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在复发性胃腺癌（免疫癌）（免疫鼠）中基于个性化靶向免疫疗法的方案
对于包括铂和氟嘧啶的第一线化疗后，患有晚期/转移性胃腺癌在进展中的患者，据报道的第二行治疗是：1）紫杉醇与Ramucirumab合并（总反应率（ORR）= 25％；中位进展无生存（PFS）（PFS） ）= 2.9个月；中值总生存期（OS）= 5.9个月）或单独使用紫杉醇（ORR = 14％，中位PFS = 2.9个月；中位OS = 5.9个月）； 2）多西他赛（ORR = 7％，中位OS = 5.2个月）或3）Irinotecan（ORR = 0％，中位OS = 4.0个月）。
这些数字表明，这种疾病的预后不佳以及对创新治疗策略的未满足医疗需求。
癌症基因组图集（TCGA）绘制了胃腺癌的基因组景观，并鉴定了4种亚型：
- Epstein-Barr病毒（EBV）（8％）的肿瘤阳性，它们显示复发性PIK3CA突变，极端DNA高甲基化以及JAK2，ERBB2，PD-L1和PD-L2的扩增；
- 微卫星不稳定肿瘤（MSI-HIGH）（22％），其突变率升高，包括编码可靶向致癌信号蛋白（PIK3CA，ERBB2，ERBB3，ERBB3和EGFR）的基因突变；
- 基因组稳定的肿瘤（20％），这些肿瘤富含涉及Rho-family GTPase激活蛋白的RhoA或融合的弥漫性组织学变异和突变；
- 具有染色体不稳定性的肿瘤（50％），表现出标志性的非整倍性和受体酪氨酸激酶和VEGFA的局灶性扩增。
大多数弥漫型胃腺癌分类为基因组稳定的肿瘤。癌症亚组约为胃腺癌的20％至30％，与预后较差和对化学疗法的耐药性特别不佳有关。最近报道了弥漫型胃腺癌的蛋白质组学景观。
Pembrolizumab是一种抗PDL1药物，获得了FDA在2017年9月获得加速批准的抗PDL1药物，在先前用1或2行化学疗法治疗的胃腺癌患者中表现出有希望的活性月份），特别是在患有PDL1阳性肿瘤的患者中（ORR = 22.7％）。 MSI高肿瘤患者（ORR = 57.1％）的肿瘤反应特别高。然而，III期Keynote-061试验的初步结果（NCT02370498）最近在新闻界发布，这表明pembrolizumab在592例患有晚期胃或胃食管管治疗腺癌的疾病后进行了partinlimimin和libloor的疾病，在592例患有晚期胃或胃药的患者中，pembrolizumab并不优于紫杉醇。双重治疗（OS的危险比（HR）为0.82（95％置信区间= 0.66-1.03;单方面P = .042）（http://www.ascopost.com/news/news/58377）。
这些结果表明，尽管非常有前途，但应将免疫疗法合并到其他药物中，以使胃腺癌患者完全有效。
我们提出了一种基于分子特征的策略，以选择与患有预处理晚期胃腺癌的患者Atezolizumab（一种抗PDL1药物）相关的药物：
- EBV或微卫星肿瘤呈阳性的肿瘤患者（30％）将用Atezolizumab和ipatasertib治疗。
- 具有基因组稳定肿瘤的患者（20％）将用息唑珠单抗与贝伐单抗联合治疗。
- 患有染色体不稳定性的肿瘤患者（50％）将用artezolizumab与贝伐单抗联合治疗。
预期的结果：
免疫原子试验将提供有关胃腺癌的生物分子表征的临床可行性的数据，以进行常规治疗调整。此外，它应该在临床疗效方面生成有关基于分子亚型的合并免疫疗法的相关性的信息。最后，转化研究项目的结果应提供有关功效与肿瘤免疫基因空间表达之间以及肿瘤和循环突变负担之间关系的重要数据。这些结果可能有助于确定未来测试组合的最佳候选者。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 胃腺癌转移性胃癌转移性腺癌晚期胃癌 | 药物：atezolizumab + ipatasertib药物：atezolizumab + bevacizumab | 阶段2 |
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 60名参与者 |
| 分配： | 非随机化 |
| 干预模型： | 并行分配 |
| 掩蔽： | 无（开放标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 一项伞2期试验，用于评估重复的晚期/转移性胃腺癌患者的个性化靶向免疫疗法方案 |
| 实际学习开始日期 ： | 2021年3月19日 |
| 估计初级完成日期 ： | 2023年10月26日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年10月26日 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：EBV或微卫星肿瘤阳性肿瘤患者不变肿瘤（第1组） Atezolizumab IV（每3周每3周1200 mg） + ipatasertib片剂（每天连续400 mg）。 | 药物：atezolizumab + ipatasertib Atezolizumab IV（每个21天周期的第1天1200毫克）和ipatasertib po（每天连续400毫克，从周期1天开始）。治疗直到疾病进展或不可接受的毒性。 |
| 实验：具有基因组稳定肿瘤的患者（第2组） Atezolizumab IV（每3周1200 mg） +贝伐单抗IV（每3周15 mg/kg）。 | 药物：atezolizumab + bevacizumab Atezolizumab IV（每个21天周期的第1天1200毫克）和贝伐单抗IV（每个21天周期的第1天15 mg/kg）。治疗直到疾病进展或不可接受的毒性。 |
| 实验：患有染色体不稳定性肿瘤的患者（第3组） Atezolizumab IV（每3周1200 mg） +贝伐单抗IV（每3周15 mg/kg）。 | 药物：atezolizumab + bevacizumab Atezolizumab IV（每个21天周期的第1天1200毫克）和贝伐单抗IV（每个21天周期的第1天15 mg/kg）。治疗直到疾病进展或不可接受的毒性。 |
- 客观响应率[时间范围：通过预期的治疗持续时间，平均27周，最多2年（估计）]使用IRECIST的客观反应率定义为经历完全反应或部分反应的患者的百分比，作为整个治疗期间的最佳肿瘤反应
- 总体生存[时间范围：从包容日期（第28天到第0天）到死亡日期或研究结束或在补充研究中（收集死亡的死亡地位和死亡日期，每3个月每3个月研究结束时活着的患者5年]总体生存（OS）将从纳入日期到死亡日期或研究结束或补充研究（收集生命状态和死亡日期，每3个月为5年在研究结束时）。
- 无进展生存期[时间范围：从纳入日期（第-28天到第0天）到疾病进展或死亡或研究结束至52.5个月的结束]无进展生存率（PFS）将根据iRecist标准进行评估。
- 安全性，与治疗相关的不良事件[时间范围：最后一次实验治疗后100天]与治疗相关的不良事件定义为在整个研究中观察到的不良事件的性质，数量和等级，并使用NCI-CTCAE V.5.0标准进行了评估。
| 符合研究资格的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
在组织学和/或细胞学上记录的复发/转移性/转移性胃或胃食管连接腺癌*先前用铂和基于氟嘧啶的方案治疗。
*过表达HER2的胃或胃食管连接腺癌除非是禁忌症，否则应该用曲妥珠单抗治疗。
- 18岁以上的患者
- 东部合作肿瘤学组（ECOG）表现状态≤1的患者
- 患者必须记录疾病进展
- 根据实体瘤的反应评估标准（RECIST）v1.1的患者患有可测量疾病的患者
- 用于试验专用肿瘤活检的无障碍肿瘤病变（原始病变或转移）。
- 超声心动图（ECHO）或多物种采集（MUGA）扫描在治疗第1天前28天内，左心室射血分数（LVEF）≥50％≥50％。
- 儿童pugh a级
患者必须具有正常的器官和骨髓功能：
- 绝对中性粒细胞计数≥1,500/μL，血小板≥100,000/μL，血红蛋白≥9g/dL
- 总胆红素≤1.5ULN，除了记录了吉尔伯特综合征，AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5×机构ULN，血清碱性磷酸酶≤2.5x ULN的受试者。骨转移患者：碱性磷酸酶≤5x ULN。
- 白蛋白> 2.5 mg/dl。
- 由CKD-EPI方程确定（或参考方法，例如iohexol或同位素技术）确定的肾小球过滤率≥60mL/min。
- 蛋白尿<2+的尿液量。如果尿液量油≥2+，则24小时的尿液必须在24小时内证明<1 g的蛋白质。
- 正常血压或经过适当治疗和控制的高血压（收缩压≤140mmHg和/或舒张压BP≤90mmHg）。
- 生育潜力的女性患者必须在启动方案治疗后的8天内进行阴性血清妊娠测试。
- 生育潜力的女性患者必须同意使用治疗期间和最后一次剂量研究药物后6个月的避孕方法（每年<1％）。
- 生育潜力的男性患者必须同意使用治疗期间和最后一次剂量研究药物后6个月的避孕方法。
- 患者有能力理解并遵守协议，并已签署了知情同意文件。
- 患者隶属于社会保险制度。
排除标准：
- 除脱发或周围神经病≤2级外，先前治疗级≥1的残余毒性
- 纳入前28天内放疗，除了从所有副作用中恢复过的患者，除了姑息性放疗外
- 先天性出血或获得性凝血病或治愈性抗凝蛋白疗法的风险（低分子量肝素除外）。
- 纳入前3个月内有主动的消化出血
- 用一种实验药物，其他免疫检查点抑制剂抗癌药（抗PD1，抗PDL1，抗CTLA4，…）预处理的患者或ramucirumab。
- 不受控制的高胆固醇或甘油三级≥2级
- 不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃的感染，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，不受控制的心律失常心律失常，紧急心力衰竭，纽约心脏协会III或IV类，活跃的缺血性心脏病，心肌疾病，心肌疾病，心肌梗死，心肌疾病六个月，在过去6个月内诊断出诊断为慢性肝脏或肾脏疾病或严重营养不良的不受控制的糖尿病，胃或十二指肠溃疡。
- 根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（NCI-CTCAE）v.5.0
- 活跃的第二次潜在威胁生命的癌症
- 在过去5年内的其他恶性肿瘤除外：经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌，对宫颈的原位癌进行了治疗，原位导管癌（DCIS）。如果他完成了辅助系统治疗，并且没有复发或转移性疾病，则有资格有5年前诊断出局部恶性肿瘤病史的患者。
主动或先前的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病），憩室炎[除育泌尿病]，腹膜狼疮，肌红斑症，结节症，曲折综合征或Wegener综合征[Granulomatiss [Granulomatiss comploymots）[类风湿关节炎，垂体炎，葡萄膜炎等]）。以下是此标准的例外：
- 第1天前28天内的主要手术，第1天
- 在周期1的第1天需要静脉注射抗生素的活性感染
- 需要慢性全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物的疾病。例如，应排除需要全身类固醇或免疫抑制剂的自身免疫性疾病的患者。替代疗法（例如，甲状腺素或生理皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。
- 有症状的内在肺部疾病或肺部广泛肿瘤受累，导致呼吸困难
- 患者对人免疫缺陷病毒（HIV），HEPBSAG或HCV RNA呈阳性。
- 在计划开始学习治疗的28天内实时疫苗
- 腹瘘，胃肠道穿孔和/或腹腔内脓肿的史
- I型或II型糖尿病的病史需要胰岛素
- 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白或中国仓鼠卵巢（CHO）细胞蛋白或Loperamide药物或赋形剂的严重过敏性，过敏性或其他超敏反应的病史
- 对阿特唑珠单抗，贝伐单抗或ipatasertib的任何成分的已知超敏反应
- 参与可能干扰实验药物功效的其他介入临床研究
- 与其他免疫刺激性抗癌药事先治疗后，严重或威胁生命的皮肤不良反应的病史
| 联系人：Benoit You，医学博士 | 04 78 86 43 18 EXT +33 | benoit.you@chu-lyon.fr | |
| 联系人：医学博士Sylvie Bin | 04 72 11 53 66 ext +33 | sylvie.bin@chu-lyon.fr |
| 法国 | |
| Dijon-中心Georges -Francois Leclerc | 尚未招募 |
| 法国第简，21000 | |
| 联系人：MD的FrançoisGhiringhelli03 80 73 75 28 Ext +33 fghiringhelli@cgfl.fr | |
| 首席研究员：医学博士FrançoisGhiringhelli | |
| HCL -Hopital Edouard Herriot | 尚未招募 |
| 法国里昂，69003 | |
| 联系人：Julien Forestier，MD 04 72 11 97 38 Ext +33 Julien.forestier@chu-lyon.fr | |
| 首席研究员：医学博士朱利安·森林耶尔（Julien Forestier） | |
| APHM -Hopital La Timone | 尚未招募 |
| 法国马赛，13385年 | |
| 联系人：Laetitia Dahan，MD 04 91 38 60 23 Ext +33 laetitia.dahan@ap-hm.fr | |
| 首席研究员：Laetitia Dahan，医学博士 | |
| APHP -Hopital Saint -Louis | 尚未招募 |
| 法国巴黎，75010 | |
| 联系人：Thomas Aparicio，MD 01 42 49 95 97，Ext +33 Thomas.aparicio@aphp.fr | |
| 首席研究员：医学博士Thomas Aparicio | |
| APHP -Hopital Pitie salpetriere | 尚未招募 |
| 法国巴黎，75013 | |
| 联系人：Jean-Baptiste Bachet，MD 01 42 16 10 41 Ext +33 Jean-Baptiste.bachet@aphp.fr | |
| 首席研究员：Jean-Baptiste Bachet，医学博士 | |
| 波尔多 - 啤酒花哈特·勒维克 | 尚未招募 |
| 法国佩萨克，33604 | |
| 联系人：Denis Smith，MD 05 56 79 58 08 EXT +33 | |
| 首席研究员：医学博士Denis Smith | |
| HCL-中心医院里昂SUD | 招募 |
| 法国皮埃尔·贝尼特（Pierre-Bénite），69495 | |
| 联系人：Benoit您，MD 04 78 86 43 18 EXT +33 BENOIT.YOU@CHU-LYON.FR | |
| 首席研究员：Benoit You，医学博士 | |
| HCL-中心医院里昂SUD | 尚未招募 |
| 法国皮埃尔·贝尼特（Pierre-Bénite），69495 | |
| 联系人：Marion Chauvenet，MD 0478861302 Ext +33 Marion.chauvenet@chu-lyon.fr | |
| 首席研究员：马里兰州马里恩·乔芬特（Marion Chauvenet） | |
| 图卢兹 - iuct rangueil -larrey | 尚未招募 |
| 法国图卢兹，31059 | |
| 联系人：Nadim Fares，MD 05 61 32 21 42 Ext +33 Fares.n@chu-toulouse.fr | |
| 首席研究员：医学博士Nadim Fares | |
| 首席研究员： | 贝诺特你，医学博士 | 服务D'OncologieMédicale-中心医院里昂SUD |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2021年1月13日 | ||||||||
| 第一个发布日期ICMJE | 2021年2月4日 | ||||||||
| 最后更新发布日期 | 2021年3月29日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2021年3月19日 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2023年10月26日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 客观响应率[时间范围：通过预期的治疗持续时间，平均27周，最多2年（估计）] 使用IRECIST的客观反应率定义为经历完全反应或部分反应的患者的百分比，作为整个治疗期间的最佳肿瘤反应 | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 其他其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | 在复发性胃腺癌（免疫鼠）中基于个性化的靶向免疫疗法方案 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 一项伞2期试验，用于评估重复的晚期/转移性胃腺癌患者的个性化靶向免疫疗法方案 | ||||||||
| 简要摘要 | 对于包括铂和氟嘧啶的第一线化疗后，患有晚期/转移性胃腺癌在进展中的患者，据报道的第二行治疗是：1）紫杉醇与Ramucirumab合并（总反应率（ORR）= 25％；中位进展无生存（PFS）（PFS） ）= 2.9个月；中值总生存期（OS）= 5.9个月）或单独使用紫杉醇（ORR = 14％，中位PFS = 2.9个月；中位OS = 5.9个月）； 2）多西他赛（ORR = 7％，中位OS = 5.2个月）或3）Irinotecan（ORR = 0％，中位OS = 4.0个月）。 这些数字表明，这种疾病的预后不佳以及对创新治疗策略的未满足医疗需求。 癌症基因组图集（TCGA）绘制了胃腺癌的基因组景观，并鉴定了4种亚型：
大多数弥漫型胃腺癌分类为基因组稳定的肿瘤。癌症亚组约为胃腺癌的20％至30％，与预后较差和对化学疗法的耐药性特别不佳有关。最近报道了弥漫型胃腺癌的蛋白质组学景观。 Pembrolizumab是一种抗PDL1药物，获得了FDA在2017年9月获得加速批准的抗PDL1药物，在先前用1或2行化学疗法治疗的胃腺癌患者中表现出有希望的活性月份），特别是在患有PDL1阳性肿瘤的患者中（ORR = 22.7％）。 MSI高肿瘤患者（ORR = 57.1％）的肿瘤反应特别高。然而，III期Keynote-061试验的初步结果（NCT02370498）最近在新闻界发布，这表明pembrolizumab在592例患有晚期胃或胃食管管治疗腺癌的疾病后进行了partinlimimin和libloor的疾病，在592例患有晚期胃或胃药的患者中，pembrolizumab并不优于紫杉醇。双重治疗（OS的危险比（HR）为0.82（95％置信区间= 0.66-1.03;单方面P = .042）（http://www.ascopost.com/news/news/58377）。 这些结果表明，尽管非常有前途，但应将免疫疗法合并到其他药物中，以使胃腺癌患者完全有效。 我们提出了一种基于分子特征的策略，以选择与患有预处理晚期胃腺癌的患者Atezolizumab（一种抗PDL1药物）相关的药物：
预期的结果： 免疫原子试验将提供有关胃腺癌的生物分子表征的临床可行性的数据，以进行常规治疗调整。此外，它应该在临床疗效方面生成有关基于分子亚型的合并免疫疗法的相关性的信息。最后，转化研究项目的结果应提供有关功效与肿瘤免疫基因空间表达之间以及肿瘤和循环突变负担之间关系的重要数据。这些结果可能有助于确定未来测试组合的最佳候选者。 | ||||||||
| 详细说明 | 不提供 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：非随机化 干预模型：平行分配 蒙版：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE |
| ||||||||
| 干预ICMJE |
| ||||||||
| 研究臂ICMJE |
| ||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 60 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年10月26日 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2023年10月26日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||||||
| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
| ||||||||
| 列出的位置国家ICMJE | 法国 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04739202 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | 69HCL19_0153 2020-000297-17（Eudract编号） | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
| ||||||||
| IPD共享语句ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 责任方 | 里昂的临终关怀 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 里昂的临终关怀 | ||||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 研究人员ICMJE |
| ||||||||
| PRS帐户 | 里昂的临终关怀 | ||||||||
| 验证日期 | 2021年3月 | ||||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
对于包括铂和氟嘧啶的第一线化疗后，患有晚期/转移性胃腺癌在进展中的患者，据报道的第二行治疗是：1）紫杉醇与Ramucirumab合并（总反应率（ORR）= 25％；中位进展无生存（PFS）（PFS） ）= 2.9个月；中值总生存期（OS）= 5.9个月）或单独使用紫杉醇（ORR = 14％，中位PFS = 2.9个月；中位OS = 5.9个月）； 2）多西他赛（ORR = 7％，中位OS = 5.2个月）或3）Irinotecan（ORR = 0％，中位OS = 4.0个月）。
这些数字表明，这种疾病的预后不佳以及对创新治疗策略的未满足医疗需求。
癌症基因组图集（TCGA）绘制了胃腺癌的基因组景观，并鉴定了4种亚型：
- Epstein-Barr病毒（EBV）（8％）的肿瘤阳性，它们显示复发性PIK3CA突变，极端DNA高甲基化以及JAK2，ERBB2，PD-L1和PD-L2的扩增；
- 微卫星不稳定肿瘤（MSI-HIGH）（22％），其突变率升高，包括编码可靶向致癌信号蛋白（PIK3CA，ERBB2，ERBB3，ERBB3和EGFR）的基因突变；
- 基因组稳定的肿瘤（20％），这些肿瘤富含涉及Rho-family GTPase激活蛋白的RhoA或融合的弥漫性组织学变异和突变；
- 具有染色体不稳定性的肿瘤（50％），表现出标志性的非整倍性和受体酪氨酸激酶和VEGFA的局灶性扩增。
大多数弥漫型胃腺癌分类为基因组稳定的肿瘤。癌症亚组约为胃腺癌的20％至30％，与预后较差和对化学疗法的耐药性特别不佳有关。最近报道了弥漫型胃腺癌的蛋白质组学景观。
Pembrolizumab是一种抗PDL1药物，获得了FDA在2017年9月获得加速批准的抗PDL1药物，在先前用1或2行化学疗法治疗的胃腺癌患者中表现出有希望的活性月份），特别是在患有PDL1阳性肿瘤的患者中（ORR = 22.7％）。 MSI高肿瘤患者（ORR = 57.1％）的肿瘤反应特别高。然而，III期Keynote-061试验的初步结果（NCT02370498）最近在新闻界发布，这表明pembrolizumab在592例患有晚期胃或胃食管管治疗腺癌的疾病后进行了partinlimimin和libloor的疾病，在592例患有晚期胃或胃药的患者中，pembrolizumab并不优于紫杉醇。双重治疗（OS的危险比（HR）为0.82（95％置信区间= 0.66-1.03;单方面P = .042）（http://www.ascopost.com/news/news/58377）。
这些结果表明，尽管非常有前途，但应将免疫疗法合并到其他药物中，以使胃腺癌患者完全有效。
我们提出了一种基于分子特征的策略，以选择与患有预处理晚期胃腺癌的患者Atezolizumab（一种抗PDL1药物）相关的药物：
- EBV或微卫星肿瘤呈阳性的肿瘤患者（30％）将用Atezolizumab和ipatasertib治疗。
- 具有基因组稳定肿瘤的患者（20％）将用息唑珠单抗与贝伐单抗联合治疗。
- 患有染色体不稳定性的肿瘤患者（50％）将用artezolizumab与贝伐单抗联合治疗。
预期的结果：
免疫原子试验将提供有关胃腺癌的生物分子表征的临床可行性的数据，以进行常规治疗调整。此外，它应该在临床疗效方面生成有关基于分子亚型的合并免疫疗法的相关性的信息。最后，转化研究项目的结果应提供有关功效与肿瘤免疫基因空间表达之间以及肿瘤和循环突变负担之间关系的重要数据。这些结果可能有助于确定未来测试组合的最佳候选者。
| 病情或疾病 | 干预/治疗 | 阶段 |
|---|---|---|
| 胃腺癌转移性胃癌转移性腺癌晚期胃癌 | 药物：atezolizumab + ipatasertib药物：atezolizumab + bevacizumab | 阶段2 |
| 研究类型 ： | 介入（临床试验） |
| 估计入学人数 ： | 60名参与者 |
| 分配： | 非随机化 |
| 干预模型： | 并行分配 |
| 掩蔽： | 无（开放标签） |
| 主要意图： | 治疗 |
| 官方标题： | 一项伞2期试验，用于评估重复的晚期/转移性胃腺癌患者的个性化靶向免疫疗法方案 |
| 实际学习开始日期 ： | 2021年3月19日 |
| 估计初级完成日期 ： | 2023年10月26日 |
| 估计 学习完成日期 ： | 2023年10月26日 |
| 手臂 | 干预/治疗 |
|---|---|
| 实验：EBV或微卫星肿瘤阳性肿瘤患者不变肿瘤（第1组） Atezolizumab IV（每3周每3周1200 mg） + ipatasertib片剂（每天连续400 mg）。 | 药物：atezolizumab + ipatasertib Atezolizumab IV（每个21天周期的第1天1200毫克）和ipatasertib po（每天连续400毫克，从周期1天开始）。治疗直到疾病进展或不可接受的毒性。 |
| 实验：具有基因组稳定肿瘤的患者（第2组） Atezolizumab IV（每3周1200 mg） +贝伐单抗IV（每3周15 mg/kg）。 | 药物：atezolizumab + bevacizumab Atezolizumab IV（每个21天周期的第1天1200毫克）和贝伐单抗IV（每个21天周期的第1天15 mg/kg）。治疗直到疾病进展或不可接受的毒性。 |
| 实验：患有染色体不稳定性肿瘤的患者（第3组） Atezolizumab IV（每3周1200 mg） +贝伐单抗IV（每3周15 mg/kg）。 | 药物：atezolizumab + bevacizumab Atezolizumab IV（每个21天周期的第1天1200毫克）和贝伐单抗IV（每个21天周期的第1天15 mg/kg）。治疗直到疾病进展或不可接受的毒性。 |
- 客观响应率[时间范围：通过预期的治疗持续时间，平均27周，最多2年（估计）]使用IRECIST的客观反应率定义为经历完全反应或部分反应的患者的百分比，作为整个治疗期间的最佳肿瘤反应
- 总体生存[时间范围：从包容日期（第28天到第0天）到死亡日期或研究结束或在补充研究中（收集死亡的死亡地位和死亡日期，每3个月每3个月研究结束时活着的患者5年]总体生存（OS）将从纳入日期到死亡日期或研究结束或补充研究（收集生命状态和死亡日期，每3个月为5年在研究结束时）。
- 无进展生存期[时间范围：从纳入日期（第-28天到第0天）到疾病进展或死亡或研究结束至52.5个月的结束]无进展生存率（PFS）将根据iRecist标准进行评估。
- 安全性，与治疗相关的不良事件[时间范围：最后一次实验治疗后100天]与治疗相关的不良事件定义为在整个研究中观察到的不良事件的性质，数量和等级，并使用NCI-CTCAE V.5.0标准进行了评估。
| 符合研究资格的年龄： | 18岁以上（成人，老年人） |
| 有资格学习的男女： | 全部 |
| 接受健康的志愿者： | 不 |
纳入标准：
在组织学和/或细胞学上记录的复发/转移性/转移性胃或胃食管连接腺癌*先前用铂和基于氟嘧啶的方案治疗。
*过表达HER2的胃或胃食管连接腺癌除非是禁忌症，否则应该用曲妥珠单抗治疗。
- 18岁以上的患者
- 东部合作肿瘤学组（ECOG）表现状态≤1的患者
- 患者必须记录疾病进展
- 根据实体瘤的反应评估标准（RECIST）v1.1的患者患有可测量疾病的患者
- 用于试验专用肿瘤活检的无障碍肿瘤病变（原始病变或转移）。
- 超声心动图（ECHO）或多物种采集（MUGA）扫描在治疗第1天前28天内，左心室射血分数（LVEF）≥50％≥50％。
- 儿童pugh a级
患者必须具有正常的器官和骨髓功能：
- 绝对中性粒细胞计数≥1,500/μL，血小板≥100,000/μL，血红蛋白≥9g/dL
- 总胆红素≤1.5ULN，除了记录了吉尔伯特综合征，AST（SGOT）/ALT（SGPT）≤2.5×机构ULN，血清碱性磷酸酶≤2.5x ULN的受试者。骨转移患者：碱性磷酸酶≤5x ULN。
- 白蛋白> 2.5 mg/dl。
- 由CKD-EPI方程确定（或参考方法，例如iohexol或同位素技术）确定的肾小球过滤率≥60mL/min。
- 蛋白尿<2+的尿液量。如果尿液量油≥2+，则24小时的尿液必须在24小时内证明<1 g的蛋白质。
- 正常血压或经过适当治疗和控制的高血压（收缩压≤140mmHg和/或舒张压BP≤90mmHg）。
- 生育潜力的女性患者必须在启动方案治疗后的8天内进行阴性血清妊娠测试。
- 生育潜力的女性患者必须同意使用治疗期间和最后一次剂量研究药物后6个月的避孕方法（每年<1％）。
- 生育潜力的男性患者必须同意使用治疗期间和最后一次剂量研究药物后6个月的避孕方法。
- 患者有能力理解并遵守协议，并已签署了知情同意文件。
- 患者隶属于社会保险制度。
排除标准：
- 除脱发或周围神经病≤2级外，先前治疗级≥1的残余毒性
- 纳入前28天内放疗，除了从所有副作用中恢复过的患者，除了姑息性放疗外
- 先天性出血或获得性凝血病或治愈性抗凝蛋白疗法的风险（低分子量肝素除外）。
- 纳入前3个月内有主动的消化出血
- 用一种实验药物，其他免疫检查点抑制剂抗癌药（抗PD1，抗PDL1，抗CTLA4，…）预处理的患者或ramucirumab。
- 不受控制的高胆固醇或甘油三级≥2级
- 不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃的感染，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，不受控制的心律失常心律失常，紧急心力衰竭，纽约心脏协会III或IV类，活跃的缺血性心脏病，心肌疾病，心肌疾病，心肌梗死，心肌疾病六个月，在过去6个月内诊断出诊断为慢性肝脏或肾脏疾病或严重营养不良的不受控制的糖尿病，胃或十二指肠溃疡。
- 根据国家癌症研究所不良事件的共同术语标准（NCI-CTCAE）v.5.0
- 活跃的第二次潜在威胁生命的癌症
- 在过去5年内的其他恶性肿瘤除外：经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌，对宫颈的原位癌进行了治疗，原位导管癌（DCIS）。如果他完成了辅助系统治疗，并且没有复发或转移性疾病，则有资格有5年前诊断出局部恶性肿瘤病史的患者。
主动或先前的自身免疫性或炎症性疾病（包括炎症性肠病[例如结肠炎或克罗恩病），憩室炎[除育泌尿病]，腹膜狼疮，肌红斑症，结节症，曲折综合征或Wegener综合征[Granulomatiss [Granulomatiss comploymots）[类风湿关节炎' target='_blank'>关节炎，垂体炎，葡萄膜炎等]）。以下是此标准的例外：
- 第1天前28天内的主要手术，第1天
- 在周期1的第1天需要静脉注射抗生素的活性感染
- 需要慢性全身类固醇治疗或任何其他形式的免疫抑制药物的疾病。例如，应排除需要全身类固醇或免疫抑制剂的自身免疫性疾病的患者。替代疗法（例如，甲状腺素或生理皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被认为是系统治疗的一种形式。
- 有症状的内在肺部疾病或肺部广泛肿瘤受累，导致呼吸困难
- 患者对人免疫缺陷病毒（HIV），HEPBSAG或HCV RNA呈阳性。
- 在计划开始学习治疗的28天内实时疫苗
- 腹瘘，胃肠道穿孔和/或腹腔内脓肿的史
- I型或II型糖尿病的病史需要胰岛素
- 对嵌合或人源化抗体或融合蛋白或中国仓鼠卵巢（CHO）细胞蛋白或Loperamide药物或赋形剂的严重过敏性，过敏性或其他超敏反应的病史
- 对阿特唑珠单抗，贝伐单抗或ipatasertib的任何成分的已知超敏反应
- 参与可能干扰实验药物功效的其他介入临床研究
- 与其他免疫刺激性抗癌药事先治疗后，严重或威胁生命的皮肤不良反应的病史
| 联系人：Benoit You，医学博士 | 04 78 86 43 18 EXT +33 | benoit.you@chu-lyon.fr | |
| 联系人：医学博士Sylvie Bin | 04 72 11 53 66 ext +33 | sylvie.bin@chu-lyon.fr |
| 法国 | |
| Dijon-中心Georges -Francois Leclerc | 尚未招募 |
| 法国第简，21000 | |
| 联系人：MD的FrançoisGhiringhelli03 80 73 75 28 Ext +33 fghiringhelli@cgfl.fr | |
| 首席研究员：医学博士FrançoisGhiringhelli | |
| HCL -Hopital Edouard Herriot | 尚未招募 |
| 法国里昂，69003 | |
| 联系人：Julien Forestier，MD 04 72 11 97 38 Ext +33 Julien.forestier@chu-lyon.fr | |
| 首席研究员：医学博士朱利安·森林耶尔（Julien Forestier） | |
| APHM -Hopital La Timone | 尚未招募 |
| 法国马赛，13385年 | |
| 联系人：Laetitia Dahan，MD 04 91 38 60 23 Ext +33 laetitia.dahan@ap-hm.fr | |
| 首席研究员：Laetitia Dahan，医学博士 | |
| APHP -Hopital Saint -Louis | 尚未招募 |
| 法国巴黎，75010 | |
| 联系人：Thomas Aparicio，MD 01 42 49 95 97，Ext +33 Thomas.aparicio@aphp.fr | |
| 首席研究员：医学博士Thomas Aparicio | |
| APHP -Hopital Pitie salpetriere | 尚未招募 |
| 法国巴黎，75013 | |
| 联系人：Jean-Baptiste Bachet，MD 01 42 16 10 41 Ext +33 Jean-Baptiste.bachet@aphp.fr | |
| 首席研究员：Jean-Baptiste Bachet，医学博士 | |
| 波尔多 - 啤酒花哈特·勒维克 | 尚未招募 |
| 法国佩萨克，33604 | |
| 联系人：Denis Smith，MD 05 56 79 58 08 EXT +33 | |
| 首席研究员：医学博士Denis Smith | |
| HCL-中心医院里昂SUD | 招募 |
| 法国皮埃尔·贝尼特（Pierre-Bénite），69495 | |
| 联系人：Benoit您，MD 04 78 86 43 18 EXT +33 BENOIT.YOU@CHU-LYON.FR | |
| 首席研究员：Benoit You，医学博士 | |
| HCL-中心医院里昂SUD | 尚未招募 |
| 法国皮埃尔·贝尼特（Pierre-Bénite），69495 | |
| 联系人：Marion Chauvenet，MD 0478861302 Ext +33 Marion.chauvenet@chu-lyon.fr | |
| 首席研究员：马里兰州马里恩·乔芬特（Marion Chauvenet） | |
| 图卢兹 - iuct rangueil -larrey | 尚未招募 |
| 法国图卢兹，31059 | |
| 联系人：Nadim Fares，MD 05 61 32 21 42 Ext +33 Fares.n@chu-toulouse.fr | |
| 首席研究员：医学博士Nadim Fares | |
| 首席研究员： | 贝诺特你，医学博士 | 服务D'OncologieMédicale-中心医院里昂SUD |
| 追踪信息 | |||||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 首先提交的日期ICMJE | 2021年1月13日 | ||||||||
| 第一个发布日期ICMJE | 2021年2月4日 | ||||||||
| 最后更新发布日期 | 2021年3月29日 | ||||||||
| 实际学习开始日期ICMJE | 2021年3月19日 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2023年10月26日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 当前的主要结果度量ICMJE | 客观响应率[时间范围：通过预期的治疗持续时间，平均27周，最多2年（估计）] 使用IRECIST的客观反应率定义为经历完全反应或部分反应的患者的百分比，作为整个治疗期间的最佳肿瘤反应 | ||||||||
| 原始主要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 改变历史 | |||||||||
| 当前的次要结果度量ICMJE |
| ||||||||
| 原始次要结果措施ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 当前其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 其他其他预先指定的结果指标 | 不提供 | ||||||||
| 描述性信息 | |||||||||
| 简短的标题ICMJE | 在复发性胃腺癌（免疫鼠）中基于个性化的靶向免疫疗法方案 | ||||||||
| 官方标题ICMJE | 一项伞2期试验，用于评估重复的晚期/转移性胃腺癌患者的个性化靶向免疫疗法方案 | ||||||||
| 简要摘要 | 对于包括铂和氟嘧啶的第一线化疗后，患有晚期/转移性胃腺癌在进展中的患者，据报道的第二行治疗是：1）紫杉醇与Ramucirumab合并（总反应率（ORR）= 25％；中位进展无生存（PFS）（PFS） ）= 2.9个月；中值总生存期（OS）= 5.9个月）或单独使用紫杉醇（ORR = 14％，中位PFS = 2.9个月；中位OS = 5.9个月）； 2）多西他赛（ORR = 7％，中位OS = 5.2个月）或3）Irinotecan（ORR = 0％，中位OS = 4.0个月）。 这些数字表明，这种疾病的预后不佳以及对创新治疗策略的未满足医疗需求。 癌症基因组图集（TCGA）绘制了胃腺癌的基因组景观，并鉴定了4种亚型：
大多数弥漫型胃腺癌分类为基因组稳定的肿瘤。癌症亚组约为胃腺癌的20％至30％，与预后较差和对化学疗法的耐药性特别不佳有关。最近报道了弥漫型胃腺癌的蛋白质组学景观。 Pembrolizumab是一种抗PDL1药物，获得了FDA在2017年9月获得加速批准的抗PDL1药物，在先前用1或2行化学疗法治疗的胃腺癌患者中表现出有希望的活性月份），特别是在患有PDL1阳性肿瘤的患者中（ORR = 22.7％）。 MSI高肿瘤患者（ORR = 57.1％）的肿瘤反应特别高。然而，III期Keynote-061试验的初步结果（NCT02370498）最近在新闻界发布，这表明pembrolizumab在592例患有晚期胃或胃食管管治疗腺癌的疾病后进行了partinlimimin和libloor的疾病，在592例患有晚期胃或胃药的患者中，pembrolizumab并不优于紫杉醇。双重治疗（OS的危险比（HR）为0.82（95％置信区间= 0.66-1.03;单方面P = .042）（http://www.ascopost.com/news/news/58377）。 这些结果表明，尽管非常有前途，但应将免疫疗法合并到其他药物中，以使胃腺癌患者完全有效。 我们提出了一种基于分子特征的策略，以选择与患有预处理晚期胃腺癌的患者Atezolizumab（一种抗PDL1药物）相关的药物：
预期的结果： 免疫原子试验将提供有关胃腺癌的生物分子表征的临床可行性的数据，以进行常规治疗调整。此外，它应该在临床疗效方面生成有关基于分子亚型的合并免疫疗法的相关性的信息。最后，转化研究项目的结果应提供有关功效与肿瘤免疫基因空间表达之间以及肿瘤和循环突变负担之间关系的重要数据。这些结果可能有助于确定未来测试组合的最佳候选者。 | ||||||||
| 详细说明 | 不提供 | ||||||||
| 研究类型ICMJE | 介入 | ||||||||
| 研究阶段ICMJE | 阶段2 | ||||||||
| 研究设计ICMJE | 分配：非随机化 干预模型：平行分配 蒙版：无（打开标签） 主要目的：治疗 | ||||||||
| 条件ICMJE |
| ||||||||
| 干预ICMJE |
| ||||||||
| 研究臂ICMJE |
| ||||||||
| 出版物 * | 不提供 | ||||||||
*包括数据提供商提供的出版物以及MEDLINE中临床标识符（NCT编号）确定的出版物。 | |||||||||
| 招聘信息 | |||||||||
| 招聘状态ICMJE | 招募 | ||||||||
| 估计注册ICMJE | 60 | ||||||||
| 原始估计注册ICMJE | 与电流相同 | ||||||||
| 估计的研究完成日期ICMJE | 2023年10月26日 | ||||||||
| 估计初级完成日期 | 2023年10月26日（主要结果度量的最终数据收集日期） | ||||||||
| 资格标准ICMJE | 纳入标准：
排除标准：
| ||||||||
| 性别/性别ICMJE |
| ||||||||
| 年龄ICMJE | 18岁以上（成人，老年人） | ||||||||
| 接受健康的志愿者ICMJE | 不 | ||||||||
| 联系ICMJE |
| ||||||||
| 列出的位置国家ICMJE | 法国 | ||||||||
| 删除了位置国家 | |||||||||
| 管理信息 | |||||||||
| NCT编号ICMJE | NCT04739202 | ||||||||
| 其他研究ID编号ICMJE | 69HCL19_0153 2020-000297-17（Eudract编号） | ||||||||
| 有数据监测委员会 | 是的 | ||||||||
| 美国FDA调节的产品 |
| ||||||||
| IPD共享语句ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 责任方 | 里昂的临终关怀 | ||||||||
| 研究赞助商ICMJE | 里昂的临终关怀 | ||||||||
| 合作者ICMJE | 不提供 | ||||||||
| 研究人员ICMJE |
| ||||||||
| PRS帐户 | 里昂的临终关怀 | ||||||||
| 验证日期 | 2021年3月 | ||||||||
国际医学杂志编辑委员会和世界卫生组织ICTRP要求的ICMJE数据要素 | |||||||||
