• 无进展生存期（PFS）[时间范围：PFS率将在3个月时评估。这是给予的
  根据RECIST v.1.1，无进展生存率（PFS）。持续时间是从随机化到任何原因的进展或死亡开始的。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：PFS率将在6个月时评估。这是给予的
  根据RECIST v.1.1，无进展生存率（PFS）。持续时间是从随机化到任何原因的进展或死亡开始的。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：PFS率将在9个月时评估。这是给予的
  根据RECIST v.1.1，无进展生存率（PFS）。持续时间是从随机化到任何原因的进展或死亡开始的。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：PFS率将在12个月时评估。这是给予的
  根据RECIST v.1.1，无进展生存率（PFS）。持续时间是从随机化到任何原因的进展或死亡开始的。

• 总生存期（OS）[时间范围：OS将在12、18、24和36个月计算。这是给予的
  将对所有随机患者评估总生存期（OS）。持续时间是从任何原因开始从随机到死亡开始的。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：ORR率将在3、6、9、12个月评估。这是给予的
  根据recist v.1.1，客观响应率（ORR，由Cr Plus PR组成；仅测量非辐照病变）。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：ORR率将在3、6、9、12个月评估。这是给予的
  根据ARM1中的IRECIST，客观响应率（ORR，由ICR Plus IPR组成；仅测量非辐照病变）。
• 不良事件[时间范围：时间范围：从第1周到第52周]
  在CTCAE v.4.03评估的不良事件（AE）患者数量
• HAFA评估[时间范围：在第1周和第2周的第1天；从第4周到第18周的第一天；在第22周（EOT）]
  评估针对L19TNF的人类抗融合蛋白抗体（HAFA）的形成。

开放标签，随机，受控的II期研究之前是在具有晚期或转移性软组织肉瘤受试者中的安全磨合部分。

• 安全磨合零件：六（6）名患者将在每3周的第1天接受1000 mg/m2 dacarbazine（DTIC）进行治疗组合。如果在第1天到第21天（第一个周期）的观察期内，在≥2例患者中发生不可接受的毒性，则将在该剂量水平上停止入学，并将6例患者在每3天以850 mg/m2的依次处理DTIC治疗。每3周的第1、3和5天加上13 µg/kg L19TNF。
• 肿瘤活动评估部分

大约有86名患者将被招收并平行于1：1的方式分配给两个不同的手臂之一，如下所示：

• ARM 1：患者将在每3周的第1天接受DTIC，再加上L19TNF在每3周的第1、3和5天。
• ARM 2：患者将在每3周的第1天接受DTIC。在研究过程中，DSMB将常规审查详细的安全参数。

• 药物：达卡巴嗪
  每21天周期的第1天，Dacarbazine（DTIC），1000 mg/m2或850 mg/m2（根据研究的安全磨合部分中的结果和DSMB评估）
  其他名称：dtic
• 药物：onfekafusp alfa
  L19TNF，13μg/kg，在每21天周期中的第1、3和5天，最多6个感应周期。每21天，每天21天，从前6个周期中获得明显或真正受益的患者可以根据调查人员的判断，维持13μg/kg的维持治疗13μg/kg，从而获得明显或真正受益的患者。
  其他名称：l19tnf

• 实验：ARM1：DTIC + L19TNF
  患者将在第1天接受Dacarbazine（DTIC），并在每21天的第1、3和5天接受L19TNF。
  干预措施：

  • 药物：达卡巴嗪
  • 药物：onfekafusp alfa
• 主动比较器：手臂2：DTIC
  患者将在每21天周期第1天接受达卡巴嗪（DTIC）。
  干预：药物：达卡巴嗪

纳入标准：

1. 男性或女性，18至80岁。
2. 根据FNLCC分级系统，在组织学或细胞学上确认的晚期不可切除或转移性软组织肉瘤（STS），2-3级。将排除患有骨肉瘤，包括尤因肉瘤，卡波西的肉瘤和胃肠道间质肿瘤（GIST）的参与者。
3. 接受至少两种先前的全身疗法的受试者（例如，蒽环类药物，紫杉烷，Ifosfamide，吉西他滨，trabection，trabectedin，pazopanib，eribulin）用于晚期或转移性疾病，包括至少一种基于蒽环类药物作为单疗或联合使用的蒽环类药物的先前疗法。新辅助治疗和辅助疗法可以将其视为先前的治疗方法，如果治疗完成后的复发时间≤12个月。在此类药物的禁忌症情况下，先前使用蒽环类药物的治疗并不是强制性的。在研究治疗开始之前，所有以前的疗法必须完成≥3周（21天）。
4. 先前治疗后治疗后期或转移性疾病后疾病进展的证据。
5. 患者必须通过RECIST标准v.1.1定义的计算机断层扫描至少具有一维可测量的病变。如果在筛查时只存在一个病变，则在先前的治疗过程中不应受到辐照。
6. 在调查人员的判断中，至少3个月的预期寿命。
7. ECOG≤2。
8. 记录了HIV-HBV-HCV的阴性测试。对于HBV血清学：需要HBSAG，抗HBSAG-AB和抗HBCAG-AB的测定。在记录先前暴露于HBV的血清学患者中（即，没有疫苗接种史和/或抗HBC AB的抗HBS AB），需要阴性血清HBV-DNA。对于HCV：HCV-RNA或HCV抗体测试。对HCV抗体进行阳性测试的受试者，但未检测到HCV-RNA表明当前感染没有资格。
9. 女性患者：筛查生育潜力女性（WOCBP）的筛查时血清妊娠测试阴性。 WOCBP必须同意使用，从筛查到上次研究药物管理后的六个月，即高效的避孕方法，这是由“临床试验中的避孕和妊娠试验建议和妊娠试验的建议”所定义的。”组（www.hma.eu/ctfg.html），其中包括与排卵抑制相关的纯孕酮或联合（含雌激素和孕激素的）激素避孕药输卵管阻塞，输精管切除术或性欲。男性患者：在整个研究过程中，能够父亲儿童的男性受试者必须同意使用两种可接受的避孕方法（例如，带有精子凝胶的避孕套）。需要双屏障避孕。
10. 个人签名和过时的知情同意文件的证据，表明该受试者已被告知研究的所有相关方面。

11. 遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。

    • 有生育潜力的妇女被定义为经历初潮的女性，不是绝经后（没有其他医疗原因的12个月，没有月经），并且不会永久灭菌（例如，输卵管闭塞，子宫切除术，双侧卵子切除术或双边salping术）。

排除标准：

1. 抗癌治疗（通过姑息性原因除了单个病变的辐射外，例如疼痛管理除外，疼痛管理并非被视为IRECIST反应的指标病变）在学习治疗开始前几周。
2. 在研究治疗开始前3周内参加了研究药物或设备研究的受试者。
3. 先前用TNF或L19TNF或DTIT治疗。
4. 对静脉内施用的人蛋白/肽/抗体以及产品的任何其他成分的已知历史。
5. 绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）<1.5 x 109/L，血小板<100 x 109/L和血红蛋白（Hb）<9.0 g/dl，除了由于细胞学或组织学证明的骨髓转移而低于这些值，其值低于这些值，这将会将其转移为不构成排除标准。
6. 肌酐清除率<60 mL/min或血清肌酐> 1.5 ULN表示，长期受损的肾功能。
7. 肝功能不足（ALT或AST≥3X ULN或ALP或GGT≥2.5X ULN或总胆红素≥1.5x ULN）。适用于肝脏，AST，GGT或ALP≥5x ULN的转移性病变的患者。
8. 在调查人员认为的任何严重伴随状况都使患者参与研究或可能危害遵守该方案的情况。
9. 脑血管疾病和/或急性或亚急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞，不稳定或严重稳定的心绞痛）的历史。
10. 心脏功能不全（>二级，纽约心脏协会（NYHA）标准）。
11. 临床意义心律不齐。
12. 在基线ECG和超声心动图研究中观察到的异常，研究者认为这在临床上很重要。
13. 不受控制的高血压。
14. 缺血性周围血管疾病（根据leriche-fontaine分类，IIB-IV级）。
15. 严重的糖尿病性视网膜病，例如严重的非增殖性视网膜病和增生性视网膜病。
16. 在进行研究治疗后4周内，包括重大手术（例如腹部/心脏/胸外科手术），包括重大手术（例如腹部/心脏/胸外科手术）。
17. 怀孕或母乳喂养。
18. 需要长期服用皮质类固醇或其他免疫抑制药物。皮质类固醇用于治疗或预防急性超敏反应的有限使用不被认为是排除标准。
19. 存在主动和不受控制的感染或其他严重的并发疾病，研究人员认为，患者会使患者处于不当风险或干扰研究的情况下。
20. 已知的活性或潜在结核病（TB）。
21. 除了软组织肉瘤以外的同时恶性肿瘤，除非患者无病至少2年。
22. 严重的，无愈合的伤口，溃疡或骨折。
23. 对研究药物中的药物或赋形剂的过敏。
24. 同时治疗抗凝剂，可完全治疗剂量。
25. 除研究药物以外的其他抗癌治疗或药物的同时使用。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：PFS率将在3个月时评估。这是给予的
  根据RECIST v.1.1，无进展生存率（PFS）。持续时间是从随机化到任何原因的进展或死亡开始的。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：PFS率将在6个月时评估。这是给予的
  根据RECIST v.1.1，无进展生存率（PFS）。持续时间是从随机化到任何原因的进展或死亡开始的。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：PFS率将在9个月时评估。这是给予的
  根据RECIST v.1.1，无进展生存率（PFS）。持续时间是从随机化到任何原因的进展或死亡开始的。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：PFS率将在12个月时评估。这是给予的
  根据RECIST v.1.1，无进展生存率（PFS）。持续时间是从随机化到任何原因的进展或死亡开始的。

• 总生存期（OS）[时间范围：OS将在12、18、24和36个月计算。这是给予的
  将对所有随机患者评估总生存期（OS）。持续时间是从任何原因开始从随机到死亡开始的。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：ORR率将在3、6、9、12个月评估。这是给予的
  根据recist v.1.1，客观响应率（ORR，由Cr Plus PR组成；仅测量非辐照病变）。
• 客观响应率（ORR）[时间范围：ORR率将在3、6、9、12个月评估。这是给予的
  根据ARM1中的IRECIST，客观响应率（ORR，由ICR Plus IPR组成；仅测量非辐照病变）。
• 不良事件[时间范围：时间范围：从第1周到第52周]
  在CTCAE v.4.03评估的不良事件（AE）患者数量
• HAFA评估[时间范围：在第1周和第2周的第1天；从第4周到第18周的第一天；在第22周（EOT）]
  评估针对L19TNF的人类抗融合蛋白抗体（HAFA）的形成。

开放标签，随机，受控的II期研究之前是在具有晚期或转移性软组织肉瘤受试者中的安全磨合部分。

• 安全磨合零件：六（6）名患者将在每3周的第1天接受1000 mg/m2 dacarbazine（DTIC）进行治疗组合。如果在第1天到第21天（第一个周期）的观察期内，在≥2例患者中发生不可接受的毒性，则将在该剂量水平上停止入学，并将6例患者在每3天以850 mg/m2的依次处理DTIC治疗。每3周的第1、3和5天加上13 µg/kg L19TNF。
• 肿瘤活动评估部分

大约有86名患者将被招收并平行于1：1的方式分配给两个不同的手臂之一，如下所示：

• ARM 1：患者将在每3周的第1天接受DTIC，再加上L19TNF在每3周的第1、3和5天。
• ARM 2：患者将在每3周的第1天接受DTIC。在研究过程中，DSMB将常规审查详细的安全参数。

• 药物：达卡巴嗪
  每21天周期的第1天，Dacarbazine（DTIC），1000 mg/m2或850 mg/m2（根据研究的安全磨合部分中的结果和DSMB评估）
  其他名称：dtic
• 药物：onfekafusp alfa
  L19TNF，13μg/kg，在每21天周期中的第1、3和5天，最多6个感应周期。每21天，每天21天，从前6个周期中获得明显或真正受益的患者可以根据调查人员的判断，维持13μg/kg的维持治疗13μg/kg，从而获得明显或真正受益的患者。
  其他名称：l19tnf

• 实验：ARM1：DTIC + L19TNF
  患者将在第1天接受Dacarbazine（DTIC），并在每21天的第1、3和5天接受L19TNF。
  干预措施：

  • 药物：达卡巴嗪
  • 药物：onfekafusp alfa
• 主动比较器：手臂2：DTIC
  患者将在每21天周期第1天接受达卡巴嗪（DTIC）。
  干预：药物：达卡巴嗪

纳入标准：

1. 男性或女性，18至80岁。
2. 根据FNLCC分级系统，在组织学或细胞学上确认的晚期不可切除或转移性软组织肉瘤（STS），2-3级。将排除患有骨肉瘤，包括尤因肉瘤，卡波西的肉瘤和胃肠道间质肿瘤（GIST）的参与者。
3. 接受至少两种先前的全身疗法的受试者（例如，蒽环类药物，紫杉烷，Ifosfamide，吉西他滨，trabection，trabectedin，pazopanib，eribulin）用于晚期或转移性疾病，包括至少一种基于蒽环类药物作为单疗或联合使用的蒽环类药物的先前疗法。新辅助治疗和辅助疗法可以将其视为先前的治疗方法，如果治疗完成后的复发时间≤12个月。在此类药物的禁忌症情况下，先前使用蒽环类药物的治疗并不是强制性的。在研究治疗开始之前，所有以前的疗法必须完成≥3周（21天）。
4. 先前治疗后治疗后期或转移性疾病后疾病进展的证据。
5. 患者必须通过RECIST标准v.1.1定义的计算机断层扫描至少具有一维可测量的病变。如果在筛查时只存在一个病变，则在先前的治疗过程中不应受到辐照。
6. 在调查人员的判断中，至少3个月的预期寿命。
7. ECOG≤2。
8. 记录了HIV-HBV-HCV的阴性测试。对于HBV血清学：需要HBSAG，抗HBSAG-AB和抗HBCAG-AB的测定。在记录先前暴露于HBV的血清学患者中（即，没有疫苗接种史和/或抗HBC AB的抗HBS AB），需要阴性血清HBV-DNA。对于HCV：HCV-RNA或HCV抗体测试。对HCV抗体进行阳性测试的受试者，但未检测到HCV-RNA表明当前感染没有资格。
9. 女性患者：筛查生育潜力女性（WOCBP）的筛查时血清妊娠测试阴性。 WOCBP必须同意使用，从筛查到上次研究药物管理后的六个月，即高效的避孕方法，这是由“临床试验中的避孕和妊娠试验建议和妊娠试验的建议”所定义的。”组（www.hma.eu/ctfg.html），其中包括与排卵抑制相关的纯孕酮或联合（含雌激素和孕激素的）激素避孕药输卵管阻塞，输精管切除术或性欲。男性患者：在整个研究过程中，能够父亲儿童的男性受试者必须同意使用两种可接受的避孕方法（例如，带有精子凝胶的避孕套）。需要双屏障避孕。
10. 个人签名和过时的知情同意文件的证据，表明该受试者已被告知研究的所有相关方面。

11. 遵守预定访问，治疗计划，实验室测试和其他研究程序的意愿和能力。

    • 有生育潜力的妇女被定义为经历初潮的女性，不是绝经后（没有其他医疗原因的12个月，没有月经），并且不会永久灭菌（例如，输卵管闭塞，子宫切除术，双侧卵子切除术或双边salping术）。

排除标准：

1. 抗癌治疗（通过姑息性原因除了单个病变的辐射外，例如疼痛管理除外，疼痛管理并非被视为IRECIST反应的指标病变）在学习治疗开始前几周。
2. 在研究治疗开始前3周内参加了研究药物或设备研究的受试者。
3. 先前用TNF或L19TNF或DTIT治疗。
4. 对静脉内施用的人蛋白/肽/抗体以及产品的任何其他成分的已知历史。
5. 绝对嗜中性粒细胞计数（ANC）<1.5 x 109/L，血小板<100 x 109/L和血红蛋白（Hb）<9.0 g/dl，除了由于细胞学或组织学证明的骨髓转移而低于这些值，其值低于这些值，这将会将其转移为不构成排除标准。
6. 肌酐清除率<60 mL/min或血清肌酐> 1.5 ULN表示，长期受损的肾功能。
7. 肝功能不足（ALT或AST≥3X ULN或ALP或GGT≥2.5X ULN或总胆红素≥1.5x ULN）。适用于肝脏，AST，GGT或ALP≥5x ULN的转移性病变的患者。
8. 在调查人员认为的任何严重伴随状况都使患者参与研究或可能危害遵守该方案的情况。
9. 脑血管疾病和/或急性或亚急性冠状动脉综合征（包括心肌梗塞，不稳定或严重稳定的心绞痛）的历史。
10. 心脏功能不全（>二级，纽约心脏协会（NYHA）标准）。
11. 临床意义心律不齐。
12. 在基线ECG和超声心动图研究中观察到的异常，研究者认为这在临床上很重要。
13. 不受控制的高血压。
14. 缺血性周围血管疾病（根据leriche-fontaine分类，IIB-IV级）。
15. 严重的糖尿病性视网膜病，例如严重的非增殖性视网膜病和增生性视网膜病。
16. 在进行研究治疗后4周内，包括重大手术（例如腹部/心脏/胸外科手术），包括重大手术（例如腹部/心脏/胸外科手术）。
17. 怀孕或母乳喂养。
18. 需要长期服用皮质类固醇或其他免疫抑制药物。皮质类固醇用于治疗或预防急性超敏反应的有限使用不被认为是排除标准。
19. 存在主动和不受控制的感染或其他严重的并发疾病，研究人员认为，患者会使患者处于不当风险或干扰研究的情况下。
20. 已知的活性或潜在结核病（TB）。
21. 除了软组织肉瘤以外的同时恶性肿瘤，除非患者无病至少2年。
22. 严重的，无愈合的伤口，溃疡或骨折。
23. 对研究药物中的药物或赋形剂的过敏。
24. 同时治疗抗凝剂，可完全治疗剂量。
25. 除研究药物以外的其他抗癌治疗或药物的同时使用。