• ARM 1（单一疗法）剂量限制毒性（DLT）[时间范围：1年]
  剂量升级阶段：DLT：这被定义为3级研究药物相关的毒性（CTCAE V5.0）的任何≥≥，在给定剂量水平的第一个周期内出现在第一个剂量水平的第一个周期内，而无需在7天内持有研究药物和适当的支持性支持。关心。
• ARM 1（单一疗法）颅内客观反应率（ORR）[时间范围：6年]
  剂量膨胀阶段：颅内ORR（Recist 1.1）
• ARM 2（组合疗法）剂量限制毒性（DLT）[时间范围：1年]
  剂量升级阶段：DLT：这被定义为3级研究药物相关的毒性（CTCAE V5.0）的任何≥≥，在给定剂量水平的第一个周期内出现在第一个剂量水平的第一个周期内，而无需在7天内持有研究药物和适当的支持性支持。关心。
• ARM 2（组合疗法）总体和颅外客观反应率[时间范围：6年]
  剂量膨胀阶段：通过tepotinib和并发TKI治疗的患者的总体和外颅外ORR。

• 单一疗法队列[时间范围：1年]
  1.剂量升级队列：估计具有Met-priven NSCLC的成年参与者中最大耐受剂量（MTD）和CNS RP2D。
• 单一疗法队列[时间范围：6年]
  2. CNS功效评估队列：估计在CNS RP2D治疗的患者中，Tepotinib的CNS ORR（根据RANO指南）（根据先进的MET驱动的NSCLC和可测量的CNS病）在CNS RP2D治疗的患者中。
• 组合队列[时间范围：6年]
  1.估计Tepotinib的AE和ORR与NSCLC亚型中使用的常见TKI结合使用，其中有MET驱动获得的耐药性。

• ARM 1（单一治疗）血液PK参数[时间范围：1年]
  剂量升级阶段：Tepotinib血液PK参数，包括但不限于：CMAX，TMAX，AUC0-T，AUCINF，AUCINF，T1/2和累积比。
• ARM 1（单一治疗）CSF PK参数[时间范围：1年]
  剂量升级阶段：Tepotinib CSF PK参数，包括估计的C8H，C8HRCSF：CMAXPLASMA比率
• ARM 1（单一疗法）与药物相关的AES [时间范围：1年]
  剂量升级阶段：在该患者人群中评估用Tepotinib使用Tepotinib的不良事件的频率。
• ARM 1（单一疗法）总体，颅内和颅外ORR，PFS，DOR和DCR [时间范围：6年]
  剂量膨胀阶段：总体，颅内和颅外ORR，PFS，DOR和DCR
• CNS功效评估队列中的ARM 1（单一疗法）与药物相关的AES [时间范围：6年]
  剂量扩展阶段：中枢神经系统疗效评估队列中与药物相关的AES
• 手臂2（组合）Tepotinib血液PK参数[时间范围：1年]
  剂量升级阶段：Tepotinib血液PK参数，包括但不限于：CMAX，TMAX，AUC0-T，AUCINF，AUCINF，T1/2和累积比。
• ARM 2（组合）与药物相关的AES [时间范围：1年]
  剂量升级阶段：评估tepotinib的AE与MET驱动耐药性患者的同时TKI结合使用的AES的频率和严重程度。
• ARM 2（组合），颅内和颅外ORR，PFS，DOR和DCR [时间范围：6年]
  剂量膨胀阶段：评估用Tepotinib和并发TKI结合治疗的患者中的整体和颅外ORR，PFS，DOR和DCR。
• 组合在组合功效评估队列中的ARM 2（组合）与药物相关的AE [时间范围：6年]
  剂量膨胀阶段：评估MET驱动耐药性患者的Tepotinib与TKI结合使用的AES的频率和严重程度。

• 单一疗法队列[时间范围：1年]
  1.剂量升级队列：在该患者人群中评估用tepotinib的不良事件（AE）的频率。
• 单一疗法队列[时间范围：1年]
  1.剂量升级队列：b。评估MET驱动NSCLC的成年参与者中Tepotinib的血浆和脑脊液（CSF）PK。
• 2. CNS功效评估队列：[时间范围：6年]
  一种。评估在CNS RP2D治疗的患者中的整体和外颅外ORR
• 2. CNS功效评估队列：[时间范围：6年]
  b。在CNS RP2D治疗的患者中，评估总体，颅内和颅外疾病控制率（DCR）。
• 2. CNS功效评估队列：[时间范围：6年]
  C。为了评估CNS RP2D治疗的患者的整体，颅内和颅外进展生存期（PFS）。
• 2. CNS功效评估队列：[时间范围：6年]
  d。评估在CNS RP2D治疗的患者中，反应者中的总体，颅内和颅外持续时间（DOR）。
• 组合队列[时间范围：6年]
  3.在具有MET驱动抗药性患者中，用Tepotinib与并发TKI结合使用AES的频率。
• 组合队列[时间范围：6年]
  4.评估用tepotinib和并发TKI结合治疗的患者中的整体和外元ORR。
• 组合队列[时间范围：6年]
  5.评估用Tepotinib和并发TKI结合治疗的患者中的整体，颅内和颅外DCR。
• 组合队列[时间范围：6年]
  6.评估用Tepotinib和并发TKI结合治疗的患者中的整体，颅内和颅外PF。
• 组合队列[时间范围：6年]
  7.评估用tepotinib和并发TKI组合处理的反应者中的整体，颅内和颅外DOR。

• 抵抗MED抑制[时间范围：6年]
  在tepotinib上进展时鉴定出的抗性突变和其他机制。
• 总体生存[时间范围：6年]
  估计在每个队列中接受治疗的患者中的总生存期（OS）。
• 生活质量得分[时间范围：6年]
  使用EORTC QLQ-C30，在每个队列中接受治疗的患者的生活质量评分。

• 抵抗MED抑制[时间范围：6年]
  通过评估循环肿瘤DNA（CTDNA）和/或可选的活检，在每个队列中进展时，都会确定抑制抑制的抗性机制。
• 总体生存[时间范围：6年]
  估计在每个队列中接受治疗的患者中的总生存期（OS）。
• 生活质量[时间范围：6年]
  使用EORTC QLQ-C30，在每个队列中接受治疗的患者的生活质量评分。

• 实验：单一疗法
  • MET驱动NSCLC参与者的剂量升级阶段。
  • 剂量扩张阶段：CNS功效剂量扩展队列对具有MET驱动的NSCLC和可测量中枢神经系统疾病的参与者。
  干预：药物：tepotinib
• 实验：联合疗法
  • 参与者的剂量升级阶段，有元驱动的获得抗性的证据。
  • 参与者的剂量扩展阶段，具有有或没有可测量的CNS疾病的Met驱动获得的抗性证据。
  干预：药物：tepotinib

纳入标准：

符合以下所有标准的参与者符合资格

1. ARM 1（单一疗法）参与者对转移性MET驱动的NSCLC具有组织学或细胞学确认，这将通过以下一个存在来定义：

   1. 由CLIA认证的NGS测定法确定的Exon 14跳跃突变。这可以通过基于CTDNA的测定或通过组织样品进行局部测试来确定。
   2. MET扩增（使用鱼使用的MET/CEP7≥4定义）
   3. 由CLIA认证NGS测定法确定的融合。这可以通过基于CTDNA的测定或通过局部测试组织样品来确定。
   4. 在首席研究员（PI）咨询和批准后，可以考虑其他MET驱动的案件。

   ARM 2（组合）参与者具有转移性NSCLC的组织学或细胞学确认，并具有记录的其他驱动器（例如EGFR或ALK改变），其中有据具有MET驱动的获得性抗性的证据（包括用于剂量升级/CNS扩展的任何MET机制但是，由于获得的耐药性MET/CEP7≥3或同等学历的潜在次克隆性质，或者将明确允许使用同等的次克体性，或者在PI咨询和批准后具有合理的生物学证据的其他潜在病例）。

2. 参与者能够理解并自愿签署书面知情同意书，并愿意并且能够遵守协议要求。
3. 参与者是男性或女性，至少18岁。
4. 参与者使用计算机断层扫描（CT）扫描或磁共振图像（MRI）至少通过RECIST V1.1标准具有至少1个可测量的病变。仅在剂量升级队列中仅允许可评估疾病。在中枢神经系统疗效队列中，至少一个可测量的病变必须是颅内。中枢神经系统可测量性定义如下。任何队列中的可测量的CNS病变≥10mm必须被捕获为整体和颅内再生靶病变。仅在颅内数据集中，CNS病变可能包括5-9mm。
5. 参与者的东部合作肿瘤学组（ECOG）得分为0-2或Karnofsky评分≥60。
6. 参与者的预期寿命超过12周。
7. 参与者能够摄取口服药物。

8. 参与者在第一次剂量的研究药物之前，已经接受了以下任何疗法/程序的最终剂量（除非研究人员和医疗监测仪认为，否则该药物将不会干扰研究或妥协参与者的安全）。

   化学疗法28天抗体药物结合物（ADC）* 28天免疫检查点抑制剂（ICI）28天立体定向放射疗法（SRS）14天酪氨酸激酶抑制剂（TKI）†7天

   *在ARM 1中，允许先前的非CNS渗透剂MET治疗（Crizotinib或针对MET的抗体）（剂量升级和CNS功效评估队列。

   †对于ARM 2的患者（用于获得的MET耐药性）的患者，将允许患者保留其先前的TKI，而无需进行冲洗疗法。在研究开始前的1年内，没有事先的MET治疗对于被视为FORARM 2的患者。

9. 参与者具有足够的器官功能，可以通过以下实验室值确定。

绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）*≥1,500/mm3（≥1.5x 109/L）血小板†≥75,000/mm3（≥50x 109/L）血红蛋白†≥9g/dl serum serum serum serum serum crectinine≤2x上极限（ULN） ）肝转氨酶（ALT/AST）≤3x ULN

• 5 x ULN，如果筛查胆红素≤1.5x ULN上存在肝转移

• 3.0 x ULN，如果患者患有吉尔伯特氏病淀粉酶和脂肪酶≤1.5x ULN

  • 参与者不能在筛查期间使用粒细胞刺激菌落因子（G-CSF）获得生长因子支持。

    †参与者在筛查期之前最多无法获得输血支持。

    10.参与者必须在入学前遵循射线照相条件（CNS扩展队列）

    一种。可测量的，未处理的脑转移（≥5mm）将被视为提供靶病变：i。患者无症状II。在入学研究b之前，患者每天的泼尼松酮当量等同于20 mg。全脑放射疗法（WBRT）或切除后可测量的，可测试的脑转移（≥10mm）作为靶病变，但仅当排除辐射粒度和伪虫被排除时，才允许立体定位放射外科手术后生长的病变作为靶病变。

    C。如果这不是唯一的疾病部位，则允许瘦脑病（通过MRI或CSF采样确认）。如果存在瘦脑疾病，则不会算作可测量的疾病。

    11.育肥潜力的女性参与者（定义为没有子宫切除术的性成熟女性（手术去除子宫]或双侧卵巢切除术[两种卵巢的外科手术]至少连续24个月（即连续24个月内的任何时间都有月经）必须：）必须：

    一种。在开始研究疗法之前，研究人员对研究者进行了2次阴性妊娠试验。即使主题实践了来自异性恋接触的真实禁欲*，这也适用。

    b。要么对异性恋接触（必须每月进行审查）进行真正的禁欲*，要么同意使用并能够在开始研究疗法之前28天不中断的2种有效的避孕方法（包括剂量中断），在研究疗法中停用后120天（或在当地要求的情况下）。两种避孕方法可以是2种障碍方法，也可以是一种屏障方法以及防止怀孕的荷尔蒙方法。

    12.男性参与者必须练习真正的禁欲*（必须每月审查）或同意在与怀孕的女性或有生育潜力的女性发生性接触期间使用避孕套，同时参加研究，剂量中断期间，以及在研究产品停用后至少3个月（如果当地需求要求），即使他已经成功进行了血管切除术。

  • 当这与主题的首选和通常的生活方式一致时，真正的禁欲是可以接受的。注意：周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状，卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

排除标准：

符合以下任何标准的参与者不符合参加研究的资格

1. 参与者在第一次剂量的研究药物之前或目前正在参加另一项介入的临床试验之前，在28天的时间内（或在5个半衰期较短）内接受了研究药监测器，药物不会干扰研究程序或损害主题安全。
2. 患有孤立脑膜疾病的参与者不符合资格。有症状性脑转移的患者可能有资格符合以下所有标准：1）每天在参加研究之前每天不在泼尼松龙20mg等效物上，并且2）如果患者已稳定剂量，则将允许患者进行抗惊厥药。在第一次剂量研究药物之前的2周。
3. 参与者有临床证据或持续的肠道阻塞限制口服摄入量，主动不受控制的吸收不良综合征或任何其他胃肠道疾病或缺陷，这些疾病或缺陷会干扰吸收，分布，代谢或排泄的研究药物和/或precsection剂量胃肠道毒性的风险增加。
4. 参与者拥有纽约协会III类或IV心力衰竭。
5. 参与者患有症状性急性冠状动脉综合征，不稳定的心绞痛或活性缺血，需要冠状动脉支架支架，血管成形术或旁路移植在开始研究药物之前的12周内。

6. 参与者有目前，不受控制的，具有临床意义，不稳定心律失常的证据。接受主动抗心律失常疗法的参与者在以下例外没有资格：

   1. 心房颤动的参与者在学习第1天之前的医学控制大于1个月。
   2. 患有医疗起搏器的参与者可以控制心律不齐。
7. 参与者患有医学上不受控制的高血压（定义为> 160 mmHg收缩压（SBP）和> 100 mmHg舒张压（DBP）。
8. 参与者患有活性 /慢性，不受控制的胰腺炎，血清淀粉酶 /脂肪酶≥1.5ULN。
9. 参与者未经治疗的已知艾滋病毒/艾滋病。患有主动，慢性，已知门诊的患者（定义为200细胞/mm3和无法检测到的HIV病毒载量）患有治疗和稳定的HIV患者将符合艾滋病毒专家的活性。
10. 参与者患有活跃/慢性，已知，未经治疗的乙型肝炎或C感染。
11. 参与者同时存在和不受控制的医学疾病，将排除研究和评估，包括但不限于以下医疗状况：需要全身治疗，出血疾病，糖尿病，糖尿病，肺部疾病或酒精性肝病的主动感染。
12. 参与者是孕妇或哺乳的女人。
13. 参与者对任何研究干预组件都有严重的过敏反应病史。
14. 参与者患有医学或精神病病，这可能会损害他们给予书面知情同意或遵守研究方案访问和程序的能力。
15. 参与者从尚未恢复到1级或基线的先前癌症治疗中具有明显的可逆毒性（将允许脱发的脱发和神经病等级更高，直至2级）。
16. 参与者已经具有临床意义（在研究者的看来）是间质性肺部疾病或需要类固醇治疗的肺炎。

• ARM 1（单一疗法）剂量限制毒性（DLT）[时间范围：1年]
  剂量升级阶段：DLT：这被定义为3级研究药物相关的毒性（CTCAE V5.0）的任何≥≥，在给定剂量水平的第一个周期内出现在第一个剂量水平的第一个周期内，而无需在7天内持有研究药物和适当的支持性支持。关心。
• ARM 1（单一疗法）颅内客观反应率（ORR）[时间范围：6年]
  剂量膨胀阶段：颅内ORR（Recist 1.1）
• ARM 2（组合疗法）剂量限制毒性（DLT）[时间范围：1年]
  剂量升级阶段：DLT：这被定义为3级研究药物相关的毒性（CTCAE V5.0）的任何≥≥，在给定剂量水平的第一个周期内出现在第一个剂量水平的第一个周期内，而无需在7天内持有研究药物和适当的支持性支持。关心。
• ARM 2（组合疗法）总体和颅外客观反应率[时间范围：6年]
  剂量膨胀阶段：通过tepotinib和并发TKI治疗的患者的总体和外颅外ORR。

• 单一疗法队列[时间范围：1年]
  1.剂量升级队列：估计具有Met-priven NSCLC的成年参与者中最大耐受剂量（MTD）和CNS RP2D。
• 单一疗法队列[时间范围：6年]
  2. CNS功效评估队列：估计在CNS RP2D治疗的患者中，Tepotinib的CNS ORR（根据RANO指南）（根据先进的MET驱动的NSCLC和可测量的CNS病）在CNS RP2D治疗的患者中。
• 组合队列[时间范围：6年]
  1.估计Tepotinib的AE和ORR与NSCLC亚型中使用的常见TKI结合使用，其中有MET驱动获得的耐药性。

• ARM 1（单一治疗）血液PK参数[时间范围：1年]
  剂量升级阶段：Tepotinib血液PK参数，包括但不限于：CMAX，TMAX，AUC0-T，AUCINF，AUCINF，T1/2和累积比。
• ARM 1（单一治疗）CSF PK参数[时间范围：1年]
  剂量升级阶段：Tepotinib CSF PK参数，包括估计的C8H，C8HRCSF：CMAXPLASMA比率
• ARM 1（单一疗法）与药物相关的AES [时间范围：1年]
  剂量升级阶段：在该患者人群中评估用Tepotinib使用Tepotinib的不良事件的频率。
• ARM 1（单一疗法）总体，颅内和颅外ORR，PFS，DOR和DCR [时间范围：6年]
  剂量膨胀阶段：总体，颅内和颅外ORR，PFS，DOR和DCR
• CNS功效评估队列中的ARM 1（单一疗法）与药物相关的AES [时间范围：6年]
  剂量扩展阶段：中枢神经系统疗效评估队列中与药物相关的AES
• 手臂2（组合）Tepotinib血液PK参数[时间范围：1年]
  剂量升级阶段：Tepotinib血液PK参数，包括但不限于：CMAX，TMAX，AUC0-T，AUCINF，AUCINF，T1/2和累积比。
• ARM 2（组合）与药物相关的AES [时间范围：1年]
  剂量升级阶段：评估tepotinib的AE与MET驱动耐药性患者的同时TKI结合使用的AES的频率和严重程度。
• ARM 2（组合），颅内和颅外ORR，PFS，DOR和DCR [时间范围：6年]
  剂量膨胀阶段：评估用Tepotinib和并发TKI结合治疗的患者中的整体和颅外ORR，PFS，DOR和DCR。
• 组合在组合功效评估队列中的ARM 2（组合）与药物相关的AE [时间范围：6年]
  剂量膨胀阶段：评估MET驱动耐药性患者的Tepotinib与TKI结合使用的AES的频率和严重程度。

• 单一疗法队列[时间范围：1年]
  1.剂量升级队列：在该患者人群中评估用tepotinib的不良事件（AE）的频率。
• 单一疗法队列[时间范围：1年]
  1.剂量升级队列：b。评估MET驱动NSCLC的成年参与者中Tepotinib的血浆和脑脊液（CSF）PK。
• 2. CNS功效评估队列：[时间范围：6年]
  一种。评估在CNS RP2D治疗的患者中的整体和外颅外ORR
• 2. CNS功效评估队列：[时间范围：6年]
  b。在CNS RP2D治疗的患者中，评估总体，颅内和颅外疾病控制率（DCR）。
• 2. CNS功效评估队列：[时间范围：6年]
  C。为了评估CNS RP2D治疗的患者的整体，颅内和颅外进展生存期（PFS）。
• 2. CNS功效评估队列：[时间范围：6年]
  d。评估在CNS RP2D治疗的患者中，反应者中的总体，颅内和颅外持续时间（DOR）。
• 组合队列[时间范围：6年]
  3.在具有MET驱动抗药性患者中，用Tepotinib与并发TKI结合使用AES的频率。
• 组合队列[时间范围：6年]
  4.评估用tepotinib和并发TKI结合治疗的患者中的整体和外元ORR。
• 组合队列[时间范围：6年]
  5.评估用Tepotinib和并发TKI结合治疗的患者中的整体，颅内和颅外DCR。
• 组合队列[时间范围：6年]
  6.评估用Tepotinib和并发TKI结合治疗的患者中的整体，颅内和颅外PF。
• 组合队列[时间范围：6年]
  7.评估用tepotinib和并发TKI组合处理的反应者中的整体，颅内和颅外DOR。

• 抵抗MED抑制[时间范围：6年]
  在tepotinib上进展时鉴定出的抗性突变和其他机制。
• 总体生存[时间范围：6年]
  估计在每个队列中接受治疗的患者中的总生存期（OS）。
• 生活质量得分[时间范围：6年]
  使用EORTC QLQ-C30，在每个队列中接受治疗的患者的生活质量评分。

• 抵抗MED抑制[时间范围：6年]
  通过评估循环肿瘤DNA（CTDNA）和/或可选的活检，在每个队列中进展时，都会确定抑制抑制的抗性机制。
• 总体生存[时间范围：6年]
  估计在每个队列中接受治疗的患者中的总生存期（OS）。
• 生活质量[时间范围：6年]
  使用EORTC QLQ-C30，在每个队列中接受治疗的患者的生活质量评分。

• 实验：单一疗法
  • MET驱动NSCLC参与者的剂量升级阶段。
  • 剂量扩张阶段：CNS功效剂量扩展队列对具有MET驱动的NSCLC和可测量中枢神经系统疾病的参与者。
  干预：药物：tepotinib
• 实验：联合疗法
  • 参与者的剂量升级阶段，有元驱动的获得抗性的证据。
  • 参与者的剂量扩展阶段，具有有或没有可测量的CNS疾病的Met驱动获得的抗性证据。
  干预：药物：tepotinib

纳入标准：

符合以下所有标准的参与者符合资格

1. ARM 1（单一疗法）参与者对转移性MET驱动的NSCLC具有组织学或细胞学确认，这将通过以下一个存在来定义：

   1. 由CLIA认证的NGS测定法确定的Exon 14跳跃突变。这可以通过基于CTDNA的测定或通过组织样品进行局部测试来确定。
   2. MET扩增（使用鱼使用的MET/CEP7≥4定义）
   3. 由CLIA认证NGS测定法确定的融合。这可以通过基于CTDNA的测定或通过局部测试组织样品来确定。
   4. 在首席研究员（PI）咨询和批准后，可以考虑其他MET驱动的案件。

   ARM 2（组合）参与者具有转移性NSCLC的组织学或细胞学确认，并具有记录的其他驱动器（例如EGFR或ALK改变），其中有据具有MET驱动的获得性抗性的证据（包括用于剂量升级/CNS扩展的任何MET机制但是，由于获得的耐药性MET/CEP7≥3或同等学历的潜在次克隆性质，或者将明确允许使用同等的次克体性，或者在PI咨询和批准后具有合理的生物学证据的其他潜在病例）。

2. 参与者能够理解并自愿签署书面知情同意书，并愿意并且能够遵守协议要求。
3. 参与者是男性或女性，至少18岁。
4. 参与者使用计算机断层扫描（CT）扫描或磁共振图像（MRI）至少通过RECIST V1.1标准具有至少1个可测量的病变。仅在剂量升级队列中仅允许可评估疾病。在中枢神经系统疗效队列中，至少一个可测量的病变必须是颅内。中枢神经系统可测量性定义如下。任何队列中的可测量的CNS病变≥10mm必须被捕获为整体和颅内再生靶病变。仅在颅内数据集中，CNS病变可能包括5-9mm。
5. 参与者的东部合作肿瘤学组（ECOG）得分为0-2或Karnofsky评分≥60。
6. 参与者的预期寿命超过12周。
7. 参与者能够摄取口服药物。

8. 参与者在第一次剂量的研究药物之前，已经接受了以下任何疗法/程序的最终剂量（除非研究人员和医疗监测仪认为，否则该药物将不会干扰研究或妥协参与者的安全）。

   化学疗法28天抗体药物结合物（ADC）* 28天免疫检查点抑制剂（ICI）28天立体定向放射疗法（SRS）14天酪氨酸激酶抑制剂（TKI）†7天

   *在ARM 1中，允许先前的非CNS渗透剂MET治疗（Crizotinib或针对MET的抗体）（剂量升级和CNS功效评估队列。

   †对于ARM 2的患者（用于获得的MET耐药性）的患者，将允许患者保留其先前的TKI，而无需进行冲洗疗法。在研究开始前的1年内，没有事先的MET治疗对于被视为FORARM 2的患者。

9. 参与者具有足够的器官功能，可以通过以下实验室值确定。

绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）*≥1,500/mm3（≥1.5x 109/L）血小板†≥75,000/mm3（≥50x 109/L）血红蛋白†≥9g/dl serum serum serum serum serum crectinine≤2x上极限（ULN） ）肝转氨酶（ALT/AST）≤3x ULN

• 5 x ULN，如果筛查胆红素≤1.5x ULN上存在肝转移

• 3.0 x ULN，如果患者患有吉尔伯特氏病淀粉酶和脂肪酶≤1.5x ULN

  • 参与者不能在筛查期间使用粒细胞刺激菌落因子（G-CSF）获得生长因子支持。

    †参与者在筛查期之前最多无法获得输血支持。

    10.参与者必须在入学前遵循射线照相条件（CNS扩展队列）

    一种。可测量的，未处理的脑转移（≥5mm）将被视为提供靶病变：i。患者无症状II。在入学研究b之前，患者每天的泼尼松酮当量等同于20 mg。全脑放射疗法（WBRT）或切除后可测量的，可测试的脑转移（≥10mm）作为靶病变，但仅当排除辐射粒度和伪虫被排除时，才允许立体定位放射外科手术后生长的病变作为靶病变。

    C。如果这不是唯一的疾病部位，则允许瘦脑病（通过MRI或CSF采样确认）。如果存在瘦脑疾病，则不会算作可测量的疾病。

    11.育肥潜力的女性参与者（定义为没有子宫切除术的性成熟女性（手术去除子宫]或双侧卵巢切除术[两种卵巢的外科手术]至少连续24个月（即连续24个月内的任何时间都有月经）必须：）必须：

    一种。在开始研究疗法之前，研究人员对研究者进行了2次阴性妊娠试验。即使主题实践了来自异性恋接触的真实禁欲*，这也适用。

    b。要么对异性恋接触（必须每月进行审查）进行真正的禁欲*，要么同意使用并能够在开始研究疗法之前28天不中断的2种有效的避孕方法（包括剂量中断），在研究疗法中停用后120天（或在当地要求的情况下）。两种避孕方法可以是2种障碍方法，也可以是一种屏障方法以及防止怀孕的荷尔蒙方法。

    12.男性参与者必须练习真正的禁欲*（必须每月审查）或同意在与怀孕的女性或有生育潜力的女性发生性接触期间使用避孕套，同时参加研究，剂量中断期间，以及在研究产品停用后至少3个月（如果当地需求要求），即使他已经成功进行了血管切除术。

  • 当这与主题的首选和通常的生活方式一致时，真正的禁欲是可以接受的。注意：周期性禁欲（例如，日历，排卵，症状，卵形后方法）和戒断是不可接受的避孕方法。

排除标准：

符合以下任何标准的参与者不符合参加研究的资格

1. 参与者在第一次剂量的研究药物之前或目前正在参加另一项介入的临床试验之前，在28天的时间内（或在5个半衰期较短）内接受了研究药监测器，药物不会干扰研究程序或损害主题安全。
2. 患有孤立脑膜疾病的参与者不符合资格。有症状性脑转移的患者可能有资格符合以下所有标准：1）每天在参加研究之前每天不在泼尼松龙20mg等效物上，并且2）如果患者已稳定剂量，则将允许患者进行抗惊厥药。在第一次剂量研究药物之前的2周。
3. 参与者有临床证据或持续的肠道阻塞限制口服摄入量，主动不受控制的吸收不良综合征或任何其他胃肠道疾病或缺陷，这些疾病或缺陷会干扰吸收，分布，代谢或排泄的研究药物和/或precsection剂量胃肠道毒性的风险增加。
4. 参与者拥有纽约协会III类或IV心力衰竭。
5. 参与者患有症状性急性冠状动脉综合征，不稳定的心绞痛或活性缺血，需要冠状动脉支架支架，血管成形术或旁路移植在开始研究药物之前的12周内。

6. 参与者有目前，不受控制的，具有临床意义，不稳定心律失常的证据。接受主动抗心律失常疗法的参与者在以下例外没有资格：

   1. 心房颤动的参与者在学习第1天之前的医学控制大于1个月。
   2. 患有医疗起搏器的参与者可以控制心律不齐。
7. 参与者患有医学上不受控制的高血压（定义为> 160 mmHg收缩压（SBP）和> 100 mmHg舒张压（DBP）。
8. 参与者患有活性 /慢性，不受控制的胰腺炎，血清淀粉酶 /脂肪酶≥1.5ULN。
9. 参与者未经治疗的已知艾滋病毒/艾滋病。患有主动，慢性，已知门诊的患者（定义为200细胞/mm3和无法检测到的HIV病毒载量）患有治疗和稳定的HIV患者将符合艾滋病毒专家的活性。
10. 参与者患有活跃/慢性，已知，未经治疗的乙型肝炎或C感染。
11. 参与者同时存在和不受控制的医学疾病，将排除研究和评估，包括但不限于以下医疗状况：需要全身治疗，出血疾病，糖尿病，糖尿病，肺部疾病或酒精性肝病的主动感染。
12. 参与者是孕妇或哺乳的女人。
13. 参与者对任何研究干预组件都有严重的过敏反应病史。
14. 参与者患有医学或精神病病，这可能会损害他们给予书面知情同意或遵守研究方案访问和程序的能力。
15. 参与者从尚未恢复到1级或基线的先前癌症治疗中具有明显的可逆毒性（将允许脱发的脱发和神经病等级更高，直至2级）。
16. 参与者已经具有临床意义（在研究者的看来）是间质性肺部疾病或需要类固醇治疗的肺炎。