• 与治疗相关的不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE）的发生率[时间范围：最后一个患者第一次给药后六个月]
  AES和SAE将根据国家癌症研究所（NCI）CTCAE v5.0进行评估。
• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：最多28天后注射]
  DLT将根据NCICTCAE v5.0进行评估。
• 最大耐受剂量（MTD，如果有可能）[时间范围：最多28天后注射]
  MTD被定义为先前的剂量水平，其中6例患者中有2个经历了DLT。
• 推荐阶段2剂量（RP2D）[时间范围：直到第1部分的末尾]
  RP2D被定义为赞助商（与研究人员协商）为剂量扩张臂选择的剂量水平，基于安全性，在研究的剂量升级部分中收集的耐受性数据。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：最后一个患者第一次管理后六个月]
  基于实体瘤1.1版（Recist 1.1）的修改后反应评估标准，获得完全反应（CR）或部分反应（PR）的患者百分比。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最后一个患者第一次给药后六个月]
  从第一个剂量到记录的疾病进展或死亡日期的时间，以先到者为准。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：最后一个患者第一次给药后最多六个月]
  基于修改后的1.1，获得CR，PR或稳定疾病（SD）的患者百分比。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最后一个患者第一次管理后六个月]
  首先记录的响应时间（CR或PR首先发生，基于研究者使用Recist 1.1的评估）到疾病进展或死亡的日期，任何原因首先发生。
• 总生存期（OS）[时间范围：最后一个患者第一次管理后最多六个月]
  从任何原因的第一次剂量到死亡日期的时间。
• CNS客观响应率（CNS ORR）[时间范围：最后一个患者第一次给药后六个月]
  基于剂量扩张的队列2中神经肿瘤脑转移（RANO-BM）的反应评估获得CR或PR的患者百分比。
• CNS临床福利率（CNS CBR）[时间范围：最后一个患者第一次给药后最多六个月]
  基于剂量扩张的队列2中基于RANO-BM获得CR，PR或SD的患者百分比。
• 浓度时间曲线从时间零到无穷大（AUCINF）[时间范围：-30分钟〜168小时]的面积
  将用于测试产品的总虹膜，包裹的伊立替康，自由虹膜和SN-38的aucinf。
• 最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的伊立替康总CMAX，包裹的Irinotecan，Free Irinotecan和SN-38。
• 终端消除半衰期（T1/2）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的T1/2的T1/2。
• 最大浓度（TMAX）的时间[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的TMAX总颗Irinotecan，包裹的Irinotecan，Free Irinotecan和SN-38。
• 明显的分布量（VD）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将为测试产品测量伊立替康总的VD。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：最后一个患者第一次管理后六个月]
  基于实体瘤1.1版（Recist 1.1）的修改后反应评估标准，获得完全反应（CR）或部分反应（PR）的患者百分比。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最后一个患者第一次给药后六个月]
  从第一个剂量到记录的疾病进展或死亡日期的时间，以先到者为准。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：最后一个患者第一次给药后最多六个月]
  基于修改后的1.1，获得CR，PR或稳定疾病（SD）的患者百分比。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最后一个患者第一次管理后六个月]
  首先记录的响应时间（CR或PR首先发生，基于研究者使用Recist 1.1的评估）到疾病进展或死亡的日期，任何原因首先发生。
• 总生存期（OS）[时间范围：最后一个患者第一次管理后最多六个月]
  从任何原因的第一次剂量到死亡日期的时间。
• CNS客观响应率（CNS ORR）[时间范围：最后一个患者第一次给药后六个月]
  基于剂量扩张的队列2中神经肿瘤脑转移（RANO-BM）的反应评估获得CR或PR的患者百分比。
• CNS临床福利率（CNS CBR）[时间范围：最后一个患者第一次给药后最多六个月]
  基于剂量扩张的队列2中基于RANO-BM获得CR，PR或SD的患者百分比。
• 从时间到零到无穷大的浓度时间曲线下的面积（AUCINF）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的总虹膜，包裹的伊立替康，自由虹膜和SN-38的aucinf。
• 最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的伊立替康总CMAX，包裹的Irinotecan，Free Irinotecan和SN-38。
• 终端消除半衰期（T1/2）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的T1/2的T1/2。
• 最大浓度（TMAX）的时间[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的TMAX总颗Irinotecan，包裹的Irinotecan，Free Irinotecan和SN-38。
• 明显的分布量（VD）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将为测试产品测量伊立替康总的VD。

• 实验：剂量升级（第1部分）
  患者将在初始起始剂量时接受伊立替康脂质体注射（CSPC），直到进展或不可接受的毒性。
  干预：药物：伊立替康脂质体注射
• 实验：剂量扩张（第2部分）
  一旦在第1部分中建立了适当的剂量，将根据乳腺癌的亚型将患者纳入两个扩张队列。
  干预：药物：伊立替康脂质体注射

纳入标准：

所有患者1.年龄在18至75岁之间。

2.在组织学或细胞学上确认的乳腺癌。

3.根据Recist 1.1，至少有一个可测量的病变。

4.最后一次抗肿瘤治疗结束与第一次给药伊立替康脂质体注射之间的时间间隔限制如下：

（1）硝基库（例如Carmustine，Lomustine等）或丝裂霉素C的6周以上。

（2）超过3周的细胞毒性化学治疗剂，免疫疗法，例如PD-1/PD-L1和生物疗法。

（3）口服氟尿嘧啶，口服小分子靶向药物和内分泌疗法超过2周（五个半衰期，以较长者为准）。

（4）放疗超过2周。 （5）中药超过2周，具有抗肿瘤的适应症。

5. Eastern合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态0至2。

6.寿命> 3个月。

7.患者不应在开始剂量之前的14天内接受输血或支持护理（例如EPO，G-CSF或其他），实验室测试应符合以下标准：中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L Platselet计数≥100×10^9/L血红蛋白≥90g/l或≥5.6mmol/L血清肌酐≤1.5×ULN和肌酐清除率≥50ml/min总胆红素≤1×Uln AST和Altn aSt和Alt≤2.2.5×Uln

8.具有生殖潜力的患者必须同意使用足够的避孕，从签署知情同意书到试验完成后至少6个月，并且在入学前7天内进行了阴性血清妊娠试验。

9.能够理解和愿意签署书面知情同意书。

剂量升级和队列1的其他标准在剂量扩张中

1.会议三阴性乳腺癌的分子分类标准。

2.患有局部复发或转移性疾病的患者至少接受了两种先前的化学治疗疗法治疗乳腺癌，并且由于进展或无法忍受的毒性而未能事先化学疗法：

（1）局部疾病的早期新辅助或辅助化学疗法在完成后的12个月内发展为不可切除的局部晚期或转移性疾病，是允许的先前化学疗法方案之一。

（2）针对接受批准的PARP抑制剂治疗的种系BRCA1/BRCA2突变患者的PARP抑制剂是允许的先前化学疗法方案之一。

3.无论疾病阶段如何（新辅助，辅助或姑息治疗），都需要对紫杉烷和蒽环类药物进行预防治疗。那些对上述某种药物的禁忌症或不宽容的人应至少接受该药物的治疗周期，并且可以免除使用该药物的要求。

剂量扩张中队列2的其他标准

1. HER2阴性乳腺癌通过免疫组织化学或FISH阴性结果定义为0-1+。

2.先前放疗后（wbrt和/或srs和/或伽马刀）和/或手术后，新的和/或进行性脑转移的现状。

3.至少有一个可测量的脑病变（T1加权，gadolium增强磁共振成像的10 mm≥10mm）。

排除标准

1. 在研究药物的第4周内接受了任何研究药物的患者。
2. 接受了大型器官手术（不包括针头活检）或在研究药物的第4周内患有明显创伤的患者，或者在试验期间进行大手术时间表。
3. 在接受首次接受伊立替康脂质体注射剂或CYP3A4抑制剂或UGT1A1抑制剂之前2周内，在接受首次剂量的患者，或者在接受伊立氏脂质体注射初次剂量的第一次剂量的抑制剂或UGT1A1抑制剂之前，或者在接受首次剂量抑制剂或UGT1A1抑制剂的情况下，在接受首次剂量的第一次剂量的患者，或者在接受IGT1A1抑制剂的情况下，或者在接受第一剂量的第一次剂量，或者无法接受伊立曲霉注射的患者，或者无法接受伊立曲霉注射的人，那些不得不接受的CYP3A4抑制剂或诱导剂，或者不得不接受强大的CYP3A4抑制剂或诱导剂。在研究期间暂停上述药物。
4. 接受全身性糖皮质激素（泼尼松> 10 mg/天的泼尼松或类似药物的同等剂量）或其他免疫抑制剂的患者在研究药物的首次剂量之前的14天内。除了局部，眼部，关节内，鼻内和吸入的糖皮质激素外，短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如，预防对比度过敏）。剂量扩张中的队列2不限。
5. 接受过先前接受过拓扑异构酶I抑制剂治疗的患者，包括虹膜或其他研究剂。
6. 对伊立替康脂质体注射或其他脂质体产物的任何成分的已知超敏反应（CTCAE5.0≥3）。
7. 中枢神经系统（CNS）转移患者符合以下任何标准：剂量扩张中的队列2不限。

（1）颅放射或手术后发生了新的或进行性脑转移的患者。

（2）患有症状性中枢神经系统（CNS）转移的患者在过去两周中使用皮质醇，放射疗法，脱水药物等来控制症状。

（3）癌性脑膜炎的患者。

（4）患有脑干（中脑，PON，延髓）转移的患者。

（5）患者有其他证据表明，患者的中枢神经系统转移或脑膜转移尚未受到控制，并且被认为不适合被研究者入学。

8.患有肺淋巴传播和转移的患者可能需要与其他治疗方法（例如氧气吸入术）结合使用，例如吸入氧气，这是不适合研究人员注册的。

9.预先放射治疗，包括超过30％的骨髓。

10.患者的不良反应>先前抗肿瘤治疗的1级（CTCAE 5.0）（外周神经病<2级，脱发和其他毒性除外，研究人员没有任何安全风险）。

11.自身免疫性疾病，免疫缺陷（包括艾滋病毒测试阳性）或其他被熟悉或先天性免疫缺陷或器官移植的历史。

12.患有已知丙型肝炎病毒（HBV DNA> 2000 IU/mL），丙型肝炎病毒（抗HCV阳性）或其他不受控制的活性感染的患者。

13.腹泻作为主要症状，例如克罗恩病，溃疡性结肠炎，吸收不良或腹泻≥1级​​，肠道阻塞或其他胃肠道疾病具有临床意义。

14.过去五年中有抗病的恶性肿瘤（基底细胞癌，鳞状细胞癌，浅表膀胱癌，局部前列腺癌，宫颈癌或其他已经从根本切除并且没有重生的颈癌除外）。

15.严重心血管疾病的历史，包括但不限于：

1. 严重的心律或传导异常，例如需要临床干预的心室心律不齐，II-III度心房室内障碍物等。
2. 基线心电图（ECG）（QTCF> 480 ms，Fridericia公式）的QT/QTC间隔延长的患者：QTCF = QTCF = QT/RR0.33，RR = 60/Heart Pate）。
3. 心肌梗塞，心绞痛，冠状动脉成形术或支架，深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成的患者在入学前6个月内中风。
4. 基线超声心动图（ECHO）或心脏放射性核素扫描（MUGA）技术显示左心室射血分数（LVEF）≤50％或NYHA级级及以上。
5. 高血压控制不良（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥95mmHg，可通过最佳治疗。
6. 以前或当前的心肌病。
7. 根据研究者的评估，具有临床显着异常心电图（ECG）的患者。

16.不受控制的第三个lacunar积液，调查员评估不当入学。

17.酒精或药物依赖的患者。

18.怀孕或哺乳的妇女。

19.明确神经或精神病的历史，包括癫痫或痴呆症。

20.研究人员认为，已知的疾病将增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，或干扰对安全结果的解释。

• 与治疗相关的不良事件（AES）和严重的不良事件（SAE）的发生率[时间范围：最后一个患者第一次给药后六个月]
  AES和SAE将根据国家癌症研究所（NCI）CTCAE v5.0进行评估。
• 剂量限制毒性（DLT）[时间范围：最多28天后注射]
  DLT将根据NCICTCAE v5.0进行评估。
• 最大耐受剂量（MTD，如果有可能）[时间范围：最多28天后注射]
  MTD被定义为先前的剂量水平，其中6例患者中有2个经历了DLT。
• 推荐阶段2剂量（RP2D）[时间范围：直到第1部分的末尾]
  RP2D被定义为赞助商（与研究人员协商）为剂量扩张臂选择的剂量水平，基于安全性，在研究的剂量升级部分中收集的耐受性数据。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：最后一个患者第一次管理后六个月]
  基于实体瘤1.1版（Recist 1.1）的修改后反应评估标准，获得完全反应（CR）或部分反应（PR）的患者百分比。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最后一个患者第一次给药后六个月]
  从第一个剂量到记录的疾病进展或死亡日期的时间，以先到者为准。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：最后一个患者第一次给药后最多六个月]
  基于修改后的1.1，获得CR，PR或稳定疾病（SD）的患者百分比。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最后一个患者第一次管理后六个月]
  首先记录的响应时间（CR或PR首先发生，基于研究者使用Recist 1.1的评估）到疾病进展或死亡的日期，任何原因首先发生。
• 总生存期（OS）[时间范围：最后一个患者第一次管理后最多六个月]
  从任何原因的第一次剂量到死亡日期的时间。
• CNS客观响应率（CNS ORR）[时间范围：最后一个患者第一次给药后六个月]
  基于剂量扩张的队列2中神经肿瘤脑转移（RANO-BM）的反应评估获得CR或PR的患者百分比。
• CNS临床福利率（CNS CBR）[时间范围：最后一个患者第一次给药后最多六个月]
  基于剂量扩张的队列2中基于RANO-BM获得CR，PR或SD的患者百分比。
• 浓度时间曲线从时间零到无穷大（AUCINF）[时间范围：-30分钟〜168小时]的面积
  将用于测试产品的总虹膜，包裹的伊立替康，自由虹膜和SN-38的aucinf。
• 最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的伊立替康总CMAX，包裹的Irinotecan，Free Irinotecan和SN-38。
• 终端消除半衰期（T1/2）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的T1/2的T1/2。
• 最大浓度（TMAX）的时间[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的TMAX总颗Irinotecan，包裹的Irinotecan，Free Irinotecan和SN-38。
• 明显的分布量（VD）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将为测试产品测量伊立替康总的VD。

• 客观响应率（ORR）[时间范围：最后一个患者第一次管理后六个月]
  基于实体瘤1.1版（Recist 1.1）的修改后反应评估标准，获得完全反应（CR）或部分反应（PR）的患者百分比。
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最后一个患者第一次给药后六个月]
  从第一个剂量到记录的疾病进展或死亡日期的时间，以先到者为准。
• 疾病控制率（DCR）[时间范围：最后一个患者第一次给药后最多六个月]
  基于修改后的1.1，获得CR，PR或稳定疾病（SD）的患者百分比。
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最后一个患者第一次管理后六个月]
  首先记录的响应时间（CR或PR首先发生，基于研究者使用Recist 1.1的评估）到疾病进展或死亡的日期，任何原因首先发生。
• 总生存期（OS）[时间范围：最后一个患者第一次管理后最多六个月]
  从任何原因的第一次剂量到死亡日期的时间。
• CNS客观响应率（CNS ORR）[时间范围：最后一个患者第一次给药后六个月]
  基于剂量扩张的队列2中神经肿瘤脑转移（RANO-BM）的反应评估获得CR或PR的患者百分比。
• CNS临床福利率（CNS CBR）[时间范围：最后一个患者第一次给药后最多六个月]
  基于剂量扩张的队列2中基于RANO-BM获得CR，PR或SD的患者百分比。
• 从时间到零到无穷大的浓度时间曲线下的面积（AUCINF）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的总虹膜，包裹的伊立替康，自由虹膜和SN-38的aucinf。
• 最大观察到的血浆浓度（CMAX）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的伊立替康总CMAX，包裹的Irinotecan，Free Irinotecan和SN-38。
• 终端消除半衰期（T1/2）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的T1/2的T1/2。
• 最大浓度（TMAX）的时间[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将用于测试产品的TMAX总颗Irinotecan，包裹的Irinotecan，Free Irinotecan和SN-38。
• 明显的分布量（VD）[时间范围：-30分钟〜168小时]
  将为测试产品测量伊立替康总的VD。

• 实验：剂量升级（第1部分）
  患者将在初始起始剂量时接受伊立替康脂质体注射（CSPC），直到进展或不可接受的毒性。
  干预：药物：伊立替康脂质体注射
• 实验：剂量扩张（第2部分）
  一旦在第1部分中建立了适当的剂量，将根据乳腺癌的亚型将患者纳入两个扩张队列。
  干预：药物：伊立替康脂质体注射

纳入标准：

所有患者1.年龄在18至75岁之间。

2.在组织学或细胞学上确认的乳腺癌。

3.根据Recist 1.1，至少有一个可测量的病变。

4.最后一次抗肿瘤治疗结束与第一次给药伊立替康脂质体注射之间的时间间隔限制如下：

（1）硝基库（例如Carmustine，Lomustine等）或丝裂霉素C' target='_blank'>丝裂霉素C的6周以上。

（2）超过3周的细胞毒性化学治疗剂，免疫疗法，例如PD-1/PD-L1和生物疗法。

（3）口服尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶，口服小分子靶向药物和内分泌疗法超过2周（五个半衰期，以较长者为准）。

（4）放疗超过2周。 （5）中药超过2周，具有抗肿瘤的适应症。

5. Eastern合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态0至2。

6.寿命> 3个月。

7.患者不应在开始剂量之前的14天内接受输血或支持护理（例如EPO，G-CSF或其他），实验室测试应符合以下标准：中性粒细胞计数≥1.5×10^9/L Platselet计数≥100×10^9/L血红蛋白≥90g/l或≥5.6mmol/L血清肌酐≤1.5×ULN和肌酐清除率≥50ml/min总胆红素≤1×Uln AST和Altn aSt和Alt≤2.2.5×Uln

8.具有生殖潜力的患者必须同意使用足够的避孕，从签署知情同意书到试验完成后至少6个月，并且在入学前7天内进行了阴性血清妊娠试验。

9.能够理解和愿意签署书面知情同意书。

剂量升级和队列1的其他标准在剂量扩张中

1.会议三阴性乳腺癌的分子分类标准。

2.患有局部复发或转移性疾病的患者至少接受了两种先前的化学治疗疗法治疗乳腺癌，并且由于进展或无法忍受的毒性而未能事先化学疗法：

（1）局部疾病的早期新辅助或辅助化学疗法在完成后的12个月内发展为不可切除的局部晚期或转移性疾病，是允许的先前化学疗法方案之一。

（2）针对接受批准的PARP抑制剂治疗的种系BRCA1/BRCA2突变患者的PARP抑制剂是允许的先前化学疗法方案之一。

3.无论疾病阶段如何（新辅助，辅助或姑息治疗），都需要对紫杉烷和蒽环类药物进行预防治疗。那些对上述某种药物的禁忌症或不宽容的人应至少接受该药物的治疗周期，并且可以免除使用该药物的要求。

剂量扩张中队列2的其他标准

1. HER2阴性乳腺癌通过免疫组织化学或FISH阴性结果定义为0-1+。

2.先前放疗后（wbrt和/或srs和/或伽马刀）和/或手术后，新的和/或进行性脑转移的现状。

3.至少有一个可测量的脑病变（T1加权，gadolium增强磁共振成像的10 mm≥10mm）。

排除标准

1. 在研究药物的第4周内接受了任何研究药物的患者。
2. 接受了大型器官手术（不包括针头活检）或在研究药物的第4周内患有明显创伤的患者，或者在试验期间进行大手术时间表。
3. 在接受首次接受伊立替康脂质体注射剂或CYP3A4抑制剂或UGT1A1抑制剂之前2周内，在接受首次剂量的患者，或者在接受伊立氏脂质体注射初次剂量的第一次剂量的抑制剂或UGT1A1抑制剂之前，或者在接受首次剂量抑制剂或UGT1A1抑制剂的情况下，在接受首次剂量的第一次剂量的患者，或者在接受IGT1A1抑制剂的情况下，或者在接受第一剂量的第一次剂量，或者无法接受伊立曲霉注射的患者，或者无法接受伊立曲霉注射的人，那些不得不接受的CYP3A4抑制剂或诱导剂，或者不得不接受强大的CYP3A4抑制剂或诱导剂。在研究期间暂停上述药物。
4. 接受全身性糖皮质激素（泼尼松> 10 mg/天的泼尼松或类似药物的同等剂量）或其他免疫抑制剂的患者在研究药物的首次剂量之前的14天内。除了局部，眼部，关节内，鼻内和吸入的糖皮质激素外，短期使用糖皮质激素进行预防治疗（例如，预防对比度过敏）。剂量扩张中的队列2不限。
5. 接受过先前接受过拓扑异构酶I抑制剂治疗的患者，包括虹膜或其他研究剂。
6. 对伊立替康脂质体注射或其他脂质体产物的任何成分的已知超敏反应（CTCAE5.0≥3）。
7. 中枢神经系统（CNS）转移患者符合以下任何标准：剂量扩张中的队列2不限。

（1）颅放射或手术后发生了新的或进行性脑转移的患者。

（2）患有症状性中枢神经系统（CNS）转移的患者在过去两周中使用皮质醇，放射疗法，脱水药物等来控制症状。

（3）癌性脑膜炎的患者。

（4）患有脑干（中脑，PON，延髓）转移的患者。

（5）患者有其他证据表明，患者的中枢神经系统转移或脑膜转移尚未受到控制，并且被认为不适合被研究者入学。

8.患有肺淋巴传播和转移的患者可能需要与其他治疗方法（例如氧气吸入术）结合使用，例如吸入氧气，这是不适合研究人员注册的。

9.预先放射治疗，包括超过30％的骨髓。

10.患者的不良反应>先前抗肿瘤治疗的1级（CTCAE 5.0）（外周神经病<2级，脱发和其他毒性除外，研究人员没有任何安全风险）。

11.自身免疫性疾病，免疫缺陷（包括艾滋病毒测试阳性）或其他被熟悉或先天性免疫缺陷或器官移植的历史。

12.患有已知丙型肝炎病毒（HBV DNA> 2000 IU/mL），丙型肝炎病毒（抗HCV阳性）或其他不受控制的活性感染的患者。

13.腹泻作为主要症状，例如克罗恩病，溃疡性结肠炎，吸收不良或腹泻≥1级​​，肠道阻塞或其他胃肠道疾病具有临床意义。

14.过去五年中有抗病的恶性肿瘤（基底细胞癌，鳞状细胞癌，浅表膀胱癌，局部前列腺癌，宫颈癌或其他已经从根本切除并且没有重生的颈癌除外）。

15.严重心血管疾病的历史，包括但不限于：

1. 严重的心律或传导异常，例如需要临床干预的心室心律不齐，II-III度心房室内障碍物等。
2. 基线心电图（ECG）（QTCF> 480 ms，Fridericia公式）的QT/QTC间隔延长的患者：QTCF = QTCF = QT/RR0.33，RR = 60/Heart Pate）。
3. 心肌梗塞，心绞痛，冠状动脉成形术或支架，深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成的患者在入学前6个月内中风。
4. 基线超声心动图（ECHO）或心脏放射性核素扫描（MUGA）技术显示左心室射血分数（LVEF）≤50％或NYHA级级及以上。
5. 高血压控制不良（收缩压≥150mmHg和/或舒张压≥95mmHg，可通过最佳治疗。
6. 以前或当前的心肌病。
7. 根据研究者的评估，具有临床显着异常心电图（ECG）的患者。

16.不受控制的第三个lacunar积液，调查员评估不当入学。

17.酒精或药物依赖的患者。

18.怀孕或哺乳的妇女。

19.明确神经或精神病的历史，包括癫痫或痴呆症。

20.研究人员认为，已知的疾病将增加与研究参与或研究药物管理有关的风险，或干扰对安全结果的解释。