• 总体响应率[时间范围：每6周]
  部分响应和完全回应
• 无进展生存[时间范围：每6周]
  无进展的生存定义为治疗开始和疾病进展之间的持续时间，疾病进展前的任何死亡原因或最后一次随访。该事件被定义为疾病进展和任何死亡原因。
• 总体生存[时间范围：每3个月]
  从随机分组到最后一次随访或任何死亡原因的总生存率。该事件被定义为任何死亡原因。

<学习目标>

主要目标：

为了表征Sitravatinib和Tislelizumab组合在胆道癌症患者中的疗效

次要目标：

要查看胆道癌症患者中坐骨链曲替尼和tislelizumab组合的安全性

<理性> Sitravatinib和Tislelizumab可能会引起更大的抗肿瘤活性，因为预测Sitravatinib可以增强癌症免疫周期中的几个步骤，从而增强了Tislelizumab的疗效。首先，Sitravatinib的抗肿瘤活性可能促进肿瘤抗原的释放。其次，抑制分裂激酶受体VEGFR-2和试剂盒可能会减少Treg和MDSC的数量，从而促进抗肿瘤细胞毒性T细胞的膨胀和迁移，并浸润其浸润到肿瘤组织中。第三，Sitravatinib可能会通过抑制MERTK介导的肿瘤微环境中的免疫抑制作用，从而扭转TAM受体的介导，从而导致M1-偏振巨噬细胞的数量增加，并释放IL 12，IL-6和TNF。这些下游效应增强了CD8+ T细胞的活化，并通过抑制AXL，通过终止树突状细胞中Toll样受体依赖性炎症反应来促进抗原呈递增加。

在胆道癌中，迄今尚未测试这种坐骨甲替尼和Tislelizumab的组合。在此方案中，我们将在晚期胆道癌中测试Sitravatinib和Tislelizumab的组合。

<假设>选择性受体酪氨酸激酶抑制与检查点抑制剂耐药性相关的关键分子和细胞途径，因此代表了合理的策略，以增强或恢复抗PD-1或抗PD-1或抗PD-L1单克抗体抗体时增强或恢复抗肿瘤免疫。

<研究设计>这是开放标签的II期研究，招募了未接受第一线化学疗法的晚期BTC患者。

所有患者每天将每3周与Tislelizumab 200 mg IV结合使用Sitravatinib 120 mg口服一次，直到疾病进展，不可接受的毒性或撤回同意。

• 药物：Sitravatinib
  每天口服120毫克
  其他名称：MGCD516
• 药物：Tislelizumab
  每3周将每3周静脉注射200毫克（IV）
  其他名称：BGB-A317

纳入标准：

• 1.书面知情同意书以及在执行任何协议相关程序之前从主题获得的任何本地授权授权，包括筛选评估2.研究时2.年龄≥20岁。 0或1 4.预期≥16周的预期寿命5.组织学证明的BTC，包括肝内胆管癌，肝外胆管癌，胆囊癌，Vater癌症的截肢6.不可切除或经常性的Ampulla。但不超过2行的先验化疗方案8.至少可以通过计算机断层扫描（CT）准确评估一个可测量的病变（磁共振成像[MRI]，其中CT被禁用），适用于根据重复评估的评估恢复1.1。

  9.体重> 30kg 10.足够的正常器官和骨髓功能在进行研究治疗前28天内测量如下：

  •血红蛋白≥9.0g/dL

  •绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 10 9/l

  • 血小板计数≥75x 10 9/l
  • 血清肌酐≤1.5x正常（ULN）的上限或估计的肾小球滤过率≥60mL/min/min/1.73 m2通过慢性肾脏病流行病学协作方程
  • AST和Alt≤3.0X ULN，或AST和AST≤5.0x ULN，用于肝转移的患者
  • 血清总胆红素≤1.5x ULN（吉尔伯茨综合征患者的总胆红素必须<3 x ULN）
  • 国际标准化比率（INR）≤1.5或凝血酶原时间≤1.5x ULN

  • 激活的部分凝血石时间（APTT）≤1.5x ULN

    11.患有无活性/无症状携带者，慢性或活性乙型肝炎病毒（HBV）的患者必须具有HBV脱氧核糖核酸（DNA）<500 IU/mL（或2500份副本/mL）筛查12.育儿潜力的女性必须愿意在研究期间使用一种高效的节育方法，最后剂量的研究药物≥120天，血清妊娠试验负阴性，研究药物的第一次剂量≤7天13.非紧张男性必须愿意在研究期间使用高效的节育方法，最后剂量的研究药物≥120天

排除标准：

• 1.对先前抗PD-1/PD-L1治疗的不可接受的毒性，定义如下：

  1. ≥3级AE与抗PD-1/PD-L1治疗有关，该治疗对标准疗法没有反应和保证治疗中断。
  2. ≥2级IRAE（与免疫相关的不良事件）与抗PD-1/PD-L1相关除了先前的结肠炎，脑炎，心肌炎，肝炎，葡萄膜炎和肺炎外，具有类固醇。

  3. 与抗PD-1/PD-L1有关的任何等级的中枢神经系统或眼AE注意：如果稳定地维持适当的替换疗法并且无症状，则允许患有先前内分泌AE的患者参加。

     2.活跃的瘦脑膜病或未经控制的未经治疗的脑转移

     •有治疗史和筛查时，无症状的中枢神经系统转移的患者符合条件，只要符合以下所有内容：

  1. 筛选时的脑成像没有临时进展的证据
  2. 所有脑转移均具有尖端位置
  3. 没有持续的皮质类固醇作为中枢神经系统疾病的治疗；允许稳定剂量的抗惊厥药

  4. 在第一次剂量的研究药物之前14天内没有立体定向辐射或全脑辐射

     • 在筛查扫描中检测到的新无症状中枢神经系统转移的患者必须接受放射疗法和/或手术中枢神经系统转移。

  5. 治疗后，如果满足所有其他标准，包括脑转移病史的患者，则可能是符合条件的。

     3.活跃的自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病的病史

     注意：未排除以下疾病的患者，可以继续进行进一步筛查：

  6. 受控的I型糖尿病
  7. 甲状腺功能减退症（前提是仅接受激素替代疗法）
  8. 受控的腹腔疾病
  9. 皮肤疾病不需要全身治疗（例如，白癜风，牛皮癣，脱发）

  10. 在没有外部触发因素的情况下，任何其他预计不会再次发生的疾病。4。在研究药物的首次剂量≤2年之前，除了本研究中研究的特定癌症以及对经过仔细治疗的任何局部重复的癌症外， （例如，切除的基础或鳞状细胞皮肤癌，浅膀胱癌，癌或乳腺癌的癌）5。任何需要用皮质类固醇（每天> 10 mg的泼尼松或同等）或其他免疫抑制药物≤≤≤≤≤≤≤的任何条件第一次剂量研究药物前14天

      注意：目前或以前曾经使用过以下任何类固醇方案的患者均未排除：

  1. 肾上腺替代类固醇（每天泼尼松或同等剂量≤10毫克）
  2. 局部，眼部，关节内，鼻内或吸入皮质类固醇，具有最小的全身吸收

  3. 皮质类固醇的短期（≤7天）预防性（例如，对比染料过敏）或用于治疗非自动免疫性条件（例如，接触过敏原引起的延迟型超敏反应）6。未控制的糖尿病或> 1级或> 1级或> 1级或> 1级或> 1级或> 1级尽管标准医疗管理或≥3级的低珠蛋白酶血症≤14天，但在第一次剂量的研究药物7.间质肺疾病，非感染性肺炎或不受控制的疾病，包括肺纤维化障碍，急性lung lung lung疾病之前， ETC。

     8.严重的慢性或活性感染（包括结核病感染等）需要全身性抗菌，抗真菌或抗病毒药疗法，在第一次剂量研究药物前14天内9. HIV感染的已知史10.活性乙型肝炎感染（由活性乙型肝炎感染（定义为可检测的HCV RNA）。 11.首次剂量研究药物前需要全身麻醉≤28天的任何主要手术程序12.先前的同种异体干细胞移植或器官移植13.以下任何心血管风险标准：

  1. 心脏胸痛，定义为中度疼痛，限制了日常生活的工具活动，在第一次剂量的研究药物之前≤28天
  2. 首次剂量研究药物前28天的症状性肺栓塞
  3. 急性心肌梗塞的任何病史≤6个月，在第一次剂量的研究药物之前
  4. 纽约心脏病协会分类的任何心力衰竭史III或IV≤6个月前首次剂量研究药物
  5. 首次剂量研究药物之前，严重程度≤6个月的室心律失常≥2级的任何事件
  6. 首次剂量研究药物前6个月脑脑血事故的任何病史
  7. QTC间隔（通过Fridericia方法校正）> 450毫秒注意：如果QTC间隔在初始心电图（ECG）上> 450毫秒（ECG），则将执行后续ECG以确认结果
  8. 通过超声心动图评估，心脏左心室射血分数≤40％或正常的下限。必须将基线时使用的相同模式应用于后续评估。

  9. 首次剂量的研究药物之前的晕厥或癫痫发作≤28天的任何发作14.无法充分控制的高血压（定义为收缩压> 150 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）15.对Tislelizumab或sitravatinib的超敏反应，对任何成分在配方中或容器16的任何成分中。出血或血栓性疾病或使用抗凝剂（例如华法林）或类似药物，需要在第一次剂量的研究药物之前6个月内进行治疗INR监测17.任何全身化学疗法在28天内研究药物或免疫疗法的首次剂量（例如，白介素，干扰素，胸腺素等），激素治疗，靶向疗法或任何研究药物在14天或5个半衰期（较短）（以较短的为准）的研究药物18 。稳定，除了AE不认为可能是安全风险（例如，脱发，神经病和特定的实验室异常））20。在第一次剂量的研究药物之前，实时疫苗≤4周，次剂量的疫苗注意：被允许。鼻内疫苗是活疫苗，不允许。

     21.基本的医疗状况，酒精或药物滥用或依赖性，这将不利于研究药物或影响药物毒性或AE的解释；或根据研究者的判断，在研究期间预期不足的依从性22.参与另一项临床研究，除非它是一项观察性（非介入）临床研究，或者在介入研究的随访期间23.无效吞咽胶囊或疾病影响胃肠道功能，例如吸收不良综合征，胃切除或小肠，减肥手术程序，有症状的炎症性肠病或部分或完整的肠梗阻24.脊髓压缩。

  1. 未通过手术和/或辐射确定治疗
  2. 接受治疗但没有证据表明疾病在第一次剂量的研究药物25.孕妇或母乳喂养的妇女26.的临床上稳定> 26.不管严重程度如何，患有任何体征或病史的患者出血；分配前4周内，发生任何出血事件的患者≥CTCAE3级，未释放的伤口，溃疡或骨折27.动脉/血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成患者在分配前6个月内发生，例如脑血管事故（包括临时缺血性攻击），血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成和肺栓塞

• 总体响应率[时间范围：每6周]
  部分响应和完全回应
• 无进展生存[时间范围：每6周]
  无进展的生存定义为治疗开始和疾病进展之间的持续时间，疾病进展前的任何死亡原因或最后一次随访。该事件被定义为疾病进展和任何死亡原因。
• 总体生存[时间范围：每3个月]
  从随机分组到最后一次随访或任何死亡原因的总生存率。该事件被定义为任何死亡原因。

<学习目标>

主要目标：

为了表征Sitravatinib和Tislelizumab组合在胆道癌症患者中的疗效

次要目标：

要查看胆道癌症患者中坐骨链曲替尼和tislelizumab组合的安全性

<理性> Sitravatinib和Tislelizumab可能会引起更大的抗肿瘤活性，因为预测Sitravatinib可以增强癌症免疫周期中的几个步骤，从而增强了Tislelizumab的疗效。首先，Sitravatinib的抗肿瘤活性可能促进肿瘤抗原的释放。其次，抑制分裂激酶受体VEGFR-2和试剂盒可能会减少Treg和MDSC的数量，从而促进抗肿瘤细胞毒性T细胞的膨胀和迁移，并浸润其浸润到肿瘤组织中。第三，Sitravatinib可能会通过抑制MERTK介导的肿瘤微环境中的免疫抑制作用，从而扭转TAM受体的介导，从而导致M1-偏振巨噬细胞的数量增加，并释放IL 12，IL-6和TNF。这些下游效应增强了CD8+ T细胞的活化，并通过抑制AXL，通过终止树突状细胞中Toll样受体依赖性炎症反应来促进抗原呈递增加。

在胆道癌中，迄今尚未测试这种坐骨甲替尼和Tislelizumab的组合。在此方案中，我们将在晚期胆道癌中测试Sitravatinib和Tislelizumab的组合。

<假设>选择性受体酪氨酸激酶抑制与检查点抑制剂耐药性相关的关键分子和细胞途径，因此代表了合理的策略，以增强或恢复抗PD-1或抗PD-1或抗PD-L1单克抗体抗体时增强或恢复抗肿瘤免疫。

<研究设计>这是开放标签的II期研究，招募了未接受第一线化学疗法的晚期BTC患者。

所有患者每天将每3周与Tislelizumab 200 mg IV结合使用Sitravatinib 120 mg口服一次，直到疾病进展，不可接受的毒性或撤回同意。

• 药物：Sitravatinib
  每天口服120毫克
  其他名称：MGCD516
• 药物：Tislelizumab
  每3周将每3周静脉注射200毫克（IV）
  其他名称：BGB-A317

纳入标准：

• 1.书面知情同意书以及在执行任何协议相关程序之前从主题获得的任何本地授权授权，包括筛选评估2.研究时2.年龄≥20岁。 0或1 4.预期≥16周的预期寿命5.组织学证明的BTC，包括肝内胆管癌，肝外胆管癌，胆囊癌，Vater癌症的截肢6.不可切除或经常性的Ampulla。但不超过2行的先验化疗方案8.至少可以通过计算机断层扫描（CT）准确评估一个可测量的病变（磁共振成像[MRI]，其中CT被禁用），适用于根据重复评估的评估恢复1.1。

  9.体重> 30kg 10.足够的正常器官和骨髓功能在进行研究治疗前28天内测量如下：

  •血红蛋白≥9.0g/dL

  •绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 10 9/l

  • 血小板计数≥75x 10 9/l
  • 血清肌酐≤1.5x正常（ULN）的上限或估计的肾小球滤过率≥60mL/min/min/1.73 m2通过慢性肾脏病流行病学协作方程
  • AST和Alt≤3.0X ULN，或AST和AST≤5.0x ULN，用于肝转移的患者
  • 血清总胆红素≤1.5x ULN（吉尔伯茨综合征患者的总胆红素必须<3 x ULN）
  • 国际标准化比率（INR）≤1.5或凝血酶原时间≤1.5x ULN

  • 激活的部分凝血石时间（APTT）≤1.5x ULN

    11.患有无活性/无症状携带者，慢性或活性乙型肝炎病毒（HBV）的患者必须具有HBV脱氧核糖核酸（DNA）<500 IU/mL（或2500份副本/mL）筛查12.育儿潜力的女性必须愿意在研究期间使用一种高效的节育方法，最后剂量的研究药物≥120天，血清妊娠试验负阴性，研究药物的第一次剂量≤7天13.非紧张男性必须愿意在研究期间使用高效的节育方法，最后剂量的研究药物≥120天

排除标准：

• 1.对先前抗PD-1/PD-L1治疗的不可接受的毒性，定义如下：

  1. ≥3级AE与抗PD-1/PD-L1治疗有关，该治疗对标准疗法没有反应和保证治疗中断。
  2. ≥2级IRAE（与免疫相关的不良事件）与抗PD-1/PD-L1相关除了先前的结肠炎，脑炎，心肌炎，肝炎，葡萄膜炎和肺炎外，具有类固醇。

  3. 与抗PD-1/PD-L1有关的任何等级的中枢神经系统或眼AE注意：如果稳定地维持适当的替换疗法并且无症状，则允许患有先前内分泌AE的患者参加。

     2.活跃的瘦脑膜病或未经控制的未经治疗的脑转移

     •有治疗史和筛查时，无症状的中枢神经系统转移的患者符合条件，只要符合以下所有内容：

  1. 筛选时的脑成像没有临时进展的证据
  2. 所有脑转移均具有尖端位置
  3. 没有持续的皮质类固醇作为中枢神经系统疾病的治疗；允许稳定剂量的抗惊厥药

  4. 在第一次剂量的研究药物之前14天内没有立体定向辐射或全脑辐射

     • 在筛查扫描中检测到的新无症状中枢神经系统转移的患者必须接受放射疗法和/或手术中枢神经系统转移。

  5. 治疗后，如果满足所有其他标准，包括脑转移病史的患者，则可能是符合条件的。

     3.活跃的自身免疫性疾病或可能复发的自身免疫性疾病的病史

     注意：未排除以下疾病的患者，可以继续进行进一步筛查：

  6. 受控的I型糖尿病
  7. 甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症（前提是仅接受激素替代疗法）
  8. 受控的腹腔疾病
  9. 皮肤疾病不需要全身治疗（例如，白癜风，牛皮癣，脱发）

  10. 在没有外部触发因素的情况下，任何其他预计不会再次发生的疾病。4。在研究药物的首次剂量≤2年之前，除了本研究中研究的特定癌症以及对经过仔细治疗的任何局部重复的癌症外， （例如，切除的基础或鳞状细胞皮肤癌，浅膀胱癌，癌或乳腺癌的癌）5。任何需要用皮质类固醇（每天> 10 mg的泼尼松或同等）或其他免疫抑制药物≤≤≤≤≤≤≤的任何条件第一次剂量研究药物前14天

      注意：目前或以前曾经使用过以下任何类固醇方案的患者均未排除：

  1. 肾上腺替代类固醇（每天泼尼松或同等剂量≤10毫克）
  2. 局部，眼部，关节内，鼻内或吸入皮质类固醇，具有最小的全身吸收

  3. 皮质类固醇的短期（≤7天）预防性（例如，对比染料过敏）或用于治疗非自动免疫性条件（例如，接触过敏原引起的延迟型超敏反应）6。未控制的糖尿病或> 1级或> 1级或> 1级或> 1级或> 1级或> 1级尽管标准医疗管理或≥3级的低珠蛋白酶血症≤14天，但在第一次剂量的研究药物7.间质肺疾病，非感染性肺炎或不受控制的疾病，包括肺纤维化障碍，急性lung lung lung疾病之前， ETC。

     8.严重的慢性或活性感染（包括结核病感染等）需要全身性抗菌，抗真菌或抗病毒药疗法，在第一次剂量研究药物前14天内9. HIV感染的已知史10.活性乙型肝炎感染（由活性乙型肝炎感染（定义为可检测的HCV RNA）。 11.首次剂量研究药物前需要全身麻醉≤28天的任何主要手术程序12.先前的同种异体干细胞移植或器官移植13.以下任何心血管风险标准：

  1. 心脏胸痛，定义为中度疼痛，限制了日常生活的工具活动，在第一次剂量的研究药物之前≤28天
  2. 首次剂量研究药物前28天的症状性肺栓塞
  3. 急性心肌梗塞的任何病史≤6个月，在第一次剂量的研究药物之前
  4. 纽约心脏病协会分类的任何心力衰竭史III或IV≤6个月前首次剂量研究药物
  5. 首次剂量研究药物之前，严重程度≤6个月的室心律失常≥2级的任何事件
  6. 首次剂量研究药物前6个月脑脑血事故的任何病史
  7. QTC间隔（通过Fridericia方法校正）> 450毫秒注意：如果QTC间隔在初始心电图（ECG）上> 450毫秒（ECG），则将执行后续ECG以确认结果
  8. 通过超声心动图评估，心脏左心室射血分数≤40％或正常的下限。必须将基线时使用的相同模式应用于后续评估。

  9. 首次剂量的研究药物之前的晕厥或癫痫发作≤28天的任何发作14.无法充分控制的高血压（定义为收缩压> 150 mmHg和/或舒张压> 100 mmHg）15.对Tislelizumab或sitravatinib的超敏反应，对任何成分在配方中或容器16的任何成分中。出血或血栓性疾病或使用抗凝剂（例如华法林）或类似药物，需要在第一次剂量的研究药物之前6个月内进行治疗INR监测17.任何全身化学疗法在28天内研究药物或免疫疗法的首次剂量（例如，白介素，干扰素，胸腺素等），激素治疗，靶向疗法或任何研究药物在14天或5个半衰期（较短）（以较短的为准）的研究药物18 。稳定，除了AE不认为可能是安全风险（例如，脱发，神经病和特定的实验室异常））20。在第一次剂量的研究药物之前，实时疫苗≤4周，次剂量的疫苗注意：被允许。鼻内疫苗是活疫苗，不允许。

     21.基本的医疗状况，酒精或药物滥用或依赖性，这将不利于研究药物或影响药物毒性或AE的解释；或根据研究者的判断，在研究期间预期不足的依从性22.参与另一项临床研究，除非它是一项观察性（非介入）临床研究，或者在介入研究的随访期间23.无效吞咽胶囊或疾病影响胃肠道功能，例如吸收不良综合征，胃切除或小肠，减肥手术程序，有症状的炎症性肠病或部分或完整的肠梗阻24.脊髓压缩。

  1. 未通过手术和/或辐射确定治疗
  2. 接受治疗但没有证据表明疾病在第一次剂量的研究药物25.孕妇或母乳喂养的妇女26.的临床上稳定> 26.不管严重程度如何，患有任何体征或病史的患者出血；分配前4周内，发生任何出血事件的患者≥CTCAE3级，未释放的伤口，溃疡或骨折27.动脉/血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成患者在分配前6个月内发生，例如脑血管事故（包括临时缺血性攻击），血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成和肺栓塞