• 评估候选人口服和雾化的异维诺蛋白的疗效，以在18岁及以上的成年人中提供针对COVID-19的完全保护。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]
  COVID-19感染的发生
• 评估18岁及以上成年人的候选尖峰蛋白疫苗（例如Chadox1 NCOV-19）疫苗的安全性。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（上一次疫苗接种24个月）]]]
  在整个研究期间和随访期间，发生预期的严重副作用：

  1. 对宿主ACE2的自身抗体产生
  2. 血小板聚集
  3. 血栓形成
  4. 肺损伤和纤维化
  5. 性问题
  6. 神经问题
• 评估候选疫苗峰值蛋白疫苗的功效，例如Chadox1 NCOV-19疫苗，以在18岁及以上的成年人中提供针对COVID-19的完全保护。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]
  COVID-19感染的发生
• 评估候选尖峰蛋白疫苗的功效，例如Chadox1 NCOV-19与18岁及以上的成年人中口服和雾化的异托诺蛋白结合使用。提供针对COVID-19的完整保护[时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]]
  COVID-19感染的发生
• 在18岁及以上的成年人中，评估候选尖峰蛋白基于尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19疫苗与口服或含量13 CIS视黄酸。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（上一次疫苗接种24个月）]]]
  在整个研究期间和随访期间，发生预期的严重副作用：

  1. 对宿主ACE2的自身抗体产生
  2. 血小板聚集
  3. 血栓形成
  4. 肺损伤和纤维化
  5. 性问题
  6. 神经问题

• 评估候选人口服和雾化的异维诺蛋白的疗效，以在18岁及以上的成年人中提供针对COVID-19的完全保护。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]
  COVID-19感染的发生
• 与口服和雾化的异托摩酸和疫苗Chadox1 NCOV-19相比，评估候选疫苗Chadox1 NCOV-19的安全性，并在18岁及以上的成年人中结合了口服和雾化的异托氨基蛋白。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（上一次疫苗接种48个月）]]]
  在整个研究期间和随访期间，发生预期的严重副作用：

  1. 对宿主ACE2的自身抗体产生
  2. 血小板聚集
  3. 血栓形成
  4. 肺损伤和纤维化
  5. 性问题
  6. 神经问题
• 评估候选疫苗CHADOX1 NCOV-19的功效，以在18岁及以上的成年人中提供针对COVID-19的完全保护。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]
  COVID-19感染的发生
• 评估候选疫苗CHADOX1 NCOV-19的功效，并在18岁及以上的成年人中结合口服和雾化的异托二诺。提供针对COVID-19的完整保护[时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]]
  COVID-19感染的发生

• 评估候选者口服和雾化的异维诺蛋白对COVID-19的功效[时间范围：时间范围：研究持续时间（距离上剂量捐赠的12个月）]]
  与Covid-19相关的重症监护室（ICU）入院数量
• 评估候选尖峰蛋白基于CHADOX1 NCOV-19的疗效，例如COVID-19 [时间范围：时间范围：研究持续时间：从最后剂量捐赠的12个月）]
  与Covid-19相关的重症监护室（ICU）入院数量
• 评估候选尖峰蛋白疫苗的安全性，例如CHADOX1 NCOV-19疫苗与疫苗接种者中口服和雾化的异托诺固醇结合[时间范围：时间范围：时间范围：研究持续时间：从上次疫苗接种48个月]]]]]]]
  与Covid-19相关的重症监护室（ICU）入院数量
• 评估异托诺诺治疗参与者中MDAP-5，RIG-1，IFN1，TLR3和IFN1的表达与接受峰值蛋白疫苗的接种参与者相比，诸如Chadox1 NCOV-19从最后剂量捐赠）]]]
• 异托诺诺诺治疗的参与者中的绝对淋巴细胞计数（CD4，CD8和CD2+ FOX3+ FOXP3+调节性T细胞）与接受峰值蛋白疫苗的接种疫苗相比，类似尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19捐赠剂量）]]]
• 评估异托摩酸治疗的参与者中产生的IgA抗体与接受峰值蛋白质疫苗的接种参与者（例如Chadox1 NCOV1 NCOV-19疫苗）相比[时间范围：时间范围：时间范围：研究持续时间（来自最后剂量捐赠的12个月）]
• 凝血酶[时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]]
  凝血酶时间（TT）异丁可疗法还具有经过证明的抗炎，抗血小板和纤维蛋白水解活性。在Covid-19感染的情况下，可以保护参与者免受广泛的血凝块
• 评估transe膜蛋白酶的表达，丝氨酸II（TMPRSS2）随着时间的时间在异替诺诺诺治疗的参与者中随时间变化，与接受峰值蛋白疫苗的接种疫苗相比，诸如Chadox1 NCOV-19最后剂量捐赠）]]]
• 评估血管紧张素转化酶II（ACE2）的表达随着时间的推移而变化在异诺这诺差治疗的参与者中，与接种疫苗的基于Spike蛋白的疫苗（例如Chadox1 NCOV-19疫苗）相比捐赠剂量）]]]
• 与疫苗接种的参与者相比，在异维因治疗的参与者中，血小板聚集是基于尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19疫苗[时间范围：时间范围：时间范围：研究持续时间（从上次疫苗接种24个月）]]
• ACE2自身抗体IgG和IgM [时间范围：时间范围：研究持续时间（上一次疫苗接种24个月）]]]]

• 评估候选者口服和雾化的异维诺蛋白对COVID-19的功效[时间范围：时间范围：研究持续时间（距离上剂量捐赠的12个月）]]
  与Covid-19相关的重症监护室（ICU）入院数量
• 评估候选人Chadox1 NCOV-19对COVID-19的功效[时间范围：时间范围：研究持续时间（从上次剂量捐赠的12个月）]]]
  与Covid-19相关的重症监护室（ICU）入院数量
• 评估候选人Chadox1 NCOV-19与疫苗接种参与者中的口服和雾化异甲摩酸的安全[时间范围：时间范围：研究持续时间（从上次疫苗接种48个月）]]
  与Covid-19相关的重症监护室（ICU）入院数量
• 评估异托诺二酸治疗参与者中MDAP-5，RIG-1，IFN1，TLR3和IFN1的表达与患有CHADOX1 NCOV-19的接种参与者相比[时间范围：时间范围：时间范围：研究持续时间：从最后剂量捐赠的12个月）]
• 异托摩诺治疗的参与者中的绝对淋巴细胞计数（CD4，CD8和CD8+ FOX3+ FOXP3+调节性T细胞）与Chadox1 NCOV-19 [时间范围：时间范围：时间范围：研究持续时间：持续时间12个月（来自上剂量捐赠的12个月）
• 评估异托丁可治疗的参与者中产生的IgA抗体与Chadox1 NCOV-19的接种参与者相比[时间范围：时间范围：研究时间：距离剂量捐赠12个月）]]]
• 凝血酶[时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]]
  凝血酶时间（TT）异丁可疗法还具有经过证明的抗炎，抗血小板和纤维蛋白水解活性。在Covid-19感染的情况下，可以保护参与者免受广泛的血凝块
• 评估transe膜蛋白酶的表达，丝氨酸II（TMPRSS2）随着时间的流逝而变化在异托诺二酸治疗的参与者中，与Chadox1 NCOV-19的疫苗接种参与者相比[时间范围：时间范围：时间范围：研究持续时间：从上剂量捐赠的12个月）
• 评估血管紧张素转化酶II（ACE2）的表达随着时间的流逝而变化在异托诺二酸治疗的参与者中，与患有CHADOX1 NCOV-19的接种疫苗的参与者相比[时间范围：时间范围：时间范围：研究时间：研究持续时间（从最后剂量捐赠出发12个月）]
• 与Chadox1 NCOV-19的疫苗接种参与者相比，异托摩酸治疗的参与者的血小板聚集[时间范围：时间范围：研究持续时间（距离上一次疫苗接种48个月）]]

这项研究是一项紧急随机介入比较II期试验，用于研究基于峰值蛋白的疫苗的预期长期副作用，该疫苗的预期副作用可能因血栓形成，血小板聚集，针对ACE2的自身抗体而异，而不是肺损伤和其他表达细胞损伤的ACE2。这项临床研究是针对360名成年男性和女性参与者进行的，在这里，我们根据最新文献指导的研究提交了该临床试验，以表明13个CIS视黄甲酸将提供对Covid-19的完整保护，并且将是更好的选择，并且是更好的选择。由于其能够诱导粘膜IGA抗体的能力，这种疫苗有效且安全，疫苗不太容易产生现象，并负责呼吸道中的被动粘膜免疫。视黄酸通过诱导IgA抗体增强粘膜免疫，并被认为是有效的IgA同种型，其对ACE2受体，记忆T细胞，CD4+/CD8+比率，中性粒细胞chetnotaxis，Interferon type1，凝血酶蛋白，跨膜素蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白2（Tmprss2（Tmprss2），Tmprss 2（Tmprss2），Tmprss 2（Tmprss2），Tmprss 2（Tmprss2），Tmprss2（Tmprss2）受体3（TLR3），线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS），木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）和白介素6（IL-6）。

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SARS-COV-2尖峰蛋白直接与宿主细胞表面血管紧张素转换酶2（ACE2）促进病毒进入，入侵和复制。[1] [5] [6] [7] [8] [9] [] 10]。further分析甚至表明，与SARS-COV相比，COVID-19更有效地识别人ACE2，从而提高了Covid-19的能力从人类到人[11] [12]上调人ACE2对人ACE2的上调增强了和诱导的疾病严重程度，在A SARS-COV感染的小鼠模型表明，基于COVID-19的峰值蛋白接收疫苗是一个关键的步骤[13] [14]，可能会通过产生自身抗体来增加细胞ACE2自身免疫性的风险。许多研究表明，自身免疫性对血管紧张素转化酶2（ACE2）的反应是由于在FC受体阳性抗原中呈现肺中的细胞中ACE2蛋白强制呈现ACE2蛋白引起的[3] [4] [4] [4]疫苗基于峰值蛋白产生的峰值蛋白的假设可能会与可溶性ACE2酶的升高水平结合。这种具有多种可溶性ACE2酶的尖峰蛋白的复合物与COVID-19与细胞和可溶性ACE2的结合相似，将呈现与巨噬细胞的结合，以突出抗原的抗体生产。可能会产生ABS，以靶向宿主细胞酶的血管紧张素转化酶2。病毒尖峰蛋白或疫苗峰值蛋白与可溶性ACE2受体的组合变成抗原，这可能导致对病毒峰值蛋白或疫苗峰蛋白的抗体形成，还会导致ACE和ACE2受体的一部分。因此，我们假设基于峰值蛋白的疫苗可能通过疫苗与其受体ACE2产生的尖峰蛋白颗粒的结合来启动自身抗体和T细胞对ACE2，并且对ACE2的自身抗体的发展可能会对肺和肺中的宿主上皮细胞损害。在肺，心脏和肾脏中表达ACE2的其他不同器官会导致这些部位发炎。这种肺损伤的模式也发生在继发于硬皮病的肺动脉高压中，抗ACE2抗体水平升高。[73] [78]。此外，我们希望任何药物上调ACE2，因为糖尿病患者和高血压患者的风险都会增加在基于Covid-19的峰值蛋白的疫苗免疫的情况下，自身抗体。结果，我们认为COVID-19疫苗开发人员应使用合适的ACE2调节剂来通过帮助形成靶向尖峰蛋白而不是针对ACE2和Spike蛋白复合物的抗体的抗体，从而降低这种风险，从而可能会增加细胞ACE2自动抗体的风险，从而降低抗体。 COVID-19疫苗每年可能会更改以对抗循环菌株的变化，因此，疫苗基于COVID-19疫苗产生的自身抗体损害细胞ACE2损害的可能风险可能会随疫苗接种而增加。在搜索后，我们发现一项研究分析了一项研究在细胞系中进行的672种临床批准的药物的广泛集证明异维使用素是血管紧张素转化酶2（ACE2）受体的有效和最强的下调剂[15]，此外，研究可能会阻止SARS-COV的细胞进入SARS-COV的细胞进入-2，可以作为COVID-19 [16] [17] [18]的靶向疗法。体内形成的RA的主要异构体是9- cis-反毒酸（9cra）和全反式摩酸（ATRA），并且；每种结合了单独的RA受体类型，因此作用于基因的精选子集[76]。 13CRA是一种合成形式，可能与其他产生的同工型或通过异构化ATRA和9C RA相似。尽管确切的作用机理尚不清楚。换句话说，因此，我们假设异维诺蛋白直接与ACE2受体结合，并通过阻断ACE2结合能力导致其下调，并且该机制可能导致COVID-19与细胞和可溶性ACE2受体的结合的阻滞。

• 药物：口服13顺式视黄酸
  2分剂量的0.5 mg/kg/day口服14天
• 药物：雾化13个顺式视黄酸
  逐剂剂量的13次分离式视黄酸以2分的剂量从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day
• 联合产品：13个顺式视黄酸剂量与峰值蛋白疫苗结合使用
  剂量13次顺式视黄酸（2次分配剂量的0.5 mg/kg/kg/天口服14天，而且，参与者将接受两剂5-7.5x10^10 VP Spike蛋白基于基于Chadox1 NCOV1 NCOV-19非优势的手臂，相距28天
• 组合产品：雾化13个顺式视黄酸与峰值蛋白疫苗结合
  逐剂剂量的13次分配剂量的逐剂剂量从0.2 mg/kg/天增加到14天的4 mg/kg/day，并且参与者将接受两剂基于5-7.5x10^10 VP Spike蛋白诸如非优势臂三角洲的Chadox1 NCOV-19疫苗等疫苗，相隔28天
• 生物学：生物学：基于尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19疫苗
  剂量为5-7.5x10^10VP基于尖峰蛋白的疫苗，例如非优势臂的三角肌，相距28天

• 实验：口服13顺式视黄酸
  参与者将接受13个CIS视黄酸（2次分配剂量的0.5 mg/kg/day 14天。鼓励所有受试者完成完整的治疗过程，并解释了常见的副作用。副作用和依从性。
  干预：药物：口服13顺式视黄酸
• 实验：雾化13个顺式视黄酸
  参与者将以2分的剂量逐渐获得雾化的13次CIS视黄酸，从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day，其中14天吸入13个顺式视黄酸治疗。鼓励所有受试者完成完整的治疗过程，并解释了常见的副作用。副作用和合规性将记录在案。
  干预：药物：雾化13个顺式视黄酸
• 实验：口服13个CIS视黄酸剂量与基于峰值蛋白的疫苗结合
  参与者将接受13次顺式视黄酸（2次分配剂量为0.5 mg/kg/kg/kg/day 14天，并且参与者将接受两剂基于尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19 ，相距28天。参与者将在24个月内进行15次例行访问。鼓励所有受试者完成完整的治疗过程，并解释了常见的副作用。副作用和合规性将记录下来
  干预：组合产品：13个顺式视黄酸剂量与基于峰值蛋白的疫苗结合使用
• 实验：雾化13个顺式视黄酸与峰值蛋白疫苗结合
  参与者将以2分的剂量逐渐获得雾化的13次CIS视黄酸，从0.2 mg/kg/day增加到4 mg/kg/day，吸入13次CIS视黄酸治疗14天，并且参与者将接受两剂5剂量的5剂量-7.5x10^10 VP峰值蛋白基于非优势臂的三角肌中的Chadox1 NCOV-19疫苗，相距28天。参与者将在24个月内进行15次例行访问。鼓励所有受试者完成完整的治疗过程，并解释了共同的副作用。副作用和合规性将记录在案
  干预：组合产品：雾化13个顺式视黄酸与峰值蛋白疫苗结合
• 假比较器：基于尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19疫苗
  参与者将接受两剂5-7.5x10^10 VP峰值蛋白疫苗，例如Chadox1 NCOV-19疫苗在非优势臂的三角肌中，相距28天。参与者将在24个月内进行15次例行访问。鼓励所有受试者完成完整的治疗过程，并解释了共同的副作用。副作用和合规性将记录在案
  干预：生物学：生物学：基于尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19疫苗

纳入标准：

1. 健康的成年人18-40岁。
2. SARS-COV-2感染的风险增加
3. 医学稳定

排除标准：

1. 已确认或怀疑的免疫抑制或免疫缺陷状态
2. COVID-19的事先或伴随疫苗疗法
3. 重大疾病，混乱或发现
4. 高胆固醇血症
5. 高甘油三酯血症
6. 肝病
7. 肾脏疾病
8. Sjögren综合征
9. 怀孕
10. 哺乳
11. 抑郁症
12. 体重指数小于18点或高于25点
13. 荷尔蒙避孕或宫内装置的禁忌症。
14. 自身免疫性疾病会疾病的器官，骨髓或造血干细胞移植病史
15. 接受抗HCV治疗的患者
16. 一只眼睛永久失明
17. 虹膜炎的病史，内脑炎，硬化炎症或视网膜炎15-90天的视网膜脱离或眼科手术

18. 有能力的医师认为参加研究不合适

    ------------------------------------------------------------------------------------ ------------------------------------------------------------------------------------ ------------------------------------------------------------------------------------ ------------------------------------------------------------------------------------ -------------------------------------------------

根据首席研究者协议，同维诺二酸的安全性和有前途的特征：

1. 该药物具有雾化药物的特征，可以提高口服给药以外的功效，这使其与其他药物的不同，在此药物中只能口服剂量。一项研究表明，用13个顺式视黄酸治疗通过吸入弹药弹药不会在肺部细胞中造成任何损害。
2. 通过吸入重复高剂量的13个CIS视网膜化导致体重中度减少，但是对包括肺和食道在内的十个组织的微观研究未检测到任何明显的气溶胶诱导的损伤。结果表明，在实现肺部有效的药物浓度方面，通过粉末气溶胶吸入的给药可能优于通过口服途径的应用。
3. 吸入的异托摩蛋白可能会为靶细胞提供足够的药物以获得功效，同时避免全身毒性。
4. 一项研究表明，使用13个CIS视网膜治疗肺气肿（肺气肿是导致呼吸急促的肺部疾病）
5. 据报道，RA会诱导新的肺泡的形成，并将肺中的弹性后坐力返回到肺气肿模型中的近似正常值。
6. 根据强烈的道德规范，研究和参考，对细胞进入和感染的完全共同-19封锁的强烈期望。
7. 我们的化合物的可用性。
8. 易于申请。
9. 期望通过多种不同的机制治疗异维诺蛋白的共同-19。
10. 抑制血栓形成和血小板，这是由病毒尖峰蛋白或疫苗峰值蛋白引起的最严重的后果： - 与13-CIS-RA和IL-1共孵育导致前列环蛋白合酶释放的释放协同增加（PGI2）。 PGI是一种强大的血管扩张剂，通过激活腺苷酸环化酶抑制血小板聚集，始终13-CIS-RA提高了HUVEC抑制蛛网膜酸诱导的血小板聚集的能力。由于13cra是一种合成形式，其功能可能与其他产生的同工型或通过异构化和9c ra的异构化。 RA疗法已被证明具有抗血压，抗炎性和纤维蛋白水解活性，我们建议13CRA可以保护感染COVID-19的患者免受肺血栓的影响。
11. 异维诺因还可以诱导先天免疫反应，以识别COV，除了抑制IL-6，通过黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）识别中东呼吸综合征冠状病毒的基因组，视黄酸诱导基因1（Rig-1-1 ）和内体收费受体3（TLR3）作为病原体相关的分子模式，它们识别covid-12的ssRNA和dsRNA中间体，这会导致形成1型干扰素（IFN1）（图6）。 -19合成蛋白质，使其在复制途径中阻碍生产IFN1的蛋白质，这是一种逃避机制[123]，[124]，[125]，[126]，[127]，[127]，[128]，[129]，[129]。一项研究表明，TLR3（ - / - ），TLR4（ - / - ）和电车（ - / - ）小鼠比野生型小鼠更容易受到SARS-COV的影响感染。另一方面，缺乏TLR3/TLR4适配器TRIF的小鼠非常容易受到SARS-COV感染的影响，显示体重减轻，死亡率，肺功能降低，肺病理增加和更高的病毒滴度[130]。先前的研究表明，通过TLR3-IRF3/IRF7途径产生的高水平IFN-α/β和IFN-β是抑制登革热病毒（DENV）复制的原因[131]。 13 cis视黄酸诱导了Toll样受体3（TLR3），线粒体抗病毒 - 信号蛋白（MAVS）和（RIG-I）和IFN调节因子1表达的显着上调[132]研究报道说，13- cis-反毒酸和其他类类类似的类似物抑制IL-1诱导的IL-6产生，并且这种作用是类似的特异性，至少部分是转录介导的。这种作用依赖于10（-7）m Ra的IC50的剂量依赖性，并以低至10（-8）m的RA剂量发现显着抑制[122]。

• 评估候选人口服和雾化的异维诺蛋白的疗效，以在18岁及以上的成年人中提供针对COVID-19的完全保护。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]
  COVID-19感染的发生
• 评估18岁及以上成年人的候选尖峰蛋白疫苗（例如Chadox1 NCOV-19）疫苗的安全性。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（上一次疫苗接种24个月）]]]
  在整个研究期间和随访期间，发生预期的严重副作用：

  1. 对宿主ACE2的自身抗体产生
  2. 血小板聚集
  3. 血栓形成' target='_blank'>血栓形成
  4. 肺损伤和纤维化
  5. 性问题
  6. 神经问题
• 评估候选疫苗峰值蛋白疫苗的功效，例如Chadox1 NCOV-19疫苗，以在18岁及以上的成年人中提供针对COVID-19的完全保护。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]
  COVID-19感染的发生
• 评估候选尖峰蛋白疫苗的功效，例如Chadox1 NCOV-19与18岁及以上的成年人中口服和雾化的异托诺蛋白结合使用。提供针对COVID-19的完整保护[时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]]
  COVID-19感染的发生
• 在18岁及以上的成年人中，评估候选尖峰蛋白基于尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19疫苗与口服或含量13 CIS视黄酸。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（上一次疫苗接种24个月）]]]
  在整个研究期间和随访期间，发生预期的严重副作用：

  1. 对宿主ACE2的自身抗体产生
  2. 血小板聚集
  3. 血栓形成' target='_blank'>血栓形成
  4. 肺损伤和纤维化
  5. 性问题
  6. 神经问题

• 评估候选人口服和雾化的异维诺蛋白的疗效，以在18岁及以上的成年人中提供针对COVID-19的完全保护。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]
  COVID-19感染的发生
• 与口服和雾化的异托摩酸和疫苗Chadox1 NCOV-19相比，评估候选疫苗Chadox1 NCOV-19的安全性，并在18岁及以上的成年人中结合了口服和雾化的异托氨基蛋白。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（上一次疫苗接种48个月）]]]
  在整个研究期间和随访期间，发生预期的严重副作用：

  1. 对宿主ACE2的自身抗体产生
  2. 血小板聚集
  3. 血栓形成' target='_blank'>血栓形成
  4. 肺损伤和纤维化
  5. 性问题
  6. 神经问题
• 评估候选疫苗CHADOX1 NCOV-19的功效，以在18岁及以上的成年人中提供针对COVID-19的完全保护。 [时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]
  COVID-19感染的发生
• 评估候选疫苗CHADOX1 NCOV-19的功效，并在18岁及以上的成年人中结合口服和雾化的异托二诺。提供针对COVID-19的完整保护[时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]]
  COVID-19感染的发生

• 评估候选者口服和雾化的异维诺蛋白对COVID-19的功效[时间范围：时间范围：研究持续时间（距离上剂量捐赠的12个月）]]
  与Covid-19相关的重症监护室（ICU）入院数量
• 评估候选尖峰蛋白基于CHADOX1 NCOV-19的疗效，例如COVID-19 [时间范围：时间范围：研究持续时间：从最后剂量捐赠的12个月）]
  与Covid-19相关的重症监护室（ICU）入院数量
• 评估候选尖峰蛋白疫苗的安全性，例如CHADOX1 NCOV-19疫苗与疫苗接种者中口服和雾化的异托诺固醇结合[时间范围：时间范围：时间范围：研究持续时间：从上次疫苗接种48个月]]]]]]]
  与Covid-19相关的重症监护室（ICU）入院数量
• 评估异托诺诺治疗参与者中MDAP-5，RIG-1，IFN1，TLR3和IFN1的表达与接受峰值蛋白疫苗的接种参与者相比，诸如Chadox1 NCOV-19从最后剂量捐赠）]]]
• 异托诺诺诺治疗的参与者中的绝对淋巴细胞计数（CD4，CD8和CD2+ FOX3+ FOXP3+调节性T细胞）与接受峰值蛋白疫苗的接种疫苗相比，类似尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19捐赠剂量）]]]
• 评估异托摩酸治疗的参与者中产生的IgA抗体与接受峰值蛋白质疫苗的接种参与者（例如Chadox1 NCOV1 NCOV-19疫苗）相比[时间范围：时间范围：时间范围：研究持续时间（来自最后剂量捐赠的12个月）]
• 凝血酶[时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]]
  凝血酶时间（TT）异丁可疗法还具有经过证明的抗炎，抗血小板和纤维蛋白水解活性。在Covid-19感染的情况下，可以保护参与者免受广泛的血凝块
• 评估transe膜蛋白酶的表达，丝氨酸II（TMPRSS2）随着时间的时间在异替诺诺诺治疗的参与者中随时间变化，与接受峰值蛋白疫苗的接种疫苗相比，诸如Chadox1 NCOV-19最后剂量捐赠）]]]
• 评估血管紧张素转化酶II（ACE2）的表达随着时间的推移而变化在异诺这诺差治疗的参与者中，与接种疫苗的基于Spike蛋白的疫苗（例如Chadox1 NCOV-19疫苗）相比捐赠剂量）]]]
• 与疫苗接种的参与者相比，在异维因治疗的参与者中，血小板聚集是基于尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19疫苗[时间范围：时间范围：时间范围：研究持续时间（从上次疫苗接种24个月）]]
• ACE2自身抗体IgG和IgM [时间范围：时间范围：研究持续时间（上一次疫苗接种24个月）]]]]

• 评估候选者口服和雾化的异维诺蛋白对COVID-19的功效[时间范围：时间范围：研究持续时间（距离上剂量捐赠的12个月）]]
  与Covid-19相关的重症监护室（ICU）入院数量
• 评估候选人Chadox1 NCOV-19对COVID-19的功效[时间范围：时间范围：研究持续时间（从上次剂量捐赠的12个月）]]]
  与Covid-19相关的重症监护室（ICU）入院数量
• 评估候选人Chadox1 NCOV-19与疫苗接种参与者中的口服和雾化异甲摩酸的安全[时间范围：时间范围：研究持续时间（从上次疫苗接种48个月）]]
  与Covid-19相关的重症监护室（ICU）入院数量
• 评估异托诺二酸治疗参与者中MDAP-5，RIG-1，IFN1，TLR3和IFN1的表达与患有CHADOX1 NCOV-19的接种参与者相比[时间范围：时间范围：时间范围：研究持续时间：从最后剂量捐赠的12个月）]
• 异托摩诺治疗的参与者中的绝对淋巴细胞计数（CD4，CD8和CD8+ FOX3+ FOXP3+调节性T细胞）与Chadox1 NCOV-19 [时间范围：时间范围：时间范围：研究持续时间：持续时间12个月（来自上剂量捐赠的12个月）
• 评估异托丁可治疗的参与者中产生的IgA抗体与Chadox1 NCOV-19的接种参与者相比[时间范围：时间范围：研究时间：距离剂量捐赠12个月）]]]
• 凝血酶[时间范围：时间范围：研究持续时间（从最后剂量捐赠的12个月）]]]]
  凝血酶时间（TT）异丁可疗法还具有经过证明的抗炎，抗血小板和纤维蛋白水解活性。在Covid-19感染的情况下，可以保护参与者免受广泛的血凝块
• 评估transe膜蛋白酶的表达，丝氨酸II（TMPRSS2）随着时间的流逝而变化在异托诺二酸治疗的参与者中，与Chadox1 NCOV-19的疫苗接种参与者相比[时间范围：时间范围：时间范围：研究持续时间：从上剂量捐赠的12个月）
• 评估血管紧张素转化酶II（ACE2）的表达随着时间的流逝而变化在异托诺二酸治疗的参与者中，与患有CHADOX1 NCOV-19的接种疫苗的参与者相比[时间范围：时间范围：时间范围：研究时间：研究持续时间（从最后剂量捐赠出发12个月）]
• 与Chadox1 NCOV-19的疫苗接种参与者相比，异托摩酸治疗的参与者的血小板聚集[时间范围：时间范围：研究持续时间（距离上一次疫苗接种48个月）]]

这项研究是一项紧急随机介入比较II期试验，用于研究基于峰值蛋白的疫苗的预期长期副作用，该疫苗的预期副作用可能因血栓形成' target='_blank'>血栓形成，血小板聚集，针对ACE2的自身抗体而异，而不是肺损伤和其他表达细胞损伤的ACE2。这项临床研究是针对360名成年男性和女性参与者进行的，在这里，我们根据最新文献指导的研究提交了该临床试验，以表明13个CIS视黄甲酸将提供对Covid-19的完整保护，并且将是更好的选择，并且是更好的选择。由于其能够诱导粘膜IGA抗体的能力，这种疫苗有效且安全，疫苗不太容易产生现象，并负责呼吸道中的被动粘膜免疫。视黄酸通过诱导IgA抗体增强粘膜免疫，并被认为是有效的IgA同种型，其对ACE2受体，记忆T细胞，CD4+/CD8+比率，中性粒细胞chetnotaxis，Interferon type1，凝血酶蛋白，跨膜素蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白蛋白2（Tmprss2（Tmprss2），Tmprss 2（Tmprss2），Tmprss 2（Tmprss2），Tmprss 2（Tmprss2），Tmprss2（Tmprss2）受体3（TLR3），线粒体抗病毒信号蛋白（MAVS），木瓜蛋白酶样蛋白酶（PLPRO）和白介素6（IL-6）。

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SARS-COV-2尖峰蛋白直接与宿主细胞表面血管紧张素转换酶2（ACE2）促进病毒进入，入侵和复制。[1] [5] [6] [7] [8] [9] [] 10]。further分析甚至表明，与SARS-COV相比，COVID-19更有效地识别人ACE2，从而提高了Covid-19的能力从人类到人[11] [12]上调人ACE2对人ACE2的上调增强了和诱导的疾病严重程度，在A SARS-COV感染的小鼠模型表明，基于COVID-19的峰值蛋白接收疫苗是一个关键的步骤[13] [14]，可能会通过产生自身抗体来增加细胞ACE2自身免疫性的风险。许多研究表明，自身免疫性对血管紧张素转化酶2（ACE2）的反应是由于在FC受体阳性抗原中呈现肺中的细胞中ACE2蛋白强制呈现ACE2蛋白引起的[3] [4] [4] [4]疫苗基于峰值蛋白产生的峰值蛋白的假设可能会与可溶性ACE2酶的升高水平结合。这种具有多种可溶性ACE2酶的尖峰蛋白的复合物与COVID-19与细胞和可溶性ACE2的结合相似，将呈现与巨噬细胞的结合，以突出抗原的抗体生产。可能会产生ABS，以靶向宿主细胞酶的血管紧张素转化酶2。病毒尖峰蛋白或疫苗峰值蛋白与可溶性ACE2受体的组合变成抗原，这可能导致对病毒峰值蛋白或疫苗峰蛋白的抗体形成，还会导致ACE和ACE2受体的一部分。因此，我们假设基于峰值蛋白的疫苗可能通过疫苗与其受体ACE2产生的尖峰蛋白颗粒的结合来启动自身抗体和T细胞对ACE2，并且对ACE2的自身抗体的发展可能会对肺和肺中的宿主上皮细胞损害。在肺，心脏和肾脏中表达ACE2的其他不同器官会导致这些部位发炎。这种肺损伤的模式也发生在继发于硬皮病的肺动脉高压中，抗ACE2抗体水平升高。[73] [78]。此外，我们希望任何药物上调ACE2，因为糖尿病患者和高血压患者的风险都会增加在基于Covid-19的峰值蛋白的疫苗免疫的情况下，自身抗体。结果，我们认为COVID-19疫苗开发人员应使用合适的ACE2调节剂来通过帮助形成靶向尖峰蛋白而不是针对ACE2和Spike蛋白复合物的抗体的抗体，从而降低这种风险，从而可能会增加细胞ACE2自动抗体的风险，从而降低抗体。 COVID-19疫苗每年可能会更改以对抗循环菌株的变化，因此，疫苗基于COVID-19疫苗产生的自身抗体损害细胞ACE2损害的可能风险可能会随疫苗接种而增加。在搜索后，我们发现一项研究分析了一项研究在细胞系中进行的672种临床批准的药物的广泛集证明异维使用素是血管紧张素转化酶2（ACE2）受体的有效和最强的下调剂[15]，此外，研究可能会阻止SARS-COV的细胞进入SARS-COV的细胞进入-2，可以作为COVID-19 [16] [17] [18]的靶向疗法。体内形成的RA的主要异构体是9- cis-反毒酸（9cra）和全反式摩酸（ATRA），并且；每种结合了单独的RA受体类型，因此作用于基因的精选子集[76]。 13CRA是一种合成形式，可能与其他产生的同工型或通过异构化ATRA和9C RA相似。尽管确切的作用机理尚不清楚。换句话说，因此，我们假设异维诺蛋白直接与ACE2受体结合，并通过阻断ACE2结合能力导致其下调，并且该机制可能导致COVID-19与细胞和可溶性ACE2受体的结合的阻滞。

• 药物：口服13顺式视黄酸
  2分剂量的0.5 mg/kg/day口服14天
• 药物：雾化13个顺式视黄酸
  逐剂剂量的13次分离式视黄酸以2分的剂量从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day
• 联合产品：13个顺式视黄酸剂量与峰值蛋白疫苗结合使用
  剂量13次顺式视黄酸（2次分配剂量的0.5 mg/kg/kg/天口服14天，而且，参与者将接受两剂5-7.5x10^10 VP Spike蛋白基于基于Chadox1 NCOV1 NCOV-19非优势的手臂，相距28天
• 组合产品：雾化13个顺式视黄酸与峰值蛋白疫苗结合
  逐剂剂量的13次分配剂量的逐剂剂量从0.2 mg/kg/天增加到14天的4 mg/kg/day，并且参与者将接受两剂基于5-7.5x10^10 VP Spike蛋白诸如非优势臂三角洲的Chadox1 NCOV-19疫苗等疫苗，相隔28天
• 生物学：生物学：基于尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19疫苗
  剂量为5-7.5x10^10VP基于尖峰蛋白的疫苗，例如非优势臂的三角肌，相距28天

• 实验：口服13顺式视黄酸
  参与者将接受13个CIS视黄酸（2次分配剂量的0.5 mg/kg/day 14天。鼓励所有受试者完成完整的治疗过程，并解释了常见的副作用。副作用和依从性。
  干预：药物：口服13顺式视黄酸
• 实验：雾化13个顺式视黄酸
  参与者将以2分的剂量逐渐获得雾化的13次CIS视黄酸，从0.2 mg/kg/天增加到4 mg/kg/day，其中14天吸入13个顺式视黄酸治疗。鼓励所有受试者完成完整的治疗过程，并解释了常见的副作用。副作用和合规性将记录在案。
  干预：药物：雾化13个顺式视黄酸
• 实验：口服13个CIS视黄酸剂量与基于峰值蛋白的疫苗结合
  参与者将接受13次顺式视黄酸（2次分配剂量为0.5 mg/kg/kg/kg/day 14天，并且参与者将接受两剂基于尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19 ，相距28天。参与者将在24个月内进行15次例行访问。鼓励所有受试者完成完整的治疗过程，并解释了常见的副作用。副作用和合规性将记录下来
  干预：组合产品：13个顺式视黄酸剂量与基于峰值蛋白的疫苗结合使用
• 实验：雾化13个顺式视黄酸与峰值蛋白疫苗结合
  参与者将以2分的剂量逐渐获得雾化的13次CIS视黄酸，从0.2 mg/kg/day增加到4 mg/kg/day，吸入13次CIS视黄酸治疗14天，并且参与者将接受两剂5剂量的5剂量-7.5x10^10 VP峰值蛋白基于非优势臂的三角肌中的Chadox1 NCOV-19疫苗，相距28天。参与者将在24个月内进行15次例行访问。鼓励所有受试者完成完整的治疗过程，并解释了共同的副作用。副作用和合规性将记录在案
  干预：组合产品：雾化13个顺式视黄酸与峰值蛋白疫苗结合
• 假比较器：基于尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19疫苗
  参与者将接受两剂5-7.5x10^10 VP峰值蛋白疫苗，例如Chadox1 NCOV-19疫苗在非优势臂的三角肌中，相距28天。参与者将在24个月内进行15次例行访问。鼓励所有受试者完成完整的治疗过程，并解释了共同的副作用。副作用和合规性将记录在案
  干预：生物学：生物学：基于尖峰蛋白的疫苗，例如Chadox1 NCOV-19疫苗

纳入标准：

1. 健康的成年人18-40岁。
2. SARS-COV-2感染的风险增加
3. 医学稳定

排除标准：

1. 已确认或怀疑的免疫抑制或免疫缺陷状态
2. COVID-19的事先或伴随疫苗疗法
3. 重大疾病，混乱或发现
4. 高胆固醇血症
5. 高甘油三酯血症
6. 肝病
7. 肾脏疾病
8. Sjögren综合征
9. 怀孕
10. 哺乳
11. 抑郁症
12. 体重指数小于18点或高于25点
13. 荷尔蒙避孕或宫内装置的禁忌症。
14. 自身免疫性疾病会疾病的器官，骨髓或造血干细胞移植病史
15. 接受抗HCV治疗的患者
16. 一只眼睛永久失明
17. 虹膜炎的病史，内脑炎，硬化炎症或视网膜炎15-90天的视网膜脱离或眼科手术

18. 有能力的医师认为参加研究不合适

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根据首席研究者协议，同维诺二酸的安全性和有前途的特征：

1. 该药物具有雾化药物的特征，可以提高口服给药以外的功效，这使其与其他药物的不同，在此药物中只能口服剂量。一项研究表明，用13个顺式视黄酸治疗通过吸入弹药弹药不会在肺部细胞中造成任何损害。
2. 通过吸入重复高剂量的13个CIS视网膜化导致体重中度减少，但是对包括肺和食道在内的十个组织的微观研究未检测到任何明显的气溶胶诱导的损伤。结果表明，在实现肺部有效的药物浓度方面，通过粉末气溶胶吸入的给药可能优于通过口服途径的应用。
3. 吸入的异托摩蛋白可能会为靶细胞提供足够的药物以获得功效，同时避免全身毒性。
4. 一项研究表明，使用13个CIS视网膜治疗肺气肿（肺气肿是导致呼吸急促的肺部疾病）
5. 据报道，RA会诱导新的肺泡的形成，并将肺中的弹性后坐力返回到肺气肿模型中的近似正常值。
6. 根据强烈的道德规范，研究和参考，对细胞进入和感染的完全共同-19封锁的强烈期望。
7. 我们的化合物的可用性。
8. 易于申请。
9. 期望通过多种不同的机制治疗异维诺蛋白的共同-19。
10. 抑制血栓形成' target='_blank'>血栓形成和血小板，这是由病毒尖峰蛋白或疫苗峰值蛋白引起的最严重的后果： - 与13-CIS-RA和IL-1共孵育导致前列环蛋白合酶释放的释放协同增加（PGI2）。 PGI是一种强大的血管扩张剂，通过激活腺苷酸环化酶抑制血小板聚集，始终13-CIS-RA提高了HUVEC抑制蛛网膜酸诱导的血小板聚集的能力。由于13cra是一种合成形式，其功能可能与其他产生的同工型或通过异构化和9c ra的异构化。 RA疗法已被证明具有抗血压，抗炎性和纤维蛋白水解活性，我们建议13CRA可以保护感染COVID-19的患者免受肺血栓的影响。
11. 异维诺因还可以诱导先天免疫反应，以识别COV，除了抑制IL-6，通过黑色素瘤分化相关蛋白5（MDA5）识别中东呼吸综合征冠状病毒的基因组，视黄酸诱导基因1（Rig-1-1 ）和内体收费受体3（TLR3）作为病原体相关的分子模式，它们识别covid-12的ssRNA和dsRNA中间体，这会导致形成1型干扰素（IFN1）（图6）。 -19合成蛋白质，使其在复制途径中阻碍生产IFN1的蛋白质，这是一种逃避机制[123]，[124]，[125]，[126]，[127]，[127]，[128]，[129]，[129]。一项研究表明，TLR3（ - / - ），TLR4（ - / - ）和电车（ - / - ）小鼠比野生型小鼠更容易受到SARS-COV的影响感染。另一方面，缺乏TLR3/TLR4适配器TRIF的小鼠非常容易受到SARS-COV感染的影响，显示体重减轻，死亡率，肺功能降低，肺病理增加和更高的病毒滴度[130]。先前的研究表明，通过TLR3-IRF3/IRF7途径产生的高水平IFN-α/β和IFN-β是抑制登革热病毒（DENV）复制的原因[131]。 13 cis视黄酸诱导了Toll样受体3（TLR3），线粒体抗病毒 - 信号蛋白（MAVS）和（RIG-I）和IFN调节因子1表达的显着上调[132]研究报道说，13- cis-反毒酸和其他类类类似的类似物抑制IL-1诱导的IL-6产生，并且这种作用是类似的特异性，至少部分是转录介导的。这种作用依赖于10（-7）m Ra的IC50的剂量依赖性，并以低至10（-8）m的RA剂量发现显着抑制[122]。