• 不良事件的数量3或4级[时间范围：在第24周，针对两个组合方案]
  根据NCI不良事件的常见术语标准（NCI CTCAE）v5.0
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：在两个组合方案的第24周时]

• 不良事件的数量3或4级[时间范围：在第24周，针对两个组合方案]
  根据NCI不良事件的常见术语标准（NCI CTCAE）v5.0
• 无预压生存（PFS）[时间范围：在两个组合方案的第24周时]

• 与治疗相关的不良事件的参与者人数[时间范围：评估长达80个月]
  根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE）v5.0
• 总回应率（ORR）[时间范围：在第24和48周，以及2年]
  评估两个组合方案的ORR（Recist v1.1），
• 根据RECIST v1.1 [时间范围：在第48周和2年时]的两个组合方案的PFS
• 根据实体瘤的免疫反应评估标准（IRECIST）的两个组合方案的PF [时间范围：在第24和48周以及2年时]
• 两个组合方案的总生存（OS）（Recist v1.1），[时间范围：在第48周和2年]
• 接受免疫调节伴随药物的患者百分比[时间范围：直到研究结束 - 48个月]
• 接受免疫相关内分泌毒性的激素替代疗法的患者百分比[时间范围：直到研究结束 - 48个月]
• 发作的中值时间，严重不良事件（SAE）和与治疗相关的不良事件（TRAES）的分辨率（3-4级）的中值时间（TRAES），[时间范围：评估长达80个月]
• 与健康相关的生活质量（HRQOL）得分确定性恶化（TUDD）[时间范围：评估48个月]
  TUDD定义为随机化和首次出现生活质量问卷调查（QLQ）-C30得分⩾5点的时间间隔，而没有任何进一步改善的生活质量（QOL）得分⩾5点或任何其他可用的QOL数据。 TUDD将使用Kaplan-Meier方法和长期测试估算。 COX回归分析将用于识别影响TUDD的HRQOL项目。所有分析将对HRQOL人群进行。

• 与治疗相关的不良事件的参与者人数[时间范围：评估长达80个月]
  根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE）v5.0
• 总回应率（ORR）[时间范围：在第24和48周，以及2年]
  评估两个组合方案的ORR（Recist v1.1），
• 根据RECIST v1.1 [时间范围：在第48周和2年时]的两个组合方案的PFS
• 根据IRECIST的两个组合方案的PF [时间范围：在第24和48周以及2年时]
• 两个组合方案的总生存（OS）（Recist v1.1），[时间范围：在第48周和2年]
• 接受免疫调节伴随药物的患者百分比[时间范围：直到研究结束 - 48个月]
• 接受免疫相关内分泌毒性的激素替代疗法的患者百分比[时间范围：直到研究结束 - 48个月]
• 发作的中值时间，SAE和TRAES的分辨率（3-4级）的中值时间，[时间范围：评估长达80个月]
• HRQOL得分确定性劣化（TUDD）[时间范围：评估48个月]的时间
  TUDD定义为随机化和首次出现QLQ-C30分数下降的时间间隔，而QLQ-C30分数降低5点，而无需进一步改善QOL得分⩾5点或任何其他可用的QOL数据。 TUDD将使用Kaplan-Meier方法和长期测试估算。 COX回归分析将用于识别影响TUDD的HRQOL项目。所有分析将对HRQOL人群进行。

• 结直肠癌转移性
• MSI-H结直肠癌

• 药物：Nivolumab
  480毫克
• 药物：ipilimumab
  1 mg/kg
• 药物：Nivolumab
  诱导阶段：240 mg，然后维护：480 mg

• 实验：实验臂A

  处理108周（一个周期= 12周； 9个周期）：

  Nivolumab每4周（27次输注）和ipilimumab每6周（18个输注）每4周（27次输注）（27次输注）进行24个月的治疗（或在限制进展（PD）或限制毒性的情况下，首先发生的每6个月） 。

  干预措施：

  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab
• 主动比较器：控制臂B

  诱导12周（一个周期= 3周； 4个周期）：

  Nivolumab 240 mg和ipilimumab 1 mg/kg每3周每3周进行4个剂量周期（4次输注Nivolumab和ipilimumab），维持96周（一个周期= 4周； 24周期； 24个周期）：Nivolumab 480 mg每4周，24个剂量周期（24个输注）总共进行24个月的治疗（或在恢复进展（PD）或限制毒性的情况下，以先到者为准）。

  干预措施：

  • 药物：ipilimumab
  • 药物：Nivolumab

纳入标准：

1. 签名和日期的患者知情同意书，并愿意遵守所有研究程序和研究期限的可用性，
2. 年龄≥18岁，
3. 东部合作肿瘤学小组绩效状况（ECOG PS）为0、1或2，
4. 组织学或细胞学上证实的结直肠腺癌，
5. 有记录的晚期或转移性疾病不适合完整手术切除，
6. 根据RECIST V1.1和重复放射学评估的可行性，至少通过CT扫描或磁共振成像（MRI）评估的至少一个可测量的病变。患有病变的参与者在先前受辐照的领域中，只要病变已表现出明确的进展，并且可以准确测量，则可以允许纳入可测量疾病的唯一部位。

7. 缺乏不匹配修复（DMMR）和/或微卫星不稳定性（MSI）肿瘤状态由：

   • 使用四个（抗MLH1，抗MSH2，抗MSH6和抗PMS2）抗体的免疫组织化学丧失MMR蛋白表达的损失：如果仅丢失一种蛋白质，则需要具有聚合酶链反应（PCR）的损失，
   • NB和/或≥两个五体性聚合酶链反应（BAT-25，BAT-26，NR-21，NR-24和NR-27），NB：NB：如果Pentaplex面板中的两个稳定标记，则需要通过免疫组织化学或肿瘤PCR检测与匹配的正常组织的比较来确认DMMR状态。

   NB：赞助商的协议（GERCOR）必须包括患者（将验证患者的文件以确认MSI/DMMR状态，然后再纳入[匿名传真]，并确认患者的分配将通过邮件将调查员发送给调查人员24h），，

8. 没有或先前的转移性疾病的全身治疗方法：

   • 没有事先的全身治疗；如果患者接受了新辅助/辅助治疗，则应在诊断转移性或复发性疾病前完成> 6个月
   • 最多一条全身治疗的线路；如果患者在转移性环境中接受了一项以前的全身治疗线，并且经历了进展或患者接受新辅助/辅助治疗，并且在治疗完成后≤6个月内经历了复发，
9. 用于探索性转化研究的代表性肿瘤标本的可用性；肿瘤组织标本，福尔马林固定，石蜡包裹（FFPE）组织块或未染色的肿瘤组织切片（至少30张带正电荷的载玻片），必须从原发性或转移性部位提交给中央实验室，

10. 由以下实验室测试结果定义的足够血液学和末端器官功能，在开始研究之前的14天内获得：

    - 血液学状态：白血细胞> 2000/µL；中性粒细胞> 1500/µl;血小板> 100.000/µL;血红蛋白> 9.0 g/dL;

    - 足够的肾功能：血清肌酐水平<150 µm；

    - 足够的肝功能：血清胆红素≤1.5x上正常极限（ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤3x ULN;丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0x ULN;阿斯巴甜氨基转移酶（AST）≤3.0x ULN;凝血酶原时间（PT）/国际归一化比率（INR）和部分PT（PTT）≤1.5x ULN，除非参与者接受抗凝治疗且其INR稳定，并且在所需抗凝水平的推荐范围内，在建议的范围内

11. 生育潜力的女性必须在开始研究治疗前的7天内进行阴性血清妊娠试验，
12. 生育潜力的妇女应在治疗期间和此后5个月内使用有效的避孕。男性在治疗期间应使用避孕套，此后7个月，
13. 国家卫生保健系统（包括puma）中的国家卫生保健系统中的注册。

排除标准：

1. 已知的脑转移或瘦脑转移，
2. 与先前的化学疗法级> 1级有关的毒性的持久性（NCI CTCAE v5.0；除脱发，疲劳或周围感觉神经病外，可以是2级），
3. 伴随计划的抗肿瘤疗法（例如化学疗法，分子靶向治疗，放疗，免疫疗法），免疫疗法）
4. 在开始研究治疗前4周内的主要手术程序，
5. 先前用抗PD1，抗编程死亡（PD）-L1，抗PD-L2，抗胞毒性T-淋巴细胞相关（CTLA）-4抗体或任何其他针对T细胞T细胞的抗体或药物的治疗共刺激或免疫检查点途径，包括先前用抗肿瘤疫苗或其他免疫刺激抗肿瘤剂的治疗
6. 在研究治疗前28天内接受任何研究药物，生物学，免疫疗法的患者，
7. 出于地理，社会或心理原因，不可能接受研究的医学随访，
8. 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的患者。 I型糖尿病，甲状腺功能减退症的患者仅需要激素替代，皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或疏松症）不需要全身性治疗，或者在没有外部触发的情况下预期不预期的疾病。
9. 间质性肺病或肺炎的病史
10. 患有需要全身治疗皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松或同等）或其他免疫抑制药物的患者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量> 10 mg泼尼松或同等剂量

11. 在过去的三年内，先前的恶性肿瘤活动，除了：

    • 显然已经治愈的局部治愈癌症（例如，鳞状细胞癌，浅膀胱癌或前列腺原位癌，子宫颈或乳腺癌）；
    • 林奇综合征相关的非色直肠癌完全缓解> 1年；
12. 活性丙型肝炎（定义为在随机化之前具有阳性丙型肝炎表面抗原[HBSAG]病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。过去HBV感染或已解决HBV感染的患者（定义为HBSAG测试阴性和丙型肝炎核B核抗原抗体测试阳性）的患者符合条件。仅当聚合酶链反应测试对HCV核糖核酸阴性时，HCV抗体阳性的患者才有资格。
13. 先前的同种异体骨髓移植或先前的固体器官移植，
14. 研究人员认为，任何严重或不受控制的医学障碍可能会增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，损害参与者接受协议治疗的能力，或干扰研究结果的解释，
15. 对研究剂的任何成分的已知过敏/超敏反应，
16. 在计划开始的研究疗法的28天内，在治疗期间对该疫苗的已知需求进行研究后的28天内给药
17. 患者从事指导或监护权或在司法保护下。

• 不良事件的数量3或4级[时间范围：在第24周，针对两个组合方案]
  根据NCI不良事件的常见术语标准（NCI CTCAE）v5.0
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：在两个组合方案的第24周时]

• 不良事件的数量3或4级[时间范围：在第24周，针对两个组合方案]
  根据NCI不良事件的常见术语标准（NCI CTCAE）v5.0
• 无预压生存（PFS）[时间范围：在两个组合方案的第24周时]

• 与治疗相关的不良事件的参与者人数[时间范围：评估长达80个月]
  根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE）v5.0
• 总回应率（ORR）[时间范围：在第24和48周，以及2年]
  评估两个组合方案的ORR（Recist v1.1），
• 根据RECIST v1.1 [时间范围：在第48周和2年时]的两个组合方案的PFS
• 根据实体瘤的免疫反应评估标准（IRECIST）的两个组合方案的PF [时间范围：在第24和48周以及2年时]
• 两个组合方案的总生存（OS）（Recist v1.1），[时间范围：在第48周和2年]
• 接受免疫调节伴随药物的患者百分比[时间范围：直到研究结束 - 48个月]
• 接受免疫相关内分泌毒性的激素替代疗法的患者百分比[时间范围：直到研究结束 - 48个月]
• 发作的中值时间，严重不良事件（SAE）和与治疗相关的不良事件（TRAES）的分辨率（3-4级）的中值时间（TRAES），[时间范围：评估长达80个月]
• 与健康相关的生活质量（HRQOL）得分确定性恶化（TUDD）[时间范围：评估48个月]
  TUDD定义为随机化和首次出现生活质量问卷调查（QLQ）-C30得分⩾5点的时间间隔，而没有任何进一步改善的生活质量（QOL）得分⩾5点或任何其他可用的QOL数据。 TUDD将使用Kaplan-Meier方法和长期测试估算。 COX回归分析将用于识别影响TUDD的HRQOL项目。所有分析将对HRQOL人群进行。

• 与治疗相关的不良事件的参与者人数[时间范围：评估长达80个月]
  根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE）v5.0
• 总回应率（ORR）[时间范围：在第24和48周，以及2年]
  评估两个组合方案的ORR（Recist v1.1），
• 根据RECIST v1.1 [时间范围：在第48周和2年时]的两个组合方案的PFS
• 根据IRECIST的两个组合方案的PF [时间范围：在第24和48周以及2年时]
• 两个组合方案的总生存（OS）（Recist v1.1），[时间范围：在第48周和2年]
• 接受免疫调节伴随药物的患者百分比[时间范围：直到研究结束 - 48个月]
• 接受免疫相关内分泌毒性的激素替代疗法的患者百分比[时间范围：直到研究结束 - 48个月]
• 发作的中值时间，SAE和TRAES的分辨率（3-4级）的中值时间，[时间范围：评估长达80个月]
• HRQOL得分确定性劣化（TUDD）[时间范围：评估48个月]的时间
  TUDD定义为随机化和首次出现QLQ-C30分数下降的时间间隔，而QLQ-C30分数降低5点，而无需进一步改善QOL得分⩾5点或任何其他可用的QOL数据。 TUDD将使用Kaplan-Meier方法和长期测试估算。 COX回归分析将用于识别影响TUDD的HRQOL项目。所有分析将对HRQOL人群进行。

• 结直肠癌转移性
• MSI-H结直肠癌

• 药物：Nivolumab
  480毫克
• 药物：ipilimumab
  1 mg/kg
• 药物：Nivolumab
  诱导阶段：240 mg，然后维护：480 mg

• 实验：实验臂A

  处理108周（一个周期= 12周； 9个周期）：

  Nivolumab每4周（27次输注）和ipilimumab每6周（18个输注）每4周（27次输注）（27次输注）进行24个月的治疗（或在限制进展（PD）或限制毒性的情况下，首先发生的每6个月） 。

  干预措施：

  • 药物：Nivolumab
  • 药物：ipilimumab
• 主动比较器：控制臂B

  诱导12周（一个周期= 3周； 4个周期）：

  Nivolumab 240 mg和ipilimumab 1 mg/kg每3周每3周进行4个剂量周期（4次输注Nivolumab和ipilimumab），维持96周（一个周期= 4周； 24周期； 24个周期）：Nivolumab 480 mg每4周，24个剂量周期（24个输注）总共进行24个月的治疗（或在恢复进展（PD）或限制毒性的情况下，以先到者为准）。

  干预措施：

  • 药物：ipilimumab
  • 药物：Nivolumab

纳入标准：

1. 签名和日期的患者知情同意书，并愿意遵守所有研究程序和研究期限的可用性，
2. 年龄≥18岁，
3. 东部合作肿瘤学小组绩效状况（ECOG PS）为0、1或2，
4. 组织学或细胞学上证实的结直肠腺癌，
5. 有记录的晚期或转移性疾病不适合完整手术切除，
6. 根据RECIST V1.1和重复放射学评估的可行性，至少通过CT扫描或磁共振成像（MRI）评估的至少一个可测量的病变。患有病变的参与者在先前受辐照的领域中，只要病变已表现出明确的进展，并且可以准确测量，则可以允许纳入可测量疾病的唯一部位。

7. 缺乏不匹配修复（DMMR）和/或微卫星不稳定性（MSI）肿瘤状态由：

   • 使用四个（抗MLH1，抗MSH2，抗MSH6和抗PMS2）抗体的免疫组织化学丧失MMR蛋白表达的损失：如果仅丢失一种蛋白质，则需要具有聚合酶链反应（PCR）的损失，
   • NB和/或≥两个五体性聚合酶链反应（BAT-25，BAT-26，NR-21，NR-24和NR-27），NB：NB：如果Pentaplex面板中的两个稳定标记，则需要通过免疫组织化学或肿瘤PCR检测与匹配的正常组织的比较来确认DMMR状态。

   NB：赞助商的协议（GERCOR）必须包括患者（将验证患者的文件以确认MSI/DMMR状态，然后再纳入[匿名传真]，并确认患者的分配将通过邮件将调查员发送给调查人员24h），，

8. 没有或先前的转移性疾病的全身治疗方法：

   • 没有事先的全身治疗；如果患者接受了新辅助/辅助治疗，则应在诊断转移性或复发性疾病前完成> 6个月
   • 最多一条全身治疗的线路；如果患者在转移性环境中接受了一项以前的全身治疗线，并且经历了进展或患者接受新辅助/辅助治疗，并且在治疗完成后≤6个月内经历了复发，
9. 用于探索性转化研究的代表性肿瘤标本的可用性；肿瘤组织标本，福尔马林固定，石蜡包裹（FFPE）组织块或未染色的肿瘤组织切片（至少30张带正电荷的载玻片），必须从原发性或转移性部位提交给中央实验室，

10. 由以下实验室测试结果定义的足够血液学和末端器官功能，在开始研究之前的14天内获得：

    - 血液学状态：白血细胞> 2000/µL；中性粒细胞> 1500/µl;血小板> 100.000/µL;血红蛋白> 9.0 g/dL;

    - 足够的肾功能：血清肌酐水平<150 µm；

    - 足够的肝功能：血清胆红素≤1.5x上正常极限（ULN）；碱性磷酸酶（ALP）≤3x ULN;丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3.0x ULN;阿斯巴甜氨基转移酶（AST）≤3.0x ULN;凝血酶原时间（PT）/国际归一化比率（INR）和部分PT（PTT）≤1.5x ULN，除非参与者接受抗凝治疗且其INR稳定，并且在所需抗凝水平的推荐范围内，在建议的范围内

11. 生育潜力的女性必须在开始研究治疗前的7天内进行阴性血清妊娠试验，
12. 生育潜力的妇女应在治疗期间和此后5个月内使用有效的避孕。男性在治疗期间应使用避孕套，此后7个月，
13. 国家卫生保健系统（包括puma）中的国家卫生保健系统中的注册。

排除标准：

1. 已知的脑转移或瘦脑转移，
2. 与先前的化学疗法级> 1级有关的毒性的持久性（NCI CTCAE v5.0；除脱发，疲劳或周围感觉神经病外，可以是2级），
3. 伴随计划的抗肿瘤疗法（例如化学疗法，分子靶向治疗，放疗，免疫疗法），免疫疗法）
4. 在开始研究治疗前4周内的主要手术程序，
5. 先前用抗PD1，抗编程死亡（PD）-L1，抗PD-L2，抗胞毒性T-淋巴细胞相关（CTLA）-4抗体或任何其他针对T细胞T细胞的抗体或药物的治疗共刺激或免疫检查点途径，包括先前用抗肿瘤疫苗或其他免疫刺激抗肿瘤剂的治疗
6. 在研究治疗前28天内接受任何研究药物，生物学，免疫疗法的患者，
7. 出于地理，社会或心理原因，不可能接受研究的医学随访，
8. 患有活跃，已知或怀疑自身免疫性疾病的患者。 I型糖尿病，甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症的患者仅需要激素替代，皮肤疾病（例如白癜风，牛皮癣或疏松症）不需要全身性治疗，或者在没有外部触发的情况下预期不预期的疾病。
9. 间质性肺病或肺炎的病史
10. 患有需要全身治疗皮质类固醇（> 10 mg每天泼尼松或同等）或其他免疫抑制药物的患者。在没有活性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量> 10 mg泼尼松或同等剂量

11. 在过去的三年内，先前的恶性肿瘤活动，除了：

    • 显然已经治愈的局部治愈癌症（例如，鳞状细胞癌，浅膀胱癌或前列腺原位癌，子宫颈或乳腺癌）；
    • 林奇综合征相关的非色直肠癌完全缓解> 1年；
12. 活性丙型肝炎（定义为在随机化之前具有阳性丙型肝炎表面抗原[HBSAG]病毒（HBV）或丙型肝炎病毒（HCV）或人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。过去HBV感染或已解决HBV感染的患者（定义为HBSAG测试阴性和丙型肝炎核B核抗原抗体测试阳性）的患者符合条件。仅当聚合酶链反应测试对HCV核糖核酸阴性时，HCV抗体阳性的患者才有资格。
13. 先前的同种异体骨髓移植或先前的固体器官移植，
14. 研究人员认为，任何严重或不受控制的医学障碍可能会增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，损害参与者接受协议治疗的能力，或干扰研究结果的解释，
15. 对研究剂的任何成分的已知过敏/超敏反应，
16. 在计划开始的研究疗法的28天内，在治疗期间对该疫苗的已知需求进行研究后的28天内给药
17. 患者从事指导或监护权或在司法保护下。