• 总回应率（ORR）[时间范围：在研究完成之前，平均3年]
  在新辅助模式7、14、28天，12和24周后，使用总体反应率（ORR）来评估dabrafenib和trametinib组合的有效性。根据RECIST V 1.1的最佳反应，包括确认部分（PR）和完全反应（CR）的患者。 ORR将计算为观察到反应的患者数量除以研究中包括的患者数量。将在80％（根据指定的α）和95％（与文献进行比较）以80％（根据指定的α）计算两面置信区间。
• 3个月的新辅助组合疗法用抗BRAF和MEK抑制剂进行了3个月后的R0切除量。 [时间范围：3个月]
  比较完整手术切除（手术切除R0或R1）与5％的历史控制的比较。 R0 / R1比率将取决于成功接受甲状腺切除术（R0）或显微镜阳性（R1）切除率的患者的比例。

• 安全概况（严重不良事件的数量 /严重性，SAE）[时间范围：SAE将在研究结束后的6个月内在临床试验中报告。这是给予的
  由CTCAE V 5.0评估的严重不良事件的严重不良事件数量
• 第一次治疗后3个月接受完全反应的患者百分比。 [时间范围：3个月]
  第一次治疗后3个月接受完全反应的患者百分比。
• 与健康相关的生活质量[时间范围：最多60个月]
  与健康相关的生活质量变化将使用欧洲生活质量评估问卷（EQ-5D）衡量。 EQ-5D由描述和健康评估组成。健康描述包括五个维度（流动性，自我保健，正常活动，疼痛 /不适和焦虑 /抑郁），每个维度都识别五个级别的严重性[最佳（1） - 最差（5）]。使用视觉模拟量表评估健康评估（[[0） - 更好（100）]。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从入学日期到首次记录的进展日期，任何原因的死亡日期或患者失败的日期（以较早者为准），长达60个月]
  中值无进展生存期（MPF）定义为从纳入之日到第一个记录的疾病或死亡进展的日期，以任何原因的疾病或死亡的日期。 PFS将根据肿瘤评分确定（Recist Criteria 1.1版）。
• 总生存期（OS）[时间范围：从入学日期到死于任何原因或患者失败的死亡日期，以估计为60个月的第一个估计，以估计为60个月]
  在12、24、36、48和60个月时，中位总生存期（MOS）计算为从纳入之日到死亡日期的时间。

该研究的目的是评估联合疗法与dabrafenib和trametinib（抗BRAF和抗MEK抑制剂）在新辅助治疗BRAF阳性甲状腺质甲状腺癌中的有效性。由于肿瘤的快速生长和转移的快速发展，ATC患者的预后较差。

dabrafenib是一种抗肿瘤剂，一种与ATP竞争的选择性RAF激酶抑制剂。位置600（V600）的氨基酸瓣膜的致癌取代导致RAS / RAF / MEK / ERK途径的本构激活和肿瘤细胞生长的刺激。

Trametinib是一种可逆的，高度选择性的，变构的抑制剂，用于激活有丝分裂原激活，细胞外信号调节的激酶1（MEK1）和2（MEK2）（MEK2）。

dabrafenib和trametinib抑制了信号通路BRAF和MEK中的两个激酶。两种药物的组合可有效抑制增殖信号传导。

研究人员假设与这两种药物的联合处理-Dabrafenib和Trametinib-可以在ATC中的新辅助模式中提高反应率，而无需进行明显的方案限制性毒性和更好的随访局部控制。

主要终点

1. 客观响应率（ORR）评估了使用客观响应率（ORR）在新辅助模式7、14、28天，12和24周后，使用客观响应率（ORR）评估dabrafenib和trametinib组合的有效性（ORR）治疗。根据RECIST V 1.1的最佳反应，包括确认部分（PR）和完全反应（CR）的患者。
2. 3个月的新辅助组合疗法用抗BRAF和MEK抑制剂进行了3个月后的R0切除量。

比较完整手术切除（手术切除R0或R1）与5％的历史控制的比较。 R0 / R1比率将取决于成功接受甲状腺切除术（R0）或显微镜阳性（R1）切除率的患者的比例。

次要终点

1. 安全性概况（严重不良事件的严重程度 /严重性，SAE）严重不良事件的数量，由CTCAE v 5.0评估。
2. 第一次治疗后3个月接受完全反应的患者百分比。
3. 与健康相关的健康相关生活质量变化将使用欧洲生活质量评估问卷（EQ-5D）来衡量。 EQ-5D由描述和健康评估组成。健康描述包括五个维度（流动性，自我保健，正常活动，疼痛/不适和焦虑/抑郁），每个维度都识别五个级别的严重性[最佳（1） - 最差（5）]。使用视觉模拟量表评估健康评估（[[0） - 更好（100）]。
4. 无进展生存期（PFS）中值无进展生存率（MPF）定义为从包含之日到第一个记录的疾病或死亡的日期，以任何原因的疾病或死亡进展。 PFS将根据肿瘤评分确定（Recist Criteria 1.1版）。
5. 在12、24、36、48和60个月时，总生存期（OS）中位数总生存期（MOS）被计算为在包含之日到死亡之日起死亡日期的任何原因。

大纲：

在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每天两次口服dabrafenib（PO）（BID）和Trametinib PO，每天接受一次（QD）3个月。然后患者接受手术。

完成研究治疗后，在1 - 2年内每3个月，3-4年内每6个月进行一次随访患者，然后每年每6个月。

• 药物：dabrafenib
  每天两次给予PO
  其他名称：

  • BRAF抑制剂GSK2118436
  • GSK-2118436
  • GSK-2118436A
  • GSK2118436
• 药物：Trametinib
  每天给PO一次
  其他名称：

  • GSK1120212
  • JTP-74057
  • MEK抑制剂GSK1120212
  • Mekinist

纳入标准：

1. 男性或女性受试者≥18岁。
2. 愿意通过签署由KVMT伦理委员会批准的知情同意书参加研究的意愿，以Ni Pirogov St. St. Petersburg州立大学命名。
3. ECOG状态0或1或2。必须在分配日期之前的7天内完成ECOG评估。
4. 根据研究者的定义，可测量的疾病是根据Recist 1.1的。

5. 符合以下标准之一的组织学确认疾病的患者（根据病理学家报告）（根据2010年的分类）：

   BRAF-通过免疫组织化学确定的阳性型甲状腺癌，用于在肿瘤组织中存在BRAF V600E突变，肿瘤的遗传/分子测试或通过循环DNA的液体活检以确定BRAF V600E突变的存在（如果是组织学突变（如果是组织学的）（如果是组织学的，则检查是不可能的）。原发性肿瘤可能是可以切除的，也可能不可切除的，但是应排除气化压缩或出血的风险。

6. 重量超过30公斤。
7. 能够吞咽片剂/胶囊或胃造口术。
8. 大脑中没有转移。

9. 正常器官和骨髓功能如下定义（在研究入学前= <30​​天获得）：

   • 血红蛋白≥9.0g / dL。
   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）>每毫米1500。
   • 血小板计数≥100,000。
   • 血清胆红素≤1.5倍1.5倍，如果不存在肝转移，则是正常（ULN）的上限，在这种情况下应≤2xULN。这不适用于确认的吉尔伯特综合征患者（持续或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝病病理学的情况下，这主要是不合应的）；但是，只有在咨询医生后才被录取。
   • 天冬氨酸转氨酶（AST）（SGOT） /丙氨酸氨基转移酶（ALT）（SGPT）（SGPT）≤2.5倍，正常的制度上限，除非存在肝转移，在这种情况下应≤5xULN。
   • 使用Cockcroft-Gault配方（Cockcroft和Gault，1976）或24小时的尿液收集，测量的肌酐清除率（CL）> 40 mL/min或估计的肌酐清除率> 40 ml/min> 40 ml/min，以确定肌酐清除率。
   • 白蛋白> = 2.5 mg / dl（在注册前接收= <30​​天）
   • 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）= <1.5 x ULN如果受试者未接受抗凝治疗，而PT或部分凝血蛋白（PTT）在预期使用抗凝剂的治疗范围内
   • 如果受试者未接受抗凝治疗，则激活的部分凝血蛋白时间（APTT）= <1.5 x ULN，而PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
10. 有或没有降压药的充分控制的血压，定义为血压（BP）<150/90 mm Hg。艺术。
11. 如果活检在治疗医师的判断中是不切实际的或不安全的，则应该准备在达布拉尼尼/曲米替尼治疗之前和之后进行肿瘤活检。如果受试者可以通过手术切除肿瘤，则应准备手术。研究对象保留拒绝任何研究干预措施的权利。

12. 生育年龄的女性受试者（绝经后至少2岁）必须在筛查时表现出阴性的妊娠试验，并使用医学上接受的双屏障方法（例如，精子避孕套 + iud + iud + iud或宫颈帽）...此外，他们必须同意在研究期间以及研究结束后的4个月内继续使用这种双级级式方法。如果妇女在12个月内没有其他医疗原因，则将被认为是绝经后的。适用以下年龄要求：

    1. 如果女性在停止使用外源激素治疗后闭经12个月或更长时间，则50岁的女性被认为是绝经后的，并且如果她们具有绝经后的黄体生成激素和刺激性激素或进行外科手术施用（双边卵形切除术或外科手术））。
    2. 50岁以上的妇女在停止所有外源荷尔蒙药物后闭经12个月或更长时间的妇女将被视为绝经后的妇女。进行了手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分式切除术或子宫切除术）。
13. 男人必须同意戒除与女性伴侣的性交或同意使用双级避孕方法（例如，除了精子避孕套，除了其女性伴侣使用某种形式的避孕措施，例如在研究结束后，宫内装置（IUD）或宫颈帽），在研究结束后的4个月内，并在此期间避免捐赠精子。
14. 在整个研究过程中，患者的意愿和能力遵守方案，包括接受治疗，以及预定的访问和考试的可用性，包括随访。

排除标准：

1. 同时参与另一项临床试验，除非它是一项观察性（非间接）临床试验或在介入试验的随访期间。
2. 服用任何类型的低分子量激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）2周或5个半衰期的剂，以较高者为准。
3. 在开始治疗前2周内接受任何类型的抗癌药物（包括研究）或全身化疗。
4. 远处转移的存在（例如，大脑，肺）。

5. 受试者患有不受控制的，严重的潜在医疗状况或最近的疾病，包括但不限于以下状况：

   a）心血管疾病：

   • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，纽约心脏协会，不稳定的心绞痛和严重心律不齐的3级或4级。
   • 不受控制的高血压，定义为持续的血压> 150 mm Hg。收缩期或舒张压> 100 mmHg
   • 中风，包括短暂性缺血发作（TIA），心肌梗塞，其他缺血性事件或血栓栓塞事件，例如深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（DVT）（DVT）和肺栓塞）。如果受试者稳定，无症状，并且在研究治疗前至少6周接受LMWH，则有资格诊断为DVT。

   b）胃肠道疾病（例如吸收不良综合征或胃出口阻塞），包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

   • 活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，憩室炎，胆囊炎，有症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺或胆汁导管的急性阻塞，或胃肠道的阻塞。
   • 腹瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在纳入前6个月内。注意：在开始治疗之前，必须确认腹腔内脓肿的完整愈合。

   c）在治疗前3个月内，临床上有显着的呕吐或呼吸> 0.5茶匙（> 2.5 ml）的红血或其他病史的其他明显出血。

   d）肺部肺部病变或支撑疾病的已知表现。

   f）入侵主肺血管的病变。

   f）其他具有临床意义的疾病，例如：

   • 需要全身治疗的主动感染，与可获得的免疫缺陷综合征有关的人类免疫缺陷病毒或疾病感染，或乙型肝炎或C的慢性感染。
   • 严重的非愈合伤口 /溃疡 /骨折。
   • 中度或严重的肝衰竭（儿童p或c）。
   • 需要血液透析或腹膜透析。
   • 不受控制的糖尿病。
   • 固体器官移植的历史。
6. 在纳入前8周内，进行了重大手术（例如胃肠道手术以及对脑转移酶的活检或活检）。大手术后应在研究治疗前4周进行完全的伤口愈合，并在研究治疗前10天进行轻微手术（例如，简单切除，拔牙，拔牙）。先前手术中临床意义上的并发症的患者不符合资格。

7. 在研究治疗前28天，由Fridericia公式（QTCF）计算的调整QT间隔> 500 ms。

   注意：如果单个ECG显示一个绝对值> 500毫秒的QTCF，则必须在初始ECG的30分钟内进行大约3分钟间隔的另外两个ECG，并且这三个连续结果的平均值将用于评估资格资格。用于研究参与。

8. 怀孕（必须在研究开始之前的7天内进行测试）或哺乳母亲。
9. 在研究开始前接受了任何活疫苗= <<<<<30天。
10. 无法吞咽片剂/胶囊和缺乏胃造口术。
11. 先前确定对研究剂型组成部分的过敏或过敏性。
12. 存在先前诊断的视网膜静脉阻塞，中央浆液性视网膜病，不受控制的青光眼或眼高血压。
13. 在研究治疗前3年内，诊断另一种恶性肿瘤，除了浅表皮肤癌或局部低级肿瘤外，被认为是通过全身治疗固化和治疗的。

• 总回应率（ORR）[时间范围：在研究完成之前，平均3年]
  在新辅助模式7、14、28天，12和24周后，使用总体反应率（ORR）来评估dabrafenib和trametinib组合的有效性。根据RECIST V 1.1的最佳反应，包括确认部分（PR）和完全反应（CR）的患者。 ORR将计算为观察到反应的患者数量除以研究中包括的患者数量。将在80％（根据指定的α）和95％（与文献进行比较）以80％（根据指定的α）计算两面置信区间。
• 3个月的新辅助组合疗法用抗BRAF和MEK抑制剂进行了3个月后的R0切除量。 [时间范围：3个月]
  比较完整手术切除（手术切除R0或R1）与5％的历史控制的比较。 R0 / R1比率将取决于成功接受甲状腺切除术（R0）或显微镜阳性（R1）切除率的患者的比例。

• 安全概况（严重不良事件的数量 /严重性，SAE）[时间范围：SAE将在研究结束后的6个月内在临床试验中报告。这是给予的
  由CTCAE V 5.0评估的严重不良事件的严重不良事件数量
• 第一次治疗后3个月接受完全反应的患者百分比。 [时间范围：3个月]
  第一次治疗后3个月接受完全反应的患者百分比。
• 与健康相关的生活质量[时间范围：最多60个月]
  与健康相关的生活质量变化将使用欧洲生活质量评估问卷（EQ-5D）衡量。 EQ-5D由描述和健康评估组成。健康描述包括五个维度（流动性，自我保健，正常活动，疼痛 /不适和焦虑 /抑郁），每个维度都识别五个级别的严重性[最佳（1） - 最差（5）]。使用视觉模拟量表评估健康评估（[[0） - 更好（100）]。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从入学日期到首次记录的进展日期，任何原因的死亡日期或患者失败的日期（以较早者为准），长达60个月]
  中值无进展生存期（MPF）定义为从纳入之日到第一个记录的疾病或死亡进展的日期，以任何原因的疾病或死亡的日期。 PFS将根据肿瘤评分确定（Recist Criteria 1.1版）。
• 总生存期（OS）[时间范围：从入学日期到死于任何原因或患者失败的死亡日期，以估计为60个月的第一个估计，以估计为60个月]
  在12、24、36、48和60个月时，中位总生存期（MOS）计算为从纳入之日到死亡日期的时间。

该研究的目的是评估联合疗法与dabrafenib和trametinib（抗BRAF和抗MEK抑制剂）在新辅助治疗BRAF阳性甲状腺质甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌中的有效性。由于肿瘤的快速生长和转移的快速发展，ATC患者的预后较差。

dabrafenib是一种抗肿瘤剂，一种与ATP竞争的选择性RAF激酶抑制剂。位置600（V600）的氨基酸瓣膜的致癌取代导致RAS / RAF / MEK / ERK途径的本构激活和肿瘤细胞生长的刺激。

Trametinib是一种可逆的，高度选择性的，变构的抑制剂，用于激活有丝分裂原激活，细胞外信号调节的激酶1（MEK1）和2（MEK2）（MEK2）。

dabrafenib和trametinib抑制了信号通路BRAF和MEK中的两个激酶。两种药物的组合可有效抑制增殖信号传导。

研究人员假设与这两种药物的联合处理-Dabrafenib和Trametinib-可以在ATC中的新辅助模式中提高反应率，而无需进行明显的方案限制性毒性和更好的随访局部控制。

主要终点

1. 客观响应率（ORR）评估了使用客观响应率（ORR）在新辅助模式7、14、28天，12和24周后，使用客观响应率（ORR）评估dabrafenib和trametinib组合的有效性（ORR）治疗。根据RECIST V 1.1的最佳反应，包括确认部分（PR）和完全反应（CR）的患者。
2. 3个月的新辅助组合疗法用抗BRAF和MEK抑制剂进行了3个月后的R0切除量。

比较完整手术切除（手术切除R0或R1）与5％的历史控制的比较。 R0 / R1比率将取决于成功接受甲状腺切除术（R0）或显微镜阳性（R1）切除率的患者的比例。

次要终点

1. 安全性概况（严重不良事件的严重程度 /严重性，SAE）严重不良事件的数量，由CTCAE v 5.0评估。
2. 第一次治疗后3个月接受完全反应的患者百分比。
3. 与健康相关的健康相关生活质量变化将使用欧洲生活质量评估问卷（EQ-5D）来衡量。 EQ-5D由描述和健康评估组成。健康描述包括五个维度（流动性，自我保健，正常活动，疼痛/不适和焦虑/抑郁），每个维度都识别五个级别的严重性[最佳（1） - 最差（5）]。使用视觉模拟量表评估健康评估（[[0） - 更好（100）]。
4. 无进展生存期（PFS）中值无进展生存率（MPF）定义为从包含之日到第一个记录的疾病或死亡的日期，以任何原因的疾病或死亡进展。 PFS将根据肿瘤评分确定（Recist Criteria 1.1版）。
5. 在12、24、36、48和60个月时，总生存期（OS）中位数总生存期（MOS）被计算为在包含之日到死亡之日起死亡日期的任何原因。

大纲：

在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，患者每天两次口服dabrafenib（PO）（BID）和Trametinib PO，每天接受一次（QD）3个月。然后患者接受手术。

完成研究治疗后，在1 - 2年内每3个月，3-4年内每6个月进行一次随访患者，然后每年每6个月。

• 药物：dabrafenib
  每天两次给予PO
  其他名称：

  • BRAF抑制剂GSK2118436
  • GSK-2118436
  • GSK-2118436A
  • GSK2118436
• 药物：Trametinib
  每天给PO一次
  其他名称：

  • GSK1120212
  • JTP-74057
  • MEK抑制剂GSK1120212
  • Mekinist

纳入标准：

1. 男性或女性受试者≥18岁。
2. 愿意通过签署由KVMT伦理委员会批准的知情同意书参加研究的意愿，以Ni Pirogov St. St. Petersburg州立大学命名。
3. ECOG状态0或1或2。必须在分配日期之前的7天内完成ECOG评估。
4. 根据研究者的定义，可测量的疾病是根据Recist 1.1的。

5. 符合以下标准之一的组织学确认疾病的患者（根据病理学家报告）（根据2010年的分类）：

   BRAF-通过免疫组织化学确定的阳性型甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌，用于在肿瘤组织中存在BRAF V600E突变，肿瘤的遗传/分子测试或通过循环DNA的液体活检以确定BRAF V600E突变的存在（如果是组织学突变（如果是组织学的）（如果是组织学的，则检查是不可能的）。原发性肿瘤可能是可以切除的，也可能不可切除的，但是应排除气化压缩或出血的风险。

6. 重量超过30公斤。
7. 能够吞咽片剂/胶囊或胃造口术。
8. 大脑中没有转移。

9. 正常器官和骨髓功能如下定义（在研究入学前= <30​​天获得）：

   • 血红蛋白≥9.0g / dL。
   • 绝对中性粒细胞计数（ANC）>每毫米1500。
   • 血小板计数≥100,000。
   • 血清胆红素≤1.5倍1.5倍，如果不存在肝转移，则是正常（ULN）的上限，在这种情况下应≤2xULN。这不适用于确认的吉尔伯特综合征患者（持续或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝病病理学的情况下，这主要是不合应的）；但是，只有在咨询医生后才被录取。
   • 天冬氨酸转氨酶（AST）（SGOT） /丙氨酸氨基转移酶（ALT）（SGPT）（SGPT）≤2.5倍，正常的制度上限，除非存在肝转移，在这种情况下应≤5xULN。
   • 使用Cockcroft-Gault配方（Cockcroft和Gault，1976）或24小时的尿液收集，测量的肌酐清除率（CL）> 40 mL/min或估计的肌酐清除率> 40 ml/min> 40 ml/min，以确定肌酐清除率。
   • 白蛋白> = 2.5 mg / dl（在注册前接收= <30​​天）
   • 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）= <1.5 x ULN如果受试者未接受抗凝治疗，而PT或部分凝血蛋白（PTT）在预期使用抗凝剂的治疗范围内
   • 如果受试者未接受抗凝治疗，则激活的部分凝血蛋白时间（APTT）= <1.5 x ULN，而PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
10. 有或没有降压药的充分控制的血压，定义为血压（BP）<150/90 mm Hg。艺术。
11. 如果活检在治疗医师的判断中是不切实际的或不安全的，则应该准备在达布拉尼尼/曲米替尼治疗之前和之后进行肿瘤活检。如果受试者可以通过手术切除肿瘤，则应准备手术。研究对象保留拒绝任何研究干预措施的权利。

12. 生育年龄的女性受试者（绝经后至少2岁）必须在筛查时表现出阴性的妊娠试验，并使用医学上接受的双屏障方法（例如，精子避孕套 + iud + iud + iud或宫颈帽）...此外，他们必须同意在研究期间以及研究结束后的4个月内继续使用这种双级级式方法。如果妇女在12个月内没有其他医疗原因，则将被认为是绝经后的。适用以下年龄要求：

    1. 如果女性在停止使用外源激素治疗后闭经12个月或更长时间，则50岁的女性被认为是绝经后的，并且如果她们具有绝经后的黄体生成激素和刺激性激素或进行外科手术施用（双边卵形切除术或外科手术））。
    2. 50岁以上的妇女在停止所有外源荷尔蒙药物后闭经12个月或更长时间的妇女将被视为绝经后的妇女。进行了手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分式切除术或子宫切除术）。
13. 男人必须同意戒除与女性伴侣的性交或同意使用双级避孕方法（例如，除了精子避孕套，除了其女性伴侣使用某种形式的避孕措施，例如在研究结束后，宫内装置（IUD）或宫颈帽），在研究结束后的4个月内，并在此期间避免捐赠精子。
14. 在整个研究过程中，患者的意愿和能力遵守方案，包括接受治疗，以及预定的访问和考试的可用性，包括随访。

排除标准：

1. 同时参与另一项临床试验，除非它是一项观察性（非间接）临床试验或在介入试验的随访期间。
2. 服用任何类型的低分子量激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）2周或5个半衰期的剂，以较高者为准。
3. 在开始治疗前2周内接受任何类型的抗癌药物（包括研究）或全身化疗。
4. 远处转移的存在（例如，大脑，肺）。

5. 受试者患有不受控制的，严重的潜在医疗状况或最近的疾病，包括但不限于以下状况：

   a）心血管疾病：

   • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，纽约心脏协会，不稳定的心绞痛和严重心律不齐的3级或4级。
   • 不受控制的高血压，定义为持续的血压> 150 mm Hg。收缩期或舒张压> 100 mmHg
   • 中风，包括短暂性缺血发作（TIA），心肌梗塞，其他缺血性事件或血栓栓塞事件，例如深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（DVT）（DVT）和肺栓塞）。如果受试者稳定，无症状，并且在研究治疗前至少6周接受LMWH，则有资格诊断为DVT。

   b）胃肠道疾病（例如吸收不良综合征或胃出口阻塞），包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

   • 活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，憩室炎，胆囊炎，有症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺或胆汁导管的急性阻塞，或胃肠道的阻塞。
   • 腹瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在纳入前6个月内。注意：在开始治疗之前，必须确认腹腔内脓肿的完整愈合。

   c）在治疗前3个月内，临床上有显着的呕吐或呼吸> 0.5茶匙（> 2.5 ml）的红血或其他病史的其他明显出血。

   d）肺部肺部病变或支撑疾病的已知表现。

   f）入侵主肺血管的病变。

   f）其他具有临床意义的疾病，例如：

   • 需要全身治疗的主动感染，与可获得的免疫缺陷综合征有关的人类免疫缺陷病毒或疾病感染，或乙型肝炎或C的慢性感染。
   • 严重的非愈合伤口 /溃疡 /骨折。
   • 中度或严重的肝衰竭（儿童p或c）。
   • 需要血液透析或腹膜透析。
   • 不受控制的糖尿病。
   • 固体器官移植的历史。
6. 在纳入前8周内，进行了重大手术（例如胃肠道手术以及对脑转移酶的活检或活检）。大手术后应在研究治疗前4周进行完全的伤口愈合，并在研究治疗前10天进行轻微手术（例如，简单切除，拔牙，拔牙）。先前手术中临床意义上的并发症的患者不符合资格。

7. 在研究治疗前28天，由Fridericia公式（QTCF）计算的调整QT间隔> 500 ms。

   注意：如果单个ECG显示一个绝对值> 500毫秒的QTCF，则必须在初始ECG的30分钟内进行大约3分钟间隔的另外两个ECG，并且这三个连续结果的平均值将用于评估资格资格。用于研究参与。

8. 怀孕（必须在研究开始之前的7天内进行测试）或哺乳母亲。
9. 在研究开始前接受了任何活疫苗= <<<<<30天。
10. 无法吞咽片剂/胶囊和缺乏胃造口术。
11. 先前确定对研究剂型组成部分的过敏或过敏性。
12. 存在先前诊断的视网膜静脉阻塞，中央浆液性视网膜病，不受控制的青光眼或眼高血压。
13. 在研究治疗前3年内，诊断另一种恶性肿瘤，除了浅表皮肤癌或局部低级肿瘤外，被认为是通过全身治疗固化和治疗的。