• 不良事件的发生率和严重性（AES）和严重的不良事件（SAE）[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  AE将使用国家癌症研究所不良事件（NCI CTCAE）v5.0的共同术语标准进行评估。因此，患者的发病率将总结AE，因此，在任何制表中，患者仅对给定的AE首选术语贡献一次。 NCI CTCAE v5.0的任何治疗伴侣的患者的数量和百分比将汇总为所有研究患者的总和。研究人员评估为至少可能与治疗相关的治疗胚胎AE的患者的数量和百分比也将被列为列表。每NCI CTCAE v5.0的任何级> = 3级治疗射精AE的患者的数量和百分比将以相同的方式进行表达。严重的AE也将被列出。
• 临床福利率[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  定义为CR+PR+SD>通过免疫相关（IR）恢复评估的12周。根据二项式分布，将估算95％的响应率CI。
• 总体响应率[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  根据二项式分布，将估算95％的响应率CI。
• 无进展生存期[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  将使用Kaplan-Meier方法总结使用第25、50（中位数）和第75个百分位数，并具有相关的2侧95％置信区间，以及审查的观测值的百分比。
• 响应持续时间[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  由Recist V1.1和Infrocist评估。
• 总生存期[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  将使用Kaplan-Meier方法总结使用第25、50（中位数）和第75个百分位数，并具有相关的2侧95％置信区间，以及审查的观测值的百分比。
• 体细胞突变的相关性[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  将使用预处理，治疗和疾病进展肿瘤活检的全外显子组测序进行评估。将使用配对的t检验评估突变的频率和类型的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared Test的精确版本用于二进制数据。
• 蛋白质表达变化的相关性[时间范围：完成研究后最多1年]
  将通过反相蛋白阵列（PPPA）分析对疾病进展和疾病进展肿瘤活检进行评估。将使用配对的t检验评估归一化蛋白质表达水平的变化，以用于其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared the二进制数据的精确版本。
• 核糖核酸表达的变化相关[时间范围：完成研究后最多1年]
  将通过核糖核酸（RNA）测序在预处理，治疗和疾病进展肿瘤活检中评估。将使用配对的t检验评估归一化RNA表达水平的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared the二进制数据的精确版本。
• 无循环的脱氧核酸作为反应和抗性的生物标志物[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  无循环脱氧核糖核酸的血浆将在疾病进展时收集前，治疗和疾病进展时。将使用配对的t检验评估DN浓度水平的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared Test的精确版本用于二进制数据。
• 周围单核血细胞作为反应和耐药性的生物标志物[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  将在疾病进展时收集来自全血标本的周围单核血细胞（PMBC）。将使用配对的t检验评估PMBC细胞表型的比例变化，以用于间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的其他数字数据，以及McNemar的Chi-squared the二进制数据的精确版本。
• 细胞因子水平作为反应和抗性的生物标志物[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  将在疾病进展时收集用于细胞因子分析的血浆。将使用配对的t检验评估归一化细胞因子水平的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi -Squared Test的精确版本用于二进制数据。
• TGF-β作为生物标志物或反应和抗性[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  将在疾病进展时收集用于TGF-β分析的血浆。将使用配对的t检验评估归一化TGF-beta级别的变化，以进行间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的其他数字数据测试，以及McNemar的Chi -Squared Test for Binary Data的精确版本。血小板因子4将同时从血浆中收集，作为血小板污染的标记，以监测TGF-β测量的质量。
• 微生物组分析[时间范围：基线]
  收集的16S核糖体RNA微生物组分析分析的粪便样品和颊拭子样品。

• 不良事件的发生率和严重性（AES）和严重的不良事件（SAE）[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  AE将使用国家癌症研究所不良事件（NCI CTCAE）v5.0的共同术语标准进行评估。因此，患者的发病率将总结AE，因此，在任何制表中，患者仅对给定的AE首选术语贡献一次。 NCI CTCAE v5.0的任何治疗伴侣的患者的数量和百分比将汇总为所有研究患者的总和。研究人员评估为至少可能与治疗相关的治疗胚胎AE的患者的数量和百分比也将被列为列表。每NCI CTCAE v5.0的任何级> = 3级治疗射精AE的患者的数量和百分比将以相同的方式进行表达。严重的AE也将被列出。
• 临床福利率[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  定义为CR+PR+SD>通过免疫相关（IR）恢复评估的12周。根据二项式分布，将估算95％的响应率CI。
• 总体响应率[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  根据二项式分布，将估算95％的响应率CI。
• 无进展生存期[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  将使用Kaplan-Meier方法总结使用第25、50（中位数）和第75个百分位数，并具有相关的2侧95％置信区间，以及审查的观测值的百分比。
• 响应持续时间[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  由Recist V1.1和Infrocist评估。
• 总生存期[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  将使用Kaplan-Meier方法总结使用第25、50（中位数）和第75个百分位数，并具有相关的2侧95％置信区间，以及审查的观测值的百分比。
• 体细胞突变的相关性[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  将使用预处理，治疗和疾病进展肿瘤活检的全外显子组测序进行评估。将使用配对的t检验评估突变的频率和类型的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared Test的精确版本用于二进制数据。
• 蛋白质表达变化的相关性[时间范围：完成研究后最多1年]
  将通过反相蛋白阵列（PPPA）分析对疾病进展和疾病进展肿瘤活检进行评估。将使用配对的t检验评估归一化蛋白质表达水平的变化，以用于其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared the二进制数据的精确版本。
• 核糖核酸表达的变化相关[时间范围：完成研究后最多1年]
  将通过核糖核酸（RNA）测序在预处理，治疗和疾病进展肿瘤活检中评估。将使用配对的t检验评估归一化RNA表达水平的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared the二进制数据的精确版本。
• 无循环的脱氧核酸作为反应和抗性的生物标志物[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  无循环脱氧核糖核酸的血浆将在疾病进展时收集前，治疗和疾病进展时。将使用配对的t检验评估DN浓度水平的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared Test的精确版本用于二进制数据。
• 周围单核血细胞作为反应和耐药性的生物标志物[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  将在疾病进展时收集来自全血标本的周围单核血细胞（PMBC）。将使用配对的t检验评估PMBC细胞表型的比例变化，以用于间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的其他数字数据，以及McNemar的Chi-squared the二进制数据的精确版本。
• 细胞因子水平作为反应和抗性的生物标志物[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  将在疾病进展时收集用于细胞因子分析的血浆。将使用配对的t检验评估归一化细胞因子水平的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi -Squared Test的精确版本用于二进制数据。
• TGF-β作为生物标志物或反应和抗性[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  将在疾病进展时收集用于TGF-β分析的血浆。将使用配对的t检验评估归一化TGF-beta级别的变化，以进行间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的其他数字数据测试，以及McNemar的Chi -Squared Test for Binary Data的精确版本。血小板因子4将同时从血浆中收集，作为血小板污染的标记，以监测TGF-β测量的质量。
• 微生物组分析[时间范围：基线]
  收集的16S rRNA微生物组分析分析的粪便样品和颊拭子样品。

主要目标：

I.评估抗TGF-β单克隆抗体SAR-439459（SAR439459）和Cemiplimab的抗肿瘤活性。

次要目标：

I.确认SAR439459和Cemiplimab在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。

ii。为了评估总体反应率（ORR），无进展生存率（PFS），中值总生存期（OS）和响应持续时间（DOR）。

iii。确定对晚期实体瘤患者中SAR439459和Cemiplimab的组合的反应和抗性的生物标志物。

大纲：

患者在第1天静脉内接受SAR439459（IV），并在第1天开始周期内30分钟内接受Cemiplimab IV。

完成研究治疗后，患者在30、60和90天后进行随访，然后每12周才能确定疾病的进展或患者接受其他抗肿瘤药物。

• 晚期恶性固体肿瘤
• 转移性恶性固体肿瘤
• 无法切除的恶性固体肿瘤

• 生物学：抗TGF-β单克隆抗体SAR-439459
  给定iv
  其他名称：

  • 抗TGFB SAR-439459
  • 抗转化生长因子-Beta mAb SAR439459
  • SAR 439459
  • SAR-439459
  • SAR439459
• 生物学：Cemiplimab
  给定iv
  其他名称：

  • Cemiplimab RWLC
  • cemiplimab-rwlc
  • libtayo
  • Regn2810

纳入标准：

• 患者必须有一个组织学确认的，晚期的不可切除或转移性实体瘤，研究者认为他们没有合适的替代疗法
• 疾病必须通过实体瘤的反应评估标准（Recist 1.1）进行测量，并安全地进行连环肿瘤活检。对于持续性前列腺癌患者，如果连续活检（例如骨肿瘤活检）是可行的，则允许前列腺癌工作组3（PCWG3）评估疾病
• 患者先前必须接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗，并且必须在疾病进展之前至少达到稳定的疾病（SD），或完全缓解/部分缓解/部分缓解/部分缓解（CR/PR）（次要抵抗）通过研究研究者的放射学评估。 PD-1或PD-L1抑制剂疗法必须是研究入学之前的直接治疗方法
• 患者必须具有足够的功能状态，如东方合作肿瘤组（ECOG）绩效状态（PS）0-1所定义的功能状态
• 绝对中性粒细胞（ANC）> = 1,500 /mcl
• 血小板> = 100,000 / mcl
• 血红蛋白> = 9.0 g/dl
• 血清肌酐= <1.5 x正常（ULN）或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率[GFR]）也可以代替肌酐或肌酐清除率[CRCL]）> = 60 mL/min，用于主题肌酐水平> 1.5 X机构ULN（应根据机构标准计算肌酐清除率）
• 血清总胆红素= <1.5 x ULN或直接胆红素= <uln，用于总胆红素水平的受试者> = 1.5 x ULN
• 对于患有肝转移的受试者，天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <2.5 x ULN或= <5 x ULN
• 国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）= <1.5 x ULN
• 激活的部分凝血石时间（APTT）= <1.5 x ULN

• 患者必须停止所有以前的全身性癌症治疗至少21天，并从治疗的急性毒性作用中恢复到不良事件（CTCAE）v5.0的急性毒性作用，<1级，不包括持久性的2级或更高级毒性，确定要确定的持续性2级或更高的毒性。根据首席研究员（PI）（即脱发或2级神经病），在临床上无关紧要。患者必须停止以前的治疗，如下所示：

  • 细胞毒性疗法或小分子抑制剂的靶向剂> = = 3周（研究入学/入学/研究治疗）
  • 丝裂霉素C或硝基库> = = 42天（研究入学/入学/第一剂量治疗）
  • 生物学剂（例如，抗体）> = =前3周（研究入学/入学/第一剂量治疗）
  • 免疫疗法（例如，CTLA4，PD-1，PDL1抑制剂）> = 3周（研究入学/入学/首次剂量研究治疗）
  • 放射疗法> = = 4周（研究入学/入学/研究治疗的第一剂）
  • 有限的现场放疗或姑息放疗> = = = 3周（研究入学/入学/第一剂量研究）
  • 大手术，不包括活检：研究人员认为，最近进行的大型手术的患者必须从干预措施中的毒性和/或并发症中恢复

  • 研究药物使用研究产品，或未经批准的药物或设备的使用> = =前3周（研究入学/入学/第一剂量研究治疗）

    • 如果患者接受了半衰期短的代理商治疗，则冲洗量可能<3周，但不到半衰期的5倍
• 具有育儿潜力的妇女必须在筛查时具有阴性血清或尿液人类绒毛膜促性腺激素（HCG）测试，除非先前的输卵管结扎术（> = 1年），总子宫切除术或总子宫切除术或进行首次接受研究治疗。更年期（定义为连续12个月的闭经）。在这项研究中，患者不应怀孕或母乳喂养。性活跃的患者必须同意在研究参与期间使用双重避孕，而女性至少需要6个月，而男性则为3个月。在研究期间和最后一剂研究药物后的3个月内，男性不应捐赠精子
• 在启动研究和任何研究程序之前，能够理解和愿意签署知情同意书的意愿

排除标准：

• 怀孕或母乳喂养的患者
• 知道活性乙型肝炎，丙型肝炎或人免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者
• 需要静脉注射（IV）抗生素或其他不受控制的间断疾病的患者需要住院治疗
• 患者无法遵守研究和随访程序
• 患有脑血管事故病史（CVA），心肌梗塞，临床上心律失常，不稳定的心绞痛，肺栓塞，临床上显着的深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成，胃肠道出血，临床上显着的肠道障碍物或临床意义上的肠道障碍物或临床意义显着，或者在上一个几个月内开始进行，临床上显着的静脉出血，或活跃的无效出血，治疗
• 患有瓣膜心脏病病史（包括瓣膜置换），已知心房畸形或证据或病史的患者，其他心动脉瘤或主要血管的任何动脉瘤
• 患有已知额外恶性肿瘤的患者正在进行或需要积极治疗。例外包括皮肤的基底细胞癌，患有潜在治疗疗法或原位宫颈癌的皮肤的鳞状细胞癌
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍的患者会干扰合作试验的要求
• 在第一次剂量研究治疗前30天内接受了活疫苗的患者
• 患有症状或不受控制的脑转移，脊髓压缩或需要并发治疗的患者，包括但不限于手术，放射线和/或皮质类固醇（符合抗惊厥药的患者）
• 患有原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤的患者
• 在过去两年中，患有已知或怀疑自身免疫性疾病或任何可能损害免疫系统（例如先前器官移植）的疾病或需要全身类固醇或免疫抑制剂的综合征。白癜风，脱发，I型糖尿病的患者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要慢性以及在过去2年内进行全身免疫抑制治疗，在缺乏外部触发因素的情况下会复发允许注册。患有炎症性肠病和自身免疫性葡萄膜炎的患者不符合资格
• 在第一次剂量的SAR439459之前的7天内，接受治疗的抗凝剂或抗血小板药物治疗（1 mg/kg依诺肝素，每天30 0mg的阿司匹林，每天300 mg氯吡格雷或等效）。允许预防性抗凝剂或抗piplatelets使用
• 先前用任何抗转化生长因子β（TGFB）抑制剂治疗
• 接受过免疫疗法的患者患有毒性导致免疫疗法永久停药
• 免疫抑制性皮质类固醇剂量（每天> 10 mg泼尼松或同等剂量）在首次剂量SAR349459和/或cemiplimab之前的4周内（偶尔使用吸入，鼻内，鼻腔内或局部类固醇的症状救济）
• 间质性肺疾病的史（例如，特发性肺纤维化，组织肺炎）或活性，非感染性肺炎，需要免疫抑制糖皮质激素以帮助管理。允许辐射场的辐射肺炎病史
• CTCAE版本5.0级> = 1或正在进行的活动葡萄膜炎的先前历史

• 不良事件的发生率和严重性（AES）和严重的不良事件（SAE）[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  AE将使用国家癌症研究所不良事件（NCI CTCAE）v5.0的共同术语标准进行评估。因此，患者的发病率将总结AE，因此，在任何制表中，患者仅对给定的AE首选术语贡献一次。 NCI CTCAE v5.0的任何治疗伴侣的患者的数量和百分比将汇总为所有研究患者的总和。研究人员评估为至少可能与治疗相关的治疗胚胎AE的患者的数量和百分比也将被列为列表。每NCI CTCAE v5.0的任何级> = 3级治疗射精AE的患者的数量和百分比将以相同的方式进行表达。严重的AE也将被列出。
• 临床福利率[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  定义为CR+PR+SD>通过免疫相关（IR）恢复评估的12周。根据二项式分布，将估算95％的响应率CI。
• 总体响应率[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  根据二项式分布，将估算95％的响应率CI。
• 无进展生存期[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  将使用Kaplan-Meier方法总结使用第25、50（中位数）和第75个百分位数，并具有相关的2侧95％置信区间，以及审查的观测值的百分比。
• 响应持续时间[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  由Recist V1.1和Infrocist评估。
• 总生存期[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  将使用Kaplan-Meier方法总结使用第25、50（中位数）和第75个百分位数，并具有相关的2侧95％置信区间，以及审查的观测值的百分比。
• 体细胞突变的相关性[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  将使用预处理，治疗和疾病进展肿瘤活检的全外显子组测序进行评估。将使用配对的t检验评估突变的频率和类型的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared Test的精确版本用于二进制数据。
• 蛋白质表达变化的相关性[时间范围：完成研究后最多1年]
  将通过反相蛋白阵列（PPPA）分析对疾病进展和疾病进展肿瘤活检进行评估。将使用配对的t检验评估归一化蛋白质表达水平的变化，以用于其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared the二进制数据的精确版本。
• 核糖核酸表达的变化相关[时间范围：完成研究后最多1年]
  将通过核糖核酸（RNA）测序在预处理，治疗和疾病进展肿瘤活检中评估。将使用配对的t检验评估归一化RNA表达水平的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared the二进制数据的精确版本。
• 无循环的脱氧核酸作为反应和抗性的生物标志物[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  无循环脱氧核糖核酸的血浆将在疾病进展时收集前，治疗和疾病进展时。将使用配对的t检验评估DN浓度水平的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared Test的精确版本用于二进制数据。
• 周围单核血细胞作为反应和耐药性的生物标志物[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  将在疾病进展时收集来自全血标本的周围单核血细胞（PMBC）。将使用配对的t检验评估PMBC细胞表型的比例变化，以用于间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的其他数字数据，以及McNemar的Chi-squared the二进制数据的精确版本。
• 细胞因子水平作为反应和抗性的生物标志物[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  将在疾病进展时收集用于细胞因子分析的血浆。将使用配对的t检验评估归一化细胞因子水平的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi -Squared Test的精确版本用于二进制数据。
• TGF-β作为生物标志物或反应和抗性[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  将在疾病进展时收集用于TGF-β分析的血浆。将使用配对的t检验评估归一化TGF-beta级别的变化，以进行间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的其他数字数据测试，以及McNemar的Chi -Squared Test for Binary Data的精确版本。血小板因子4将同时从血浆中收集，作为血小板污染的标记，以监测TGF-β测量的质量。
• 微生物组分析[时间范围：基线]
  收集的16S核糖体RNA微生物组分析分析的粪便样品和颊拭子样品。

• 不良事件的发生率和严重性（AES）和严重的不良事件（SAE）[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  AE将使用国家癌症研究所不良事件（NCI CTCAE）v5.0的共同术语标准进行评估。因此，患者的发病率将总结AE，因此，在任何制表中，患者仅对给定的AE首选术语贡献一次。 NCI CTCAE v5.0的任何治疗伴侣的患者的数量和百分比将汇总为所有研究患者的总和。研究人员评估为至少可能与治疗相关的治疗胚胎AE的患者的数量和百分比也将被列为列表。每NCI CTCAE v5.0的任何级> = 3级治疗射精AE的患者的数量和百分比将以相同的方式进行表达。严重的AE也将被列出。
• 临床福利率[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  定义为CR+PR+SD>通过免疫相关（IR）恢复评估的12周。根据二项式分布，将估算95％的响应率CI。
• 总体响应率[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  根据二项式分布，将估算95％的响应率CI。
• 无进展生存期[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  将使用Kaplan-Meier方法总结使用第25、50（中位数）和第75个百分位数，并具有相关的2侧95％置信区间，以及审查的观测值的百分比。
• 响应持续时间[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  由Recist V1.1和Infrocist评估。
• 总生存期[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  将使用Kaplan-Meier方法总结使用第25、50（中位数）和第75个百分位数，并具有相关的2侧95％置信区间，以及审查的观测值的百分比。
• 体细胞突变的相关性[时间范围：完成研究治疗后最多1年]
  将使用预处理，治疗和疾病进展肿瘤活检的全外显子组测序进行评估。将使用配对的t检验评估突变的频率和类型的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared Test的精确版本用于二进制数据。
• 蛋白质表达变化的相关性[时间范围：完成研究后最多1年]
  将通过反相蛋白阵列（PPPA）分析对疾病进展和疾病进展肿瘤活检进行评估。将使用配对的t检验评估归一化蛋白质表达水平的变化，以用于其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared the二进制数据的精确版本。
• 核糖核酸表达的变化相关[时间范围：完成研究后最多1年]
  将通过核糖核酸（RNA）测序在预处理，治疗和疾病进展肿瘤活检中评估。将使用配对的t检验评估归一化RNA表达水平的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared the二进制数据的精确版本。
• 无循环的脱氧核酸作为反应和抗性的生物标志物[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  无循环脱氧核糖核酸的血浆将在疾病进展时收集前，治疗和疾病进展时。将使用配对的t检验评估DN浓度水平的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi-squared Test的精确版本用于二进制数据。
• 周围单核血细胞作为反应和耐药性的生物标志物[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  将在疾病进展时收集来自全血标本的周围单核血细胞（PMBC）。将使用配对的t检验评估PMBC细胞表型的比例变化，以用于间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的其他数字数据，以及McNemar的Chi-squared the二进制数据的精确版本。
• 细胞因子水平作为反应和抗性的生物标志物[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  将在疾病进展时收集用于细胞因子分析的血浆。将使用配对的t检验评估归一化细胞因子水平的变化，以进行其他数字数据的间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的等级测试，以及McNemar的Chi -Squared Test的精确版本用于二进制数据。
• TGF-β作为生物标志物或反应和抗性[时间范围：完成研究治疗后长达1年]
  将在疾病进展时收集用于TGF-β分析的血浆。将使用配对的t检验评估归一化TGF-beta级别的变化，以进行间隔尺度，正常数据或Wilcoxon签名的其他数字数据测试，以及McNemar的Chi -Squared Test for Binary Data的精确版本。血小板因子4将同时从血浆中收集，作为血小板污染的标记，以监测TGF-β测量的质量。
• 微生物组分析[时间范围：基线]
  收集的16S rRNA微生物组分析分析的粪便样品和颊拭子样品。

主要目标：

I.评估抗TGF-β单克隆抗体SAR-439459（SAR439459）和Cemiplimab的抗肿瘤活性。

次要目标：

I.确认SAR439459和Cemiplimab在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性。

ii。为了评估总体反应率（ORR），无进展生存率（PFS），中值总生存期（OS）和响应持续时间（DOR）。

iii。确定对晚期实体瘤患者中SAR439459和Cemiplimab的组合的反应和抗性的生物标志物。

大纲：

患者在第1天静脉内接受SAR439459（IV），并在第1天开始周期内30分钟内接受Cemiplimab IV。

完成研究治疗后，患者在30、60和90天后进行随访，然后每12周才能确定疾病的进展或患者接受其他抗肿瘤药物。

• 晚期恶性固体肿瘤
• 转移性恶性固体肿瘤
• 无法切除的恶性固体肿瘤

• 生物学：抗TGF-β单克隆抗体SAR-439459
  给定iv
  其他名称：

  • 抗TGFB SAR-439459
  • 抗转化生长因子-Beta mAb SAR439459
  • SAR 439459
  • SAR-439459
  • SAR439459
• 生物学：Cemiplimab
  给定iv
  其他名称：

  • Cemiplimab RWLC
  • cemiplimab-rwlc
  • libtayo
  • Regn2810

纳入标准：

• 患者必须有一个组织学确认的，晚期的不可切除或转移性实体瘤，研究者认为他们没有合适的替代疗法
• 疾病必须通过实体瘤的反应评估标准（Recist 1.1）进行测量，并安全地进行连环肿瘤活检。对于持续性前列腺癌患者，如果连续活检（例如骨肿瘤活检）是可行的，则允许前列腺癌工作组3（PCWG3）评估疾病
• 患者先前必须接受过PD-1或PD-L1抑制剂治疗，并且必须在疾病进展之前至少达到稳定的疾病（SD），或完全缓解/部分缓解/部分缓解/部分缓解（CR/PR）（次要抵抗）通过研究研究者的放射学评估。 PD-1或PD-L1抑制剂疗法必须是研究入学之前的直接治疗方法
• 患者必须具有足够的功能状态，如东方合作肿瘤组（ECOG）绩效状态（PS）0-1所定义的功能状态
• 绝对中性粒细胞（ANC）> = 1,500 /mcl
• 血小板> = 100,000 / mcl
• 血红蛋白> = 9.0 g/dl
• 血清肌酐= <1.5 x正常（ULN）或测量或计算的肌酐清除率（肾小球滤过率[GFR]）也可以代替肌酐或肌酐清除率[CRCL]）> = 60 mL/min，用于主题肌酐水平> 1.5 X机构ULN（应根据机构标准计算肌酐清除率）
• 血清总胆红素= <1.5 x ULN或直接胆红素= <uln，用于总胆红素水平的受试者> = 1.5 x ULN
• 对于患有肝转移的受试者，天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）= <2.5 x ULN或= <5 x ULN
• 国际标准化比率（INR）或凝血酶原时间（PT）= <1.5 x ULN
• 激活的部分凝血石时间（APTT）= <1.5 x ULN

• 患者必须停止所有以前的全身性癌症治疗至少21天，并从治疗的急性毒性作用中恢复到不良事件（CTCAE）v5.0的急性毒性作用，<1级，不包括持久性的2级或更高级毒性，确定要确定的持续性2级或更高的毒性。根据首席研究员（PI）（即脱发或2级神经病），在临床上无关紧要。患者必须停止以前的治疗，如下所示：

  • 细胞毒性疗法或小分子抑制剂的靶向剂> = = 3周（研究入学/入学/研究治疗）
  • 丝裂霉素C' target='_blank'>丝裂霉素C或硝基库> = = 42天（研究入学/入学/第一剂量治疗）
  • 生物学剂（例如，抗体）> = =前3周（研究入学/入学/第一剂量治疗）
  • 免疫疗法（例如，CTLA4，PD-1，PDL1抑制剂）> = 3周（研究入学/入学/首次剂量研究治疗）
  • 放射疗法> = = 4周（研究入学/入学/研究治疗的第一剂）
  • 有限的现场放疗或姑息放疗> = = = 3周（研究入学/入学/第一剂量研究）
  • 大手术，不包括活检：研究人员认为，最近进行的大型手术的患者必须从干预措施中的毒性和/或并发症中恢复

  • 研究药物使用研究产品，或未经批准的药物或设备的使用> = =前3周（研究入学/入学/第一剂量研究治疗）

    • 如果患者接受了半衰期短的代理商治疗，则冲洗量可能<3周，但不到半衰期的5倍
• 具有育儿潜力的妇女必须在筛查时具有阴性血清或尿液人类绒毛膜促性腺激素（HCG）测试，除非先前的输卵管结扎术（> = 1年），总子宫切除术或总子宫切除术或进行首次接受研究治疗。更年期（定义为连续12个月的闭经）。在这项研究中，患者不应怀孕或母乳喂养。性活跃的患者必须同意在研究参与期间使用双重避孕，而女性至少需要6个月，而男性则为3个月。在研究期间和最后一剂研究药物后的3个月内，男性不应捐赠精子
• 在启动研究和任何研究程序之前，能够理解和愿意签署知情同意书的意愿

排除标准：

• 怀孕或母乳喂养的患者
• 知道活性乙型肝炎，丙型肝炎或人免疫缺陷病毒（HIV）感染的患者
• 需要静脉注射（IV）抗生素或其他不受控制的间断疾病的患者需要住院治疗
• 患者无法遵守研究和随访程序
• 患有脑血管事故病史（CVA），心肌梗塞，临床上心律失常，不稳定的心绞痛，肺栓塞，临床上显着的深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成，胃肠道出血，临床上显着的肠道障碍物或临床意义上的肠道障碍物或临床意义显着，或者在上一个几个月内开始进行，临床上显着的静脉出血，或活跃的无效出血，治疗
• 患有瓣膜心脏病病史（包括瓣膜置换），已知心房畸形或证据或病史的患者，其他心动脉瘤或主要血管的任何动脉瘤
• 患有已知额外恶性肿瘤的患者正在进行或需要积极治疗。例外包括皮肤的基底细胞癌，患有潜在治疗疗法或原位宫颈癌的皮肤的鳞状细胞癌
• 患有已知的精神病或药物滥用障碍的患者会干扰合作试验的要求
• 在第一次剂量研究治疗前30天内接受了活疫苗的患者
• 患有症状或不受控制的脑转移，脊髓压缩或需要并发治疗的患者，包括但不限于手术，放射线和/或皮质类固醇（符合抗惊厥药的患者）
• 患有原发性中枢神经系统（CNS）肿瘤的患者
• 在过去两年中，患有已知或怀疑自身免疫性疾病或任何可能损害免疫系统（例如先前器官移植）的疾病或需要全身类固醇或免疫抑制剂的综合征。白癜风，脱发，I型糖尿病的患者，由于自身免疫性疾病而导致的残留甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症，仅需要激素替代，牛皮癣不需要慢性以及在过去2年内进行全身免疫抑制治疗，在缺乏外部触发因素的情况下会复发允许注册。患有炎症性肠病和自身免疫性葡萄膜炎的患者不符合资格
• 在第一次剂量的SAR439459之前的7天内，接受治疗的抗凝剂或抗血小板药物治疗（1 mg/kg依诺肝素，每天30 0mg的阿司匹林，每天300 mg氯吡格雷或等效）。允许预防性抗凝剂或抗piplatelets使用
• 先前用任何抗转化生长因子β（TGFB）抑制剂治疗
• 接受过免疫疗法的患者患有毒性导致免疫疗法永久停药
• 免疫抑制性皮质类固醇剂量（每天> 10 mg泼尼松或同等剂量）在首次剂量SAR349459和/或cemiplimab之前的4周内（偶尔使用吸入，鼻内，鼻腔内或局部类固醇的症状救济）
• 间质性肺疾病的史（例如，特发性肺纤维化，组织肺炎）或活性，非感染性肺炎，需要免疫抑制糖皮质激素以帮助管理。允许辐射场的辐射肺炎病史
• CTCAE版本5.0级> = 1或正在进行的活动葡萄膜炎的先前历史