• MC2 TCR T细胞的最大耐受剂量（MTD）[时间范围：1年]
  如治疗组中所述，使用带有T细胞剂量的加速滴定阶段确定MTD；根据CTCAE 5.0记录AE
• MC2 TCR T细胞的客观抗肿瘤反应[时间范围：2年]
  使用结果1的MTD根据RECIST V1.1记录抗肿瘤反应

在这项患者研究中，研究人员针对癌症种系抗原（CGA）MAGE-C2（MC2），并将T细胞与年轻表型一起使用。 MC2在黑色素瘤（MEL）和头颈鳞状细胞癌（HNSSC）中高度表达，但在健康的成年组织中不表达。研究人员从MEL患者中分离了MC2特异性TCR，这些TCR在疫苗接种后显示出临床反应，并伴随着血液和肿瘤中抗MC2 CD8 T细胞的显着频率，没有明显的副作用。在对体外抗肿瘤和自我反应性的广泛评估之后，研究人员选择了一种TCR，该TCR在HLA-A2的背景下以识别ALK表位以进行临床开发。此外，临床前研究表明，肿瘤细胞（但不是正常细胞）的表观遗传预处理上调了MC2基因表达，并导致所选TCR对MC2的识别增强。与上述研究并行，研究人员使用刺激的抗体和细胞因子更新了其GMP方案，以处理T细胞，以生成具有幼小表型的T细胞。

在当前的I/II期研究中，研究人员探讨了由选定TCR在MC2阳性MEL和HNSSC患者中设计的T细胞的安全性和抗肿瘤功效。该研究包含以下独特元素：

• CGA以前不是T细胞疗法的目标
• 新的T细胞加工方法生成幼小的T细胞
• 对表观遗传药物的患者预处理
• 在输注T细胞之前没有化学疗法

线索：

• 临床PI：Astrid van der Veldt，医学博士，博士
• 临床后勤：医学博士Karlijn de Joode
• T细胞生产：Monique de Beijer，博士；和Cor Lamers，博士
• 协调员/临床前PI：教授。里诺辩论，博士

• 黑色素瘤
• 黑色素瘤，乌维尔
• 头颈癌

• Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，Schwartz LH，Sargent D，Ford R，Dancey J，Arbuck S，Gwyther S，Mooney M，Mooney M，Rubinstein L，Shankar L，Dodd L，Dodd L，Kaplan R，Kaplan R，Lacombe D，Verweij J. New Response J.新回应实体瘤的评估标准：修订后的RECIST指南（版本1.1）。 EUR J癌。 2009年1月； 45（2）：228-47。 doi：10.1016/j.ejca.2008.10.026。
• Lamers CH，Van Steenbergen-Langeveld S，Van Brakel M，Groot-Van Ruijven CM，Van Elzakker PM，Van Krimpen B，Sleijfer S，Sleijfer S，Debets R. T细胞受体工程T细胞治疗实体瘤： T细胞健身。嗡嗡声基因方法​​。 2014年12月; 25（6）：345-57。 doi：10.1089/hgtb.2014.051。
• Kunert A，Van Brakel M，Van Steenbergen-Langeveld S，Da Silva M，Coulie PG，Lamers C，Sleijfer S，Debets R. Mage-C2特异性TCR与表观遗传性药物增强的抗原性抗原性稳健和肿瘤T细胞结合回应。 J免疫。 2016年9月15日； 197（6）：2541-52。 doi：10.4049/jimmunol.1502024。 EPUB 2016 8月3日。
• Kunert A，Obenaus M，Lamers CHJ，Blankenstein T，DebetsR。用于临床治疗的T细胞受体：毒性风险的体外评估。 Clin Cancer Res。 2017年10月15日； 23（20）：6012-6020。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-17-1012。 EPUB 2017年6月23日。评论。

纳入标准：

1. 书面知情同意；
2. 年龄≥18岁；

3. 以下三个恶性肿瘤之一：

   • 先前接受过不可切除或转移性皮肤或粘膜黑色素瘤的治疗（不再可用）；
   • 转移性卵子黑色素瘤，在护理疗法的标准疗法之后进展；
   • R/M HSNCC不再可用标准治疗；
4. 患者必须为HLA-A2*0201阳性；
5. 根据免疫组织化学，原发性肿瘤和/或转移（档案或新鲜活检）对MC2（> 5％的肿瘤细胞）呈阳性；
6. 根据Recist V1.1的可测量疾病；
7. 至少一个病变，适用于连续的强制性肿瘤活检；
8. ECOG性能状态为0或1。预期寿命≥12周；
9. 黑色素瘤患者必须在标准全身治疗后或之后具有客观的疾病进展证据。在研究治疗开始之前，必须接受最后剂量的先验疗法（例如抗PD-1，化学疗法）。对于接受BRAF-和MEK抑制剂治疗的黑色素瘤患者，在停用BRAF和MEK抑制和开始研究治疗之间的间隔为2周就足够了。
10. R/M HNSCC患者必须具有客观的疾病进展证据，并且不符合或不愿意接受基于铂的化学疗法或没有标准治疗的患者；
11. 两种性别的患者必须愿意在接受制备方案后的四个月内练习一种高效的节育方法；
12. 在没有生长因素和/或输血支持的情况下，患者必须在筛查访问中满足以下实验室价值：

血液学：

• 绝对中性粒细胞计数大于1.5x10^9/l;
• 血小板计数大于75x10^9/l;
• 血红蛋白大于5 mmol/l或8.0 g/dL；

化学：

• 血清ALAT/ASAT小于正常上限（ULN）的3倍，除非患者患有肝转移（<5倍ULN）；
• 血清肌酐<1.5 ULN;
• 总胆红素≤20micromol/L，除了吉尔伯特综合征患者必须具有总胆红素≤50micromol/L的患者；

血清学：

• hiv抗体的血清调蛋白；
• 丙型肝炎抗原和丙型肝炎抗体的血清染色；
• 静脉刺激性的刺激性。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者将被排除在本研究的参与之外：

1. 有症状的脑转移的存在。注意：患有症状性脑病变的受试者已通过立体定向放射疗法，手术或γ刀治疗进行了明确治疗；
2. 研究进入时，活跃的脑转移的存在定义为新的或进行性脑转移。注意：患有治疗或稳定的脑转移的受试者符合条件；
3. 存在瘦脑转移；
4. 存在胸腔积液' target='_blank'>恶性胸腔积液或腹水；
5. 全身性慢性类固醇治疗（> 10 mg/天泼尼松或同等）或任何其他免疫抑制治疗在白细胞术前7天或在输注MC2 TCR T细胞前72小时。注意：允许局部类固醇，例如局部，吸入，鼻和眼科类固醇；
6. 活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病或自身免疫性疾病的史。注意：患有白癜风，受控1型糖尿病的受试者在稳定的胰岛素剂量上，残留的自身免疫性相关性甲状腺功能减退症仅需要激素替代或牛皮癣不需要全身治疗；
7. 任何活跃的全身感染，凝结疾病或其他活跃的主要医学疾病，例如需要抗TNF治疗的主动自身免疫性疾病；
8. 在入学后6个月内，心肌梗塞，心脏血管成形术或支架，不稳定的心绞痛或其他具有临床意义的心脏病的病史；
9. 先前治疗的AE。与先前的全身和非系统性治疗相关的毒性必须恢复到1级或更低。在过去4周内，患者可能会接受次要手术手术或姑息放疗（对于非靶向病变），只要所有毒性已恢复到1级或更低级别。
10. 怀孕或母乳喂养的妇女。所有患有儿童年龄的妇女都需要在纳入试验之前进行阴性妊娠试验；
11. 在过去三个月内使用任何针对传染病的活疫苗；
12. 开始研究治疗时需要全身性抗生素治疗的主动感染；
13. 先前的同种骨髓或固体器官移植；
14. 对本研究中使用的任何研究药物的已知过敏的史；
15. 恶性疾病，除了在本研究中接受治疗。此排除的例外包括以下内容：经过仔细治疗的恶性肿瘤，在开始研究之前的2年内未重复进行，完全切除的基础细胞和鳞状细胞皮肤癌以及任何完全切除的癌。

• 路德维希癌症研究所
• 荷兰癌症协会
• Stichting Coolsingel Rotterdam Grant
• Jan Ivo Stichting Grant

• MC2 TCR T细胞的最大耐受剂量（MTD）[时间范围：1年]
  如治疗组中所述，使用带有T细胞剂量的加速滴定阶段确定MTD；根据CTCAE 5.0记录AE
• MC2 TCR T细胞的客观抗肿瘤反应[时间范围：2年]
  使用结果1的MTD根据RECIST V1.1记录抗肿瘤反应

在这项患者研究中，研究人员针对癌症种系抗原（CGA）MAGE-C2（MC2），并将T细胞与年轻表型一起使用。 MC2在黑色素瘤（MEL）和头颈鳞状细胞癌（HNSSC）中高度表达，但在健康的成年组织中不表达。研究人员从MEL患者中分离了MC2特异性TCR，这些TCR在疫苗接种后显示出临床反应，并伴随着血液和肿瘤中抗MC2 CD8 T细胞的显着频率，没有明显的副作用。在对体外抗肿瘤和自我反应性的广泛评估之后，研究人员选择了一种TCR，该TCR在HLA-A2的背景下以识别ALK表位以进行临床开发。此外，临床前研究表明，肿瘤细胞（但不是正常细胞）的表观遗传预处理上调了MC2基因表达，并导致所选TCR对MC2的识别增强。与上述研究并行，研究人员使用刺激的抗体和细胞因子更新了其GMP方案，以处理T细胞，以生成具有幼小表型的T细胞。

在当前的I/II期研究中，研究人员探讨了由选定TCR在MC2阳性MEL和HNSSC患者中设计的T细胞的安全性和抗肿瘤功效。该研究包含以下独特元素：

• CGA以前不是T细胞疗法的目标
• 新的T细胞加工方法生成幼小的T细胞
• 对表观遗传药物的患者预处理
• 在输注T细胞之前没有化学疗法

线索：

• 临床PI：Astrid van der Veldt，医学博士，博士
• 临床后勤：医学博士Karlijn de Joode
• T细胞生产：Monique de Beijer，博士；和Cor Lamers，博士
• 协调员/临床前PI：教授。里诺辩论，博士

• 黑色素瘤
• 黑色素瘤，乌维尔
• 头颈癌

• Eisenhauer EA，Therasse P，Bogaerts J，Schwartz LH，Sargent D，Ford R，Dancey J，Arbuck S，Gwyther S，Mooney M，Mooney M，Rubinstein L，Shankar L，Dodd L，Dodd L，Kaplan R，Kaplan R，Lacombe D，Verweij J. New Response J.新回应实体瘤的评估标准：修订后的RECIST指南（版本1.1）。 EUR J癌。 2009年1月； 45（2）：228-47。 doi：10.1016/j.ejca.2008.10.026。
• Lamers CH，Van Steenbergen-Langeveld S，Van Brakel M，Groot-Van Ruijven CM，Van Elzakker PM，Van Krimpen B，Sleijfer S，Sleijfer S，Debets R. T细胞受体工程T细胞治疗实体瘤： T细胞健身。嗡嗡声基因方法​​。 2014年12月; 25（6）：345-57。 doi：10.1089/hgtb.2014.051。
• Kunert A，Van Brakel M，Van Steenbergen-Langeveld S，Da Silva M，Coulie PG，Lamers C，Sleijfer S，Debets R. Mage-C2特异性TCR与表观遗传性药物增强的抗原性抗原性稳健和肿瘤T细胞结合回应。 J免疫。 2016年9月15日； 197（6）：2541-52。 doi：10.4049/jimmunol.1502024。 EPUB 2016 8月3日。
• Kunert A，Obenaus M，Lamers CHJ，Blankenstein T，DebetsR。用于临床治疗的T细胞受体：毒性风险的体外评估。 Clin Cancer Res。 2017年10月15日； 23（20）：6012-6020。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-17-1012。 EPUB 2017年6月23日。评论。

纳入标准：

1. 书面知情同意；
2. 年龄≥18岁；

3. 以下三个恶性肿瘤之一：

   • 先前接受过不可切除或转移性皮肤或粘膜黑色素瘤的治疗（不再可用）；
   • 转移性卵子黑色素瘤，在护理疗法的标准疗法之后进展；
   • R/M HSNCC不再可用标准治疗；
4. 患者必须为HLA-A2*0201阳性；
5. 根据免疫组织化学，原发性肿瘤和/或转移（档案或新鲜活检）对MC2（> 5％的肿瘤细胞）呈阳性；
6. 根据Recist V1.1的可测量疾病；
7. 至少一个病变，适用于连续的强制性肿瘤活检；
8. ECOG性能状态为0或1。预期寿命≥12周；
9. 黑色素瘤患者必须在标准全身治疗后或之后具有客观的疾病进展证据。在研究治疗开始之前，必须接受最后剂量的先验疗法（例如抗PD-1，化学疗法）。对于接受BRAF-和MEK抑制剂治疗的黑色素瘤患者，在停用BRAF和MEK抑制和开始研究治疗之间的间隔为2周就足够了。
10. R/M HNSCC患者必须具有客观的疾病进展证据，并且不符合或不愿意接受基于铂的化学疗法或没有标准治疗的患者；
11. 两种性别的患者必须愿意在接受制备方案后的四个月内练习一种高效的节育方法；
12. 在没有生长因素和/或输血支持的情况下，患者必须在筛查访问中满足以下实验室价值：

血液学：

• 绝对中性粒细胞计数大于1.5x10^9/l;
• 血小板计数大于75x10^9/l;
• 血红蛋白大于5 mmol/l或8.0 g/dL；

化学：

• 血清ALAT/ASAT小于正常上限（ULN）的3倍，除非患者患有肝转移（<5倍ULN）；
• 血清肌酐<1.5 ULN;
• 总胆红素≤20micromol/L，除了吉尔伯特综合征患者必须具有总胆红素≤50micromol/L的患者；

血清学：

• hiv抗体的血清调蛋白；
• 丙型肝炎抗原和丙型肝炎抗体的血清染色；
• 静脉刺激性的刺激性。

排除标准：

符合以下任何标准的受试者将被排除在本研究的参与之外：

1. 有症状的脑转移的存在。注意：患有症状性脑病变的受试者已通过立体定向放射疗法，手术或γ刀治疗进行了明确治疗；
2. 研究进入时，活跃的脑转移的存在定义为新的或进行性脑转移。注意：患有治疗或稳定的脑转移的受试者符合条件；
3. 存在瘦脑转移；
4. 存在胸腔积液' target='_blank'>恶性胸腔积液或腹水；
5. 全身性慢性类固醇治疗（> 10 mg/天泼尼松或同等）或任何其他免疫抑制治疗在白细胞术前7天或在输注MC2 TCR T细胞前72小时。注意：允许局部类固醇，例如局部，吸入，鼻和眼科类固醇；
6. 活跃，已知或怀疑的自身免疫性疾病或自身免疫性疾病的史。注意：患有白癜风，受控1型糖尿病的受试者在稳定的胰岛素剂量上，残留的自身免疫性相关性甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症仅需要激素替代或牛皮癣不需要全身治疗；
7. 任何活跃的全身感染，凝结疾病或其他活跃的主要医学疾病，例如需要抗TNF治疗的主动自身免疫性疾病；
8. 在入学后6个月内，心肌梗塞，心脏血管成形术或支架，不稳定的心绞痛或其他具有临床意义的心脏病的病史；
9. 先前治疗的AE。与先前的全身和非系统性治疗相关的毒性必须恢复到1级或更低。在过去4周内，患者可能会接受次要手术手术或姑息放疗（对于非靶向病变），只要所有毒性已恢复到1级或更低级别。
10. 怀孕或母乳喂养的妇女。所有患有儿童年龄的妇女都需要在纳入试验之前进行阴性妊娠试验；
11. 在过去三个月内使用任何针对传染病的活疫苗；
12. 开始研究治疗时需要全身性抗生素治疗的主动感染；
13. 先前的同种骨髓或固体器官移植；
14. 对本研究中使用的任何研究药物的已知过敏的史；
15. 恶性疾病，除了在本研究中接受治疗。此排除的例外包括以下内容：经过仔细治疗的恶性肿瘤，在开始研究之前的2年内未重复进行，完全切除的基础细胞和鳞状细胞皮肤癌以及任何完全切除的癌。

• 路德维希癌症研究所
• 荷兰癌症协会
• Stichting Coolsingel Rotterdam Grant
• Jan Ivo Stichting Grant