活动

血液和尿液检查

心脏功能测试

组织活检（如果需要）

身体成像扫描（可能通过静脉内（IV）导管获得对比剂）

参与者将进行骨髓抽吸和/或活检。针头将放入髋骨。骨髓将被去除。

参与者可以提供血液，组织，唾液或脸颊拭子样品。他们可能有可选的活检。

在研究期间将重复筛选测试。

将给予多达6个周期的处理。每个周期持续21天。

参与者将用口腔服用Venetoclax和泼尼松片。他们将用嘴将伊布鲁替尼和莱纳程胺胶囊嘴。他们将通过IV输注获得Obinutuzumab和Polatuzumab。他们将保留医学日记。

治疗结束后30天，参与者将访问诊所。他们将进行5年的后续访问。如果需要，他们可以拜访当地的医生。可以在余生中通过电话，邮件等与他们联系。

背景：

• 与利妥昔单抗的联合化疗一直是CD20阳性B细胞淋巴瘤治疗的主要手段。
• 在化学免疫疗法中固化侵袭性B细胞淋巴瘤方面已取得了重大进展，但是单独使用化学疗法可治疗酸不呈淋巴瘤和复发/难治性侵袭性淋巴瘤。
• 旨在破坏淋巴恶性肿瘤中关键存活途径的靶向疗法正在出现并显示出在复发和一线环境中的非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤（NHL）中的显着活性。
• 基于机械的靶向剂组合可能会使无法忍受或在标准化学免疫疗法后无法忍受或复发或难治的患者受益。
• Vipor-P靶标在包括Bcl-2（凋亡）在内的B细胞淋巴瘤中的主要生存途径； BTK（B细胞受体信号传导和NF-KB）； Cereblon（NF-KB）和CD20具有来自抗溶抗抗体 - 药物偶联物CD79B的其他遗传毒性应激，Polatuzumab。

目标：

确定polatuzumab的最大耐受剂量（MTD）以及与Venetoclax，Ibrutinib，presnisone，obinutuzumab和Revlimid（SQRRoot）（Lenalidomide）（Lenalidomide）（VIPOR-P）（VIPOR-P）结合使用的最大耐受剂量（MTD）和安全性和毒性。

合格：

• 男女大于或等于18岁
• ECOG性能状态小于或等于2
• 在组织学或细胞学上确认的复发和/或难治性B细胞淋巴瘤，不包括地幔细胞淋巴瘤（MCL）和慢性淋巴细胞性白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）
• 足够的器官功能，除非继发于淋巴瘤的功能障碍

设计：

• 开放标签，单中心，非随机1期研究
• 标准3 + 3设计将用于确定波拉唑珠单抗的MTD与Venetoclax，Ibrutinib，泼尼松，Obinutuzumab和Revlimid（Lenalidomide）（vipor-p）（vipor-p）（vipor-p）（vipor-p）（vipor-p）
• 在MTD上将对安全和初步活动进行进一步分析，将在MTD上进行少量扩张队列。
• 每21天最多6个组合靶向治疗。
• 为了探索第一阶段研究中的所有剂量水平，并允许一些筛查失败和不可避免的受试者的可能性，应为32名患者设定应计天花板。

• 淋巴瘤
• 非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤
• 扩散的大B细胞淋巴瘤
• 伯基特淋巴瘤

• 生物学：obinutuzumab
  以1000 mg的剂量静脉注射，第1和第2天；每21天最多6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性
• 药物：泼尼松
  以100 mg的剂量口服，第1-7天；每21天最多6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性
• 药物：Revlimid
  以15 mg的剂量口服，第1和14天；每21天最多6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性
• 生物学：polatuzumab
  在第2天静脉注射，以1.4-1.8 mg/kg的不同剂量（基于指定的剂量水平）；每21天最多6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性
• 药物：ibrutinib
  口服1-14天，剂量为560 mg；每21天最多6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性
• 药物：venetoclax
  以600毫克的剂量口服，第2-14天。每21天最多6个周期，或直到疾病进展或不可接受的毒性

• 实验：手臂1：剂量升级
  Venetoclax（PO）600mg在第2-14天，Ibrutinib（PO）560mg，第1-14天，泼尼松（PO）100mg（PO）1-7天，1000mg（IV）1000mg（iv），第1和2天，Lenalidomamide（PO）15mg（PO）15mg On第1-14天，在每个21天周期的第2天（最大6个周期）的第2天，以升级的剂量（2剂量）（2剂量）和Polatuzumab（IV）确定Polatuzumab的MTD
  干预措施：

  • 生物学：obinutuzumab
  • 药物：泼尼松
  • 药物：Revlimid
  • 生物学：polatuzumab
  • 药物：ibrutinib
  • 药物：venetoclax
• 实验：手臂2：剂量扩展
  Venetoclax（PO）600mg在第2-14天，Ibrutinib（PO）560mg，第1-14天，泼尼松（PO）100mg（PO）1-7天，1000mg（IV）1000mg（iv），第1和2天，Lenalidomamide（PO）15mg（PO）15mg On第1-14天，在每个21天周期的MTD（最大6个周期）处的Polatuzumab（IV）（IV）
  干预措施：

  • 生物学：obinutuzumab
  • 药物：泼尼松
  • 药物：Revlimid
  • 生物学：polatuzumab
  • 药物：ibrutinib
  • 药物：venetoclax

• 纳入标准：

• 患者必须在组织学或细胞学上确认的B细胞淋巴瘤，由病理学实验室NCI证实，如下：

  • 侵略性B细胞淋巴瘤：包括DLBCL和亚型，转化的淋巴瘤，Burkitt淋巴瘤以及MYC和/或BCL2和/或BCL6重排（S）的高级B细胞淋巴瘤（S）。

  • 懒惰的B细胞淋巴瘤：以下例外：

    • 与其他非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤相比，鉴于MCL的肿瘤裂解综合征（TLS）的风险增加了，并且对剂量升级的Venetoclax Ramp-UP的需求相比。
    • 与其他非淋巴瘤' target='_blank'>霍奇金淋巴瘤相比，CLL/SLL被排除在FDA批准的VENETOCLAX的替代剂量，用于复发的CLL/SLL，而CLL/SLL的TLS风险增加。

注意：患有已知活性中枢神经系统淋巴瘤的患者不符合资格。

• 至少有1个先前治疗方案后复发和/或难治性疾病，如下：

  • 侵略性B细胞淋巴瘤：在和/或难治之后至少1个先前的含邻苯二甲酸方案
  • 懒惰的B细胞淋巴瘤：在和/或难治之后复发至至少1个先前的抗CD20抗体方案。
• 患者必须通过临床检查（即，可触及的淋巴结肿大' target='_blank'>淋巴结肿大，可测量的皮肤病变等），实验室评估（即，骨髓的淋巴瘤参与或外周血液通过形态学，细胞学或流动细胞仪）和/或成像（测量）（可测量）（ CT或MRI上的淋巴结或肿块和/或PET上可评估的FDG-avid病变）。

注意：除非在放射治疗后这些病变中已经记录过明确的肿瘤进展，否则已被辐照的病变不能包括在肿瘤评估中。

- 年龄大于或等于18年

注意：因为目前尚无剂量或不良事件数据，可用于使用polatuzumab与venetoclax，ibrutinib，obinutuzumab，pernutuzumab，pernisone和revlimid在少于18岁的患者中，因此将来有资格将来有资格小儿试验。

• ECOG性能状态小于或等于2。

• 除非功能障碍继发于淋巴瘤，否则如下定义的足够器官和骨髓功能：

  • 绝对中性粒细胞*大于或等于1,000/mcl
  • 血红蛋白*大于或等于8 g/dl
  • 血小板大于或等于75,000/mcl
  • INR小于或等于未接受治疗抗凝治疗的患者正常（ULN）的1.5 x机构上限
  • PTT/APTT小于或等于1.5 x机构ULN正常状态，除非研究人员认为，由于狼疮阳性抗凝剂的阳性，APTT被升高，或者在没有阳性狼疮的情况下排除了明显的出血风险。抗凝物
  • 总胆红素小于或等于1.5 x机构ULN（对于有记录的吉尔伯特综合症患者，在没有其他肝功能障碍和/或UGT1A1突变性测试迹象的情况下，由孤立的未偶联的高胆红素血症鉴定出的吉尔伯茨综合征的患者（或小于或等于3 x机构ULN）
  • AST（SGOT）/ALT（SGPT）小于或等于3 x机构ULN
  • 血清肌酐小于或等于2.0 mg/dl；或者
  • 肌酐清除率大于或等于30 mL/min/1.73 m2，肌酐水平高于2 mg/dl

注意：CR CL将通过在临床实验室中使用24小时肌酐清除率或EGRF计算

• 为了满足资格参数，将允许RBC输血和使用G-CSF的使用。

  • 已知包括修复的免疫调节药物（IMID）是致病性的，并且可以使用polatuzumab，venetoclax和ibrutinib可以看到潜在的胚胎危害。 obinutuzumab对发育中的人胎儿的影响尚不清楚。由于这些原因，育儿潜力和男性必须同意使用足够的避孕药，如下所述。如果妇女在参加这项研究时怀孕或怀疑自己在她或她的伴侣参加这项研究时怀孕，她应该立即通知她的医生。

    • 对于有生育潜力的妇女：

      • 同意戒酒（避免异性恋性交）或使用以下概述的避孕方法，其失败率为每年低于1％。
      • 在下面指定的时间表期间避免捐赠鸡蛋的同意。
      • 女性生育潜力（FCBP）的受试者必须具有阴性血清或尿液妊娠试验，其灵敏度至少在10-14天内至少为25 miU/mL，并且在开处方1的24小时内再次填充开处方1（处方必须填充处方Revlimid Remstm的要求为7天），必须承诺继续戒酒与异性恋交往，或者开始两种可接受的节育方法，一种高效的方法和另一种有效的方法，至少在她开始服用Revlimid之前至少28天FCBP还必须同意正在进行的妊娠测试。
      • 如果妇女是少年后，她没有达到绝经后状态（大于或等于连续12个月的闭经症，没有发现的原因，则没有经过外科疗法（去除手术灭菌（去除）卵巢和/或子宫）。
      • 每年失效率少于1％的避孕方法的示例包括双侧输卵管结扎，男性灭菌，抑制排卵，释放宫内胎儿内部释放激素的激素避孕药和铜内经液内装置。
      • 性禁欲的可靠性应与临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状热或卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

    • 对于男人：

      • 同意避免避免（避免异性交往）或采用避孕措施，并协议避免捐赠精子，如下所示：
      • 有了女性生育潜力的女性伴侣，男性必须保持戒酒或使用避孕套加上额外的避孕方法，该方法的失败率每年低于1％，如下所述。男人必须在同一时期避免捐赠精子。
      • 对于怀孕的女性伴侣，男性必须戒酒或使用避孕套，如下所述，以避免暴露胚胎。
      • 性禁欲的可靠性应与临床试验的持续时间以及患者的首选和通常的生活方式有关。周期性的禁欲（例如，日历，排卵，症状热或卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

  • 避孕要求

    • 时间范围/研究药物（治疗预处理/治疗期间） - 女性/男性（剂量之前/剂量之前的时间范围）：

      ---治疗前/治疗期间/所有药物；妇女 - 在治疗前28天开始；男人 - 从第1天开始

    • 时间范围/研究药物（治疗后） - 女性/男性（最后剂量后的时间范围）：

      • 治疗后/venetoclax;妇女-90天；男人 - 90天
      • 治疗后/ibrutinib;妇女-3个月；男人 - 三个月
      • 治疗后/obinutuzumab;妇女 - 18个月；男人 - 6个月
      • 治疗后/修订；妇女-28天；男人 - 28天
      • 治疗后/polatuzumab;妇女-3个月；男人 - 5个月
  • 所有研究参与者都必须注册到强制性的REVLIMID REMSTM计划中，并愿意并且能够遵守Revlimid Remstm的要求。注意：生殖潜力的女性必须按照Revlimid Remstm计划的要求遵守预定的妊娠测试。
  • 受试者理解和愿意签署书面知情同意文件的能力。

排除标准：

• 以下限制适用于第一次剂量研究药物之前的当前或先前的抗癌治疗：

  • 积极接受任何其他研究剂的患者。
  • 2周内的任何化学疗法或抗癌抗体。注意：在2周的冲洗期内，允许在入学前的皮质类固醇或姑息XRT的短期课程。
  • 10周内的无线电或毒素免疫缀合物。
  • 先前用polatuzumab或其他研究剂（即，venetoclax，ibrutinib或Revlimid）的治疗方法不包括先前的泼尼松或抗CD20抗体治疗。
  • 在6个月内或任何有活跃的移植物抗宿主病的证据或对免疫抑制剂的要求在28天内进行的任何证据。
  • 由于先前给予的抗癌治疗，手术或手术，未从不良事件中恢复（即小于或等于1级或基线）。注意：此例外包括未考虑将主题置于不可接受的风险中的事件（例如，脱发）。
• 由于潜在的药物相互作用可能会增加华法林的暴露，因此排除了需要使用华法林的患者。

• 如前所述，排除了必须服用以下剂量的Venetoclax或ibrutinib的患者：

  • 强烈的CYP3A抑制剂在7天内
  • 强大的CYP3A诱导剂在7天内
  • 消费的葡萄柚，葡萄柚产品，塞维利亚橙子（包括包含塞维利亚橘子的果酱）或3天内的Star Fruit

注意：应谨慎使用中等CYP3A抑制剂和诱导剂，并尽可能使用替代药物。

• 不受控制的际交流疾病，包括但不限于以下可能限制结果的解释，或者可能会自行决定增加对患者的风险：

  • 有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不稳定的心绞痛或不受控制的心律不齐
  • 未受控制的和/或有症状的甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病
  • 研究注册时已知的活性细菌，病毒，真菌，真菌，寄生虫或其他感染（不包括指甲床的真菌感染），或任何需要使用IV抗生素治疗或住院治疗的主要感染事件（与抗生素疗程有关）在第1天第1天之前的2周内；

  • 肝病的临床意义史，包括病毒或其他肝炎，当前的酗酒或肝硬化；以及HBV或HCV的主动感染：

    • HCV抗体阳性的患者必须通过聚合酶链反应（PCR）为HCV阴性，才有资格进行研究参与
    • 如果无法检测到HBV DNA，则可能包括神秘或先前的HBV感染患者（定义为阳性总丙型肝炎核心抗体[HBCAB]和阴性HBSAG）（即，在副本/ML或IU/ML中未检测到）。这些患者必须愿意在治疗期间和完成研究治疗后至少12个月进行每月DNA测试。
  • 吸收不良综合征或其他排除肠道给药途径的疾病
  • 精神疾病/社交状况将限制遵守研究要求
• 孕妇或打算在研究期间怀孕的妇女被排除在这项研究之外，因为Revlimid已知致死性作用，而Polatuzumab，Venetoclax，Ibrutinib和Obinutuzumab具有潜力，具有致病性或脂肪态效应。由于在母亲用这些药物治疗的疗养婴儿中存在未知但潜在的风险，因此如果母亲接受研究治疗，则应停止母乳喂养。
• HIV阳性患者由于可能与威尼诺克拉抗体，ibrutinib和Revlimid以及联合抗逆转录病毒疗法的药代动力学相互作用而不合格。此外，在接受骨髓抑制疗法治疗时，这些患者的致命感染风险增加。如果指示，将在接受抗逆转录病毒疗法的患者中进行适当的研究。
• 基于实验室评估的活动肿瘤溶解综合征的证据
• 在第1天开始前6周内的6周内，最近进行的大型手术的历史除诊断以外
• 在开始研究之前的28天内，接收活病毒疫苗

• 其他主动恶性肿瘤的病史可能会影响符合结果的协议或解释

  • 患有经验治疗的基础或鳞状细胞癌或皮肤1期黑色素瘤以及任何原位癌的患者符合条件。
  • 接受治疗意图治疗的恶性肿瘤的患者也将符合条件。在调查人员的酌情决定下，可以包括在入学前未接受主动治疗的记录缓解中的个人。
• 对黄嘌呤氧化酶抑制剂和拉斯伯酶都已知过敏；或者，已知对任何研究药物的过敏性