• 总回应率（ORR）[时间范围：在研究完成之前，平均3年]
  ORR将计算为观察到反应的患者数量除以研究中包括的患者数量。将在80％（根据指定的α）和95％（与文献进行比较）以80％（根据指定的α）计算两面置信区间。
• lenvatinib+pembrolizumab的6个月的总生存率[时间范围：6个月]
  总体生存定义为从开始使用Kaplan-Meier方法评估的任何原因的治疗之日起的时间。

• 安全性概况（严重不良事件的数量 /严重性，SAE）[时间范围：SAE将在研究结束后的6个月内在临床试验中报告]
  由CTCAE V4.0评估的严重性事件的严重不良事件数量
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：从首次记录的临床反应（PR，CR）到首先记录的进展日期，任何原因或患者失败的死亡日期，以第一个为准，估计为36个月]
  从第一个记录CR或PR的日期到首次记录的癌症进展或死亡的时间。 DOR将根据肿瘤评分确定（Recist Criteria 1.1版）。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从入学日期到首次记录的进展日期，任何原因或患者失败的死亡日期，以较早者为准，长达36个月]
  中值无进展生存期（MPF）定义为从纳入之日到第一个记录的疾病或死亡进展的日期，以任何原因的疾病或死亡的日期。 PFS将根据肿瘤评分确定（Recist Criteria 1.1版）。
• 总生存期（OS）[时间范围：从入学日期到任何原因或患者失败的死亡日期，以先到者为准，估计长达36个月]
  平均总生存期（MOS）被计算为从包含之日到死亡日期的时间。

该研究的目的是评估Lenvatinib与pembrolizumab的组合的功效，并为转移性主管性甲状腺癌（ATC） /不良分化的甲状腺癌（PDTC）患者建立安全有效的全身治疗方案。

Lenvatinib是一种用于分化甲状腺癌的抗血管生成和抗增生药物。它阻断了RET和PDGFR等增殖基因，并进一步抑制了主要的增殖途径，例如VEGF受体信号传导和FGFR1-4。

Pembrolizumab是一种免疫检查点抑制剂，靶向位于淋巴细胞上的PD-1。除其他外，对Pembrolizumab治疗的反应与PD-L1的表达增加以及各自肿瘤中体细胞突变的频率有关。患有ATC / PDTC的患者显示PD-L1的高表达。

主要终点

1. 客观响应率（ORR）[时间范围：在研究完成之前，平均3年]

   • 评估PD-1抑制剂（Pembrolizumab）与多次次激酶抑制剂（lenvatinib）在开始治疗后12周和24周中使用​​客观响应率（ORR）组合在分化良好的甲状腺甲状腺癌或间变性甲状腺癌中的有效性。
   • 评估研究者选择化学疗法加PD-1抑制剂（Pembrolizumab）的疗效，使用客观反应率（ORR）在治疗开始后12周和24周时在分化较差或变形的甲状腺癌中的疗效。根据RECIST V 1.1的最佳反应，包括确认部分（PR）和完全反应（CR）的患者。
2. Pembrolizumab和Lenvatinib队列中6个月的总生存期[时间范围：6个月]

次要终点

1. 安全性概况（严重不良事件的数量 /严重性，SAE）[时间表：SAE将在研究结束后的6个月内在临床试验中报告]
2. 响应持续时间（DOR）[时间范围：从首次记录的临床反应（PR，CR）到首先记录的进展日期，任何原因或患者失败的死亡日期，以第一个为准，估计为36个月]
3. 无进展生存期（PFS）[时间范围：从入学日期到首次记录的进展日期，任何原因或患者失败的死亡日期，以较早者为准，长达36个月]
4. 总生存期（OS）[时间范围：从入学日期到任何原因或患者失败的死亡日期，以先到者为准，估计长达36个月]

研究设计前瞻性介入的两组非复制单中心研究。

• 转移性甲状腺癌
• 甲状腺癌分化不佳
• AJCC V8阶段的甲状腺对变性癌

• 药物：伦瓦替尼
  po
  其他名称：

  • E7080
  • ER-203492-00
• 生物学：Pembrolizumab
  iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • MK-3475
  • Lambrolizumab
  • SCH 900475
• 药物：化学疗法
  调查人员的选择

• 实验：pembrolizumab + lenvatinib

  实验治疗：

  Lenvatinib Po每天一次，pembrolizumab 200 mg IV每21天开始21天。

  每个患者的治疗时间：

  直到最后一个患者注册或疾病进展或毒性后的第36个月末（首先发生）

  干预措施：

  • 药物：伦瓦替尼
  • 生物学：Pembrolizumab
• 实验：pembrolizumab +化学疗法

  实验治疗：

  研究人员选择pembrolizumab 200 mg IV每21天开始进行化学疗法开始21天

  每个患者的治疗时间：

  直到最后一个患者注册或疾病进展或毒性后的第36个月末（首先发生）

  干预措施：

  • 生物学：Pembrolizumab
  • 药物：化学疗法

纳入标准：

1. 男性或女性受试者≥18岁。
2. 愿意通过签署研究伦理委员会批准的知情同意书来参加研究。
3. ECOG状态0或1或2。
4. 根据研究者的定义，可测量的疾病是根据Recist 1.1的。

5. 符合以下标准之一的组织学确认疾病（根据病理学家报告）的患者（根据2010年的WHO分类）：

   在第一行中或转化为第一线或转化为化学疗法的化学疗法或研究药物或转化为化学疗法或研究药物后，分化不良的碘 - 饮食甲状腺肿瘤或研究性药物或变性甲状腺癌。原发性肿瘤可能会或可能不会去除，但应排除气化压缩或出血的风险。

6. 放射性碘抗性疾病（RAI），由以下一个或多个标准定义：

   • 一个或多个不显示RAI摄取的可测量病变。
   • RECIST 1.1 = <14个月，一个或多个可测量的病变在RAI治疗前进行
   • 累积剂量的RAI> = 600 MCi后，存在一个或多个可测量的病变
   • 如果执行正电子发射断层扫描（PET） / CT，则为F -18氟氧葡萄糖（FDG）-AVID（> 5标准化的吸光度值[SUV]）的一个或多个可测量病变；这些病变也可能是活跃的
7. 患有无法手术的局部晚期疾病或转移的患者。不想接受手术或辐射的患者也有资格。如果有记录，如果记录了BRAFV600E突变突变的患者，他们无法服用FDA批准的药物，Dabrafenib / Trametinib或既定的治疗进展，如果有记录，则有资格接受研究治疗。
8. 能够收集包括血液和肿瘤在内的样品进行翻译研究的能力。
9. 重量超过30公斤。
10. 除非不良事件（AES）具有临床意义和 /或在维持治疗方面稳定，否则从与任何先前治疗相关的毒性中恢复。
11. 能够吞咽药丸或进行胃造口术。

12. 正常器官和骨髓功能如下定义（在研究入学前= <30​​天获得）：

    • 血红蛋白≥9.0g / dL。
    • 绝对中性粒细胞计数（ANC）>每毫米1500。
    • 血小板计数≥100,000。
    • 血清胆红素≤1.5倍1.5倍，如果不存在肝转移，则是正常（ULN）的上限，在这种情况下应≤2xULN。这不适用于确认的吉尔伯特综合征患者（持续或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝病病理学的情况下，这主要是不合应的）；但是，只有在咨询医生后才被录取。
    • 天冬氨酸转氨酶（AST）（SGOT） /丙氨酸氨基转移酶（ALT）（SGPT）（SGPT）≤2.5倍，正常的机构上限，除非存在肝转移，在这种情况下应≤3xULN。
    • 使用Cockcroft-Gault配方（Cockcroft和Gault，1976）或24小时的尿液收集，测量的肌酐清除率（CL）> 40 mL / min或估计的肌酐清除率> 40 ml / min> 40 ml / min，以确定肌酐清除率。
    • 白蛋白> = 2.5 mg / dl（在注册前接收= <30​​天）
    • 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）= <1.5 x ULN如果受试者未接受抗凝治疗，而PT或部分凝血蛋白（PTT）在预期使用抗凝剂的治疗范围内
    • 如果受试者未接受抗凝治疗，则激活的部分凝血蛋白时间（APTT）= <1.5 x ULN，而PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
13. 有或没有降压药的充分控制的血压，定义为血压（BP）<150/90 mm Hg。

14. 育龄年龄的女性（绝经后妇女的手术无菌或至少2岁）必须在筛查时进行负妊娠试验，并使用医学上接受的双障碍避孕方法（例如精子避孕套 + iud + iud或宫颈帽）。此外，他们必须同意在研究期间以及研究结束后的4个月内继续使用这种双级级式方法。如果妇女在12个月内没有其他医疗原因，则将被认为是绝经后的。适用以下年龄要求：

    1. 如果50岁以下的妇女在用外源激素停止治疗后闭经12个月或更长时间，并且如果她们具有亮丽丝激素和卵泡刺激的激素或进行外科手术施用（双层卵形切除术），则被认为是闭经12个月或更长时间的妇女。
    2. 50岁以上的妇女在停止所有外源激素药物后在最后一个月经期> 1年前停止了所有外源激素药物后，将被认为是绝经后的12个月或更长时以前，或接受了手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分式切除术或子宫切除术）。
15. 男人必须同意戒除与女性伴侣的性交或同意使用双级避孕方法（例如，除了雌性伴侣，其女性伴侣正在使用某种形式的避孕药，例如宫内宫内，在研究结束后，设备（IUD）或颈盖），在研究结束后4个月。
16. 在整个研究过程中，患者的意愿和能力遵守方案，包括接受治疗，以及预定的访问和考试的可用性，包括随访。

排除标准：

1. 确认的BRAF突变的存在。
2. 同时参加另一项临床试验，如果它不是观察性（非间接）临床试验或介入试验的随访期间
3. 进行任何免疫检查点抑制剂治疗（例如抗CTLA4，-PD-1或-PD-L1）的预处理。
4. 服用任何类型的低分子量激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）2周或5个半衰期的剂，以较高者为准。
5. 在开始治疗前2周内接受任何类型的抗肿瘤抗体（包括测试抗体）或全身化疗。
6. 在第一次剂量的研究药物之前的2周内，当前或先前使用免疫抑制剂，除了鼻内和吸入的皮质类固醇或全身性皮质类固醇外，其生理剂量不应超过10 mg /天的泼尼松或等效性皮质类药物的生理剂量。
7. 在过去的两年中，活跃或先前记录的自身免疫性疾病。注意：不需要全身治疗（在过去两年内）患有白癜风，坟墓疾病或牛皮癣的患者。
8. 活性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病和溃疡性结肠炎）。
9. 同种异体器官移植的历史。
10. 在研究治疗的第28天内，被诊断出患有免疫缺陷或接受全身类固醇治疗的受试者或任何其他形式的免疫抑制疗法。
11. 在入学前4周内，在2周内或任何其他放射疗法内接受了骨转移的放射疗法。先前辐射疗法临床显着的并发症的受试者尚未完全解决，因此没有资格进行研究（例如，食管炎' target='_blank'>放射性食管炎或其他内部炎症）。
12. 在颅骨的大脑或硬膜外疾病中存在转移，而无需进行放射疗法和 /或手术（包括放射外科手术）的适当治疗。合格的患者应在神经学上无症状，并且在研究治疗期间不接受皮质类固醇药物。

13. 与口服抗凝剂（例如华法林，直接凝血酶和因子XA抑制剂）或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）伴随治疗，除了以下认可的抗凝剂外：

    • 低剂量阿司匹林用于心脏保护（根据当前的局部准则）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）。
    • 在没有已知的脑转移的受试者中，在入学前至少6周接受LMWH的受试者中，抗凝治疗的LMWH疗法，并且在抗凝治疗方案或肿瘤中没有临床上显着的出血并发症。

14. 受试者患有不受控制的，严重的潜在医疗状况或最近的疾病，包括但不限于以下状况：

    a）心血管疾病：

    • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，纽约心脏协会，不稳定的心绞痛和严重心律不齐的3级或4级。
    • 不受控制的高血压，定义为持续的血压> 150 mm Hg。收缩期或舒张压> 100 mmHg
    • 中风，包括短暂性缺血发作（TIA），心肌梗塞，其他缺血性事件或血栓栓塞事件，例如在纳入前6个月内，例如深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成（DVT）（DVT）和肺栓塞）。如果受试者稳定，无症状，并且在研究治疗前至少6周接受LMWH，则有资格诊断为DVT。

    b）胃肠道疾病（例如吸收不良综合征或胃出口的阻塞），包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

    • 活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，憩室炎，胆囊炎，有症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺或胆汁导管的急性阻塞，或胃肠道的阻塞。
    • 腹瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在纳入前6个月内。注意：在开始治疗之前，必须确认腹腔内脓肿的完整愈合。

    c）在治疗前3个月内，临床上有显着的呕吐或呼吸> 0.5茶匙（> 2.5 mL）的红血或其他明显的出血。

    d）间质性肺部病变或胎儿疾病的已知表现。 f）入侵主肺血管的病变。

    f）其他具有临床意义的疾病，例如：

    • 需要全身治疗的主动感染，与可获得的免疫缺陷综合征有关的人类免疫缺陷病毒或疾病感染，或乙型肝炎或C的慢性感染。
    • 严重的非愈合伤口 /溃疡 /骨折。
    • 中度或严重的肝衰竭（儿童p或c）。
    • 需要血液透析或腹膜透析。
    • 不受控制的糖尿病。
    • 固体器官移植的历史。
15. 在纳入前8周内，进行了重大手术（例如胃肠道手术以及对脑转移酶的活检或活检）。大型手术的完全伤口愈合应在研究治疗前4周，并且在研究治疗前10天进行小手术（例如，简单切除，拔牙，拔牙）。先前手术中临床意义上的并发症的患者不符合资格。

16. 在研究治疗前28天，由Fridericia公式（QTCF）计算的调整QT间隔> 500 ms。

    注意：如果单个ECG显示一个绝对值> 500毫秒的QTCF，则必须在初始ECG的30分钟内进行大约3分钟间隔的另外两个ECG，并且这三个连续结果的平均值将用于评估资格资格。用于研究参与。

17. 怀孕（必须在研究开始之前的7天内进行测试）或哺乳母亲。
18. 在研究开始前接受了任何活疫苗= <<<<<30天。
19. 无法吞咽药丸和缺乏胃造口术。
20. 先前确定对研究剂型组成部分的过敏或过敏性。
21. 在研究治疗前3年内诊断其他恶性肿瘤，除了浅表皮肤癌或局部低级肿瘤外，被认为是通过全身治疗固化和治疗的。
22. 队列1（pembrolizumab + lenvatinib）的其他排除标准：肿瘤侵袭（发芽）在主要伟大血管中或动脉或静脉中存在临床意义的血块。

• 总回应率（ORR）[时间范围：在研究完成之前，平均3年]
  ORR将计算为观察到反应的患者数量除以研究中包括的患者数量。将在80％（根据指定的α）和95％（与文献进行比较）以80％（根据指定的α）计算两面置信区间。
• lenvatinib+pembrolizumab的6个月的总生存率[时间范围：6个月]
  总体生存定义为从开始使用Kaplan-Meier方法评估的任何原因的治疗之日起的时间。

• 安全性概况（严重不良事件的数量 /严重性，SAE）[时间范围：SAE将在研究结束后的6个月内在临床试验中报告]
  由CTCAE V4.0评估的严重性事件的严重不良事件数量
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：从首次记录的临床反应（PR，CR）到首先记录的进展日期，任何原因或患者失败的死亡日期，以第一个为准，估计为36个月]
  从第一个记录CR或PR的日期到首次记录的癌症进展或死亡的时间。 DOR将根据肿瘤评分确定（Recist Criteria 1.1版）。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从入学日期到首次记录的进展日期，任何原因或患者失败的死亡日期，以较早者为准，长达36个月]
  中值无进展生存期（MPF）定义为从纳入之日到第一个记录的疾病或死亡进展的日期，以任何原因的疾病或死亡的日期。 PFS将根据肿瘤评分确定（Recist Criteria 1.1版）。
• 总生存期（OS）[时间范围：从入学日期到任何原因或患者失败的死亡日期，以先到者为准，估计长达36个月]
  平均总生存期（MOS）被计算为从包含之日到死亡日期的时间。

该研究的目的是评估Lenvatinib与pembrolizumab的组合的功效，并为转移性主管性甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌（ATC） /不良分化的甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌（PDTC）患者建立安全有效的全身治疗方案。

Lenvatinib是一种用于分化甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌的抗血管生成和抗增生药物。它阻断了RET和PDGFR等增殖基因，并进一步抑制了主要的增殖途径，例如VEGF受体信号传导和FGFR1-4。

Pembrolizumab是一种免疫检查点抑制剂，靶向位于淋巴细胞上的PD-1。除其他外，对Pembrolizumab治疗的反应与PD-L1的表达增加以及各自肿瘤中体细胞突变的频率有关。患有ATC / PDTC的患者显示PD-L1的高表达。

主要终点

1. 客观响应率（ORR）[时间范围：在研究完成之前，平均3年]

   • 评估PD-1抑制剂（Pembrolizumab）与多次次激酶抑制剂（lenvatinib）在开始治疗后12周和24周中使用​​客观响应率（ORR）组合在分化良好的甲状腺甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌或间变性甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌中的有效性。
   • 评估研究者选择化学疗法加PD-1抑制剂（Pembrolizumab）的疗效，使用客观反应率（ORR）在治疗开始后12周和24周时在分化较差或变形的甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌中的疗效。根据RECIST V 1.1的最佳反应，包括确认部分（PR）和完全反应（CR）的患者。
2. Pembrolizumab和Lenvatinib队列中6个月的总生存期[时间范围：6个月]

次要终点

1. 安全性概况（严重不良事件的数量 /严重性，SAE）[时间表：SAE将在研究结束后的6个月内在临床试验中报告]
2. 响应持续时间（DOR）[时间范围：从首次记录的临床反应（PR，CR）到首先记录的进展日期，任何原因或患者失败的死亡日期，以第一个为准，估计为36个月]
3. 无进展生存期（PFS）[时间范围：从入学日期到首次记录的进展日期，任何原因或患者失败的死亡日期，以较早者为准，长达36个月]
4. 总生存期（OS）[时间范围：从入学日期到任何原因或患者失败的死亡日期，以先到者为准，估计长达36个月]

研究设计前瞻性介入的两组非复制单中心研究。

• 转移性甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌
• 甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌分化不佳
• AJCC V8阶段的甲状腺对变性癌

• 药物：伦瓦替尼
  po
  其他名称：

  • E7080
  • ER-203492-00
• 生物学：Pembrolizumab
  iv
  其他名称：

  • Keytruda
  • MK-3475
  • Lambrolizumab
  • SCH 900475
• 药物：化学疗法
  调查人员的选择

• 实验：pembrolizumab + lenvatinib

  实验治疗：

  Lenvatinib Po每天一次，pembrolizumab 200 mg IV每21天开始21天。

  每个患者的治疗时间：

  直到最后一个患者注册或疾病进展或毒性后的第36个月末（首先发生）

  干预措施：

  • 药物：伦瓦替尼
  • 生物学：Pembrolizumab
• 实验：pembrolizumab +化学疗法

  实验治疗：

  研究人员选择pembrolizumab 200 mg IV每21天开始进行化学疗法开始21天

  每个患者的治疗时间：

  直到最后一个患者注册或疾病进展或毒性后的第36个月末（首先发生）

  干预措施：

  • 生物学：Pembrolizumab
  • 药物：化学疗法

纳入标准：

1. 男性或女性受试者≥18岁。
2. 愿意通过签署研究伦理委员会批准的知情同意书来参加研究。
3. ECOG状态0或1或2。
4. 根据研究者的定义，可测量的疾病是根据Recist 1.1的。

5. 符合以下标准之一的组织学确认疾病（根据病理学家报告）的患者（根据2010年的WHO分类）：

   在第一行中或转化为第一线或转化为化学疗法的化学疗法或研究药物或转化为化学疗法或研究药物后，分化不良的碘 - 饮食甲状腺肿' target='_blank'>甲状腺肿瘤或研究性药物或变性甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌。原发性肿瘤可能会或可能不会去除，但应排除气化压缩或出血的风险。

6. 放射性碘抗性疾病（RAI），由以下一个或多个标准定义：

   • 一个或多个不显示RAI摄取的可测量病变。
   • RECIST 1.1 = <14个月，一个或多个可测量的病变在RAI治疗前进行
   • 累积剂量的RAI> = 600 MCi后，存在一个或多个可测量的病变
   • 如果执行正电子发射断层扫描（PET） / CT，则为F -18氟氧葡萄糖（FDG）-AVID（> 5标准化的吸光度值[SUV]）的一个或多个可测量病变；这些病变也可能是活跃的
7. 患有无法手术的局部晚期疾病或转移的患者。不想接受手术或辐射的患者也有资格。如果有记录，如果记录了BRAFV600E突变突变的患者，他们无法服用FDA批准的药物，Dabrafenib / Trametinib或既定的治疗进展，如果有记录，则有资格接受研究治疗。
8. 能够收集包括血液和肿瘤在内的样品进行翻译研究的能力。
9. 重量超过30公斤。
10. 除非不良事件（AES）具有临床意义和 /或在维持治疗方面稳定，否则从与任何先前治疗相关的毒性中恢复。
11. 能够吞咽药丸或进行胃造口术。

12. 正常器官和骨髓功能如下定义（在研究入学前= <30​​天获得）：

    • 血红蛋白≥9.0g / dL。
    • 绝对中性粒细胞计数（ANC）>每毫米1500。
    • 血小板计数≥100,000。
    • 血清胆红素≤1.5倍1.5倍，如果不存在肝转移，则是正常（ULN）的上限，在这种情况下应≤2xULN。这不适用于确认的吉尔伯特综合征患者（持续或复发性高胆红素血症，在没有溶血或肝病病理学的情况下，这主要是不合应的）；但是，只有在咨询医生后才被录取。
    • 天冬氨酸转氨酶（AST）（SGOT） /丙氨酸氨基转移酶（ALT）（SGPT）（SGPT）≤2.5倍，正常的机构上限，除非存在肝转移，在这种情况下应≤3xULN。
    • 使用Cockcroft-Gault配方（Cockcroft和Gault，1976）或24小时的尿液收集，测量的肌酐清除率（CL）> 40 mL / min或估计的肌酐清除率> 40 ml / min> 40 ml / min，以确定肌酐清除率。
    • 白蛋白> = 2.5 mg / dl（在注册前接收= <30​​天）
    • 国际归一化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）= <1.5 x ULN如果受试者未接受抗凝治疗，而PT或部分凝血蛋白（PTT）在预期使用抗凝剂的治疗范围内
    • 如果受试者未接受抗凝治疗，则激活的部分凝血蛋白时间（APTT）= <1.5 x ULN，而PT或PTT在预期使用抗凝剂的治疗范围内
13. 有或没有降压药的充分控制的血压，定义为血压（BP）<150/90 mm Hg。

14. 育龄年龄的女性（绝经后妇女的手术无菌或至少2岁）必须在筛查时进行负妊娠试验，并使用医学上接受的双障碍避孕方法（例如精子避孕套 + iud + iud或宫颈帽）。此外，他们必须同意在研究期间以及研究结束后的4个月内继续使用这种双级级式方法。如果妇女在12个月内没有其他医疗原因，则将被认为是绝经后的。适用以下年龄要求：

    1. 如果50岁以下的妇女在用外源激素停止治疗后闭经12个月或更长时间，并且如果她们具有亮丽丝激素和卵泡刺激的激素或进行外科手术施用（双层卵形切除术），则被认为是闭经12个月或更长时间的妇女。
    2. 50岁以上的妇女在停止所有外源激素药物后在最后一个月经期> 1年前停止了所有外源激素药物后，将被认为是绝经后的12个月或更长时以前，或接受了手术灭菌（双侧卵巢切除术，双侧分式切除术或子宫切除术）。
15. 男人必须同意戒除与女性伴侣的性交或同意使用双级避孕方法（例如，除了雌性伴侣，其女性伴侣正在使用某种形式的避孕药，例如宫内宫内，在研究结束后，设备（IUD）或颈盖），在研究结束后4个月。
16. 在整个研究过程中，患者的意愿和能力遵守方案，包括接受治疗，以及预定的访问和考试的可用性，包括随访。

排除标准：

1. 确认的BRAF突变的存在。
2. 同时参加另一项临床试验，如果它不是观察性（非间接）临床试验或介入试验的随访期间
3. 进行任何免疫检查点抑制剂治疗（例如抗CTLA4，-PD-1或-PD-L1）的预处理。
4. 服用任何类型的低分子量激酶抑制剂（包括研究激酶抑制剂）2周或5个半衰期的剂，以较高者为准。
5. 在开始治疗前2周内接受任何类型的抗肿瘤抗体（包括测试抗体）或全身化疗。
6. 在第一次剂量的研究药物之前的2周内，当前或先前使用免疫抑制剂，除了鼻内和吸入的皮质类固醇或全身性皮质类固醇外，其生理剂量不应超过10 mg /天的泼尼松或等效性皮质类药物的生理剂量。
7. 在过去的两年中，活跃或先前记录的自身免疫性疾病。注意：不需要全身治疗（在过去两年内）患有白癜风，坟墓疾病或牛皮癣的患者。
8. 活性或先前记录的炎症性肠病（例如克罗恩病和溃疡性结肠炎）。
9. 同种异体器官移植的历史。
10. 在研究治疗的第28天内，被诊断出患有免疫缺陷或接受全身类固醇治疗的受试者或任何其他形式的免疫抑制疗法。
11. 在入学前4周内，在2周内或任何其他放射疗法内接受了骨转移的放射疗法。先前辐射疗法临床显着的并发症的受试者尚未完全解决，因此没有资格进行研究（例如，食管炎' target='_blank'>放射性食管炎或其他内部炎症）。
12. 在颅骨的大脑或硬膜外疾病中存在转移，而无需进行放射疗法和 /或手术（包括放射外科手术）的适当治疗。合格的患者应在神经学上无症状，并且在研究治疗期间不接受皮质类固醇药物。

13. 与口服抗凝剂（例如华法林，直接凝血酶和因子XA抑制剂）或血小板抑制剂（例如氯吡格雷）伴随治疗，除了以下认可的抗凝剂外：

    • 低剂量阿司匹林用于心脏保护（根据当前的局部准则）和低剂量的低分子量肝素（LMWH）。
    • 在没有已知的脑转移的受试者中，在入学前至少6周接受LMWH的受试者中，抗凝治疗的LMWH疗法，并且在抗凝治疗方案或肿瘤中没有临床上显着的出血并发症。

14. 受试者患有不受控制的，严重的潜在医疗状况或最近的疾病，包括但不限于以下状况：

    a）心血管疾病：

    • 心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，纽约心脏协会，不稳定的心绞痛和严重心律不齐的3级或4级。
    • 不受控制的高血压，定义为持续的血压> 150 mm Hg。收缩期或舒张压> 100 mmHg
    • 中风，包括短暂性缺血发作（TIA），心肌梗塞，其他缺血性事件或血栓栓塞事件，例如在纳入前6个月内，例如深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成（DVT）（DVT）和肺栓塞）。如果受试者稳定，无症状，并且在研究治疗前至少6周接受LMWH，则有资格诊断为DVT。

    b）胃肠道疾病（例如吸收不良综合征或胃出口的阻塞），包括与穿孔或瘘管形成的高风险相关的疾病：

    • 活跃的消化性溃疡疾病，炎症性肠病，溃疡性结肠炎，憩室炎，胆囊炎，有症状性胆管炎或阑尾炎，胰腺炎' target='_blank'>急性胰腺炎或胰腺或胆汁导管的急性阻塞，或胃肠道的阻塞。
    • 腹瘘，胃肠道穿孔，肠梗阻或腹腔内脓肿在纳入前6个月内。注意：在开始治疗之前，必须确认腹腔内脓肿的完整愈合。

    c）在治疗前3个月内，临床上有显着的呕吐或呼吸> 0.5茶匙（> 2.5 mL）的红血或其他明显的出血。

    d）间质性肺部病变或胎儿疾病的已知表现。 f）入侵主肺血管的病变。

    f）其他具有临床意义的疾病，例如：

    • 需要全身治疗的主动感染，与可获得的免疫缺陷综合征有关的人类免疫缺陷病毒或疾病感染，或乙型肝炎或C的慢性感染。
    • 严重的非愈合伤口 /溃疡 /骨折。
    • 中度或严重的肝衰竭（儿童p或c）。
    • 需要血液透析或腹膜透析。
    • 不受控制的糖尿病。
    • 固体器官移植的历史。
15. 在纳入前8周内，进行了重大手术（例如胃肠道手术以及对脑转移酶的活检或活检）。大型手术的完全伤口愈合应在研究治疗前4周，并且在研究治疗前10天进行小手术（例如，简单切除，拔牙，拔牙）。先前手术中临床意义上的并发症的患者不符合资格。

16. 在研究治疗前28天，由Fridericia公式（QTCF）计算的调整QT间隔> 500 ms。

    注意：如果单个ECG显示一个绝对值> 500毫秒的QTCF，则必须在初始ECG的30分钟内进行大约3分钟间隔的另外两个ECG，并且这三个连续结果的平均值将用于评估资格资格。用于研究参与。

17. 怀孕（必须在研究开始之前的7天内进行测试）或哺乳母亲。
18. 在研究开始前接受了任何活疫苗= <<<<<30天。
19. 无法吞咽药丸和缺乏胃造口术。
20. 先前确定对研究剂型组成部分的过敏或过敏性。
21. 在研究治疗前3年内诊断其他恶性肿瘤，除了浅表皮肤癌或局部低级肿瘤外，被认为是通过全身治疗固化和治疗的。
22. 队列1（pembrolizumab + lenvatinib）的其他排除标准：肿瘤侵袭（发芽）在主要伟大血管中或动脉或静脉中存在临床意义的血块。