• 剂量限制毒性的参与者数量（DLTS）[时间范围：28天]
• 患有治疗效果不良事件的参与者人数（TEAES）[时间范围：最多36个月]
• 与治疗相关的不良事件的参与者人数[时间范围：最多36个月]
• 在生命体征测量中经历临床上有显着变化的参与者数量[时间范围：最多24个月]
• 在心电图（ECG）结果中经历临床上有显着变化的参与者数量[时间范围：长达24个月]
• 在临床实验室测试中，与基线相比经历了临床显着变化的参与者数量[时间范围：最多30个月]

• 客观响应（或）[时间范围：最多36个月]
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最多36个月]
• 总生存（OS）[时间范围：最多36个月]
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多36个月]
• 进展时间[时间范围：最多36个月]
• 随后的治疗时间[时间范围：最多36个月]
• AMG 994的最大观察到血清浓度（CMAX）[时间范围：最多30个月]
• AMG 404的最大观察到血清浓度（CMAX）[时间范围：最多30个月]
• AMG 994的最低观察到的血清浓度（CMIN）[时间范围：最多30个月]
• AMG 404的最低观察到的血清浓度（CMIN）[时间范围：最多30个月]
• AMG 994的血清浓度时间曲线（AUC）下的面积[时间范围：最多30个月]
• AMG 404的血清浓度时间曲线（AUC）下的面积[时间范围：最多30个月]
• AMG 994的半衰期（T1/2）[时间范围：最多30个月]
• AMG 404的半衰期（T1/2）[时间范围：最多30个月]

• 药物：AMG 994
  作为静脉输注（IV）输注。
• 药物：AMG 404
  作为静脉输注（IV）输注。

• 实验：第1A部分：剂量探索
  确定AMG 994的最大耐受剂量（MTD）或建议的2期2剂量（RP2D）与AMG 404结合使用。
  干预措施：

  • 药物：AMG 994
  • 药物：AMG 404
• 实验：第1B部分：剂量探索
  确定AMG 994的最大耐受剂量（MTD）或建议的2期2剂量（RP2D）与AMG 404结合使用。
  干预措施：

  • 药物：AMG 994
  • 药物：AMG 404
• 实验：第1C部分：剂量探索
  确定AMG 994的最大耐受剂量（MTD）或建议的2期2剂量（RP2D）与AMG 404结合使用。
  干预措施：

  • 药物：AMG 994
  • 药物：AMG 404
• 实验：第2部分：剂量扩展
  参与者将使用研究的剂量升级部分中确定的AMG 994的MTD或RP2D和AMG 404结合使用。
  干预措施：

  • 药物：AMG 994
  • 药物：AMG 404

纳入标准：

• 参与者在启动任何特定的活动/程序之前已提供知情同意/同意。
• 签署知情同意时的年龄≥18岁。
• 在调查员的看来，预期寿命> 3个月。

• 参与者必须在组织学或细胞学上证明已知的已知MSLN表达的转移性或局部先进的实体瘤，这些表达和/或具有已知临床益处的已知疗法和可用的疗法，并具有已知的临床益处，其中：

  • 不存在标准的全身疗法；或者
  • 标准的全身疗法失败或无法使用。
• 剂量扩张（第2部分）：参与者必须具有以下恶性肿瘤之一：间皮瘤，胰腺腺癌，MSLN阳性NSCLC鳞状细胞癌或腺癌，高级别的浆液性卵巢癌。
• 通过修改后的1.1指南定义的至少1个可测量或可评估病变。
• 参与者必须愿意在入学前和AMG 994治疗期间进行活检。

• 接受治疗的脑转移的参与者符合以下标准：

  • 确定治疗至少在入学前2周完成。
  • 在确定治疗和研究筛查时，没有放射学中枢神经系统（CNS）进展或中枢神经系统疾病的证据。如果可以通过适当的手段和与医疗监测仪讨论后，可以证明先前用立体定向放射外科治疗的病变中表现出进展的患者。
  • 任何中枢神经系统疾病都是无症状的，由于中枢神经系统疾病引起的任何神经系统症状已恢复到基线，或无症状且视为不可逆的无严重的中枢神经系统疾病（例如，外周神经病），患者至少是7天（生理剂量的）（生理剂量剂量（允许使用类固醇），并且患者因恶性中枢神经系统疾病而关闭或稳定剂量的抗癫痫药，并且在筛查前1个月内没有癫痫发作。
• 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态≤2。

• 血液学功能，如下（在获得筛查实验室之前的7天内不得在7天内进行输血或生长因子支持）：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l
  • 血小板计数≥75x 109/l
  • 血红蛋白≥9g/dL

• 足够的肾脏实验室评估，如下：

  •基于肾脏疾病（MDRD）计算的饮食修饰≥45mL/min/1.73 m2的估计肾小球过滤率

• 肝功能，如下：

  • 肝转移的参与者的总胆红素（TBL）≤1.5x正常（ULN）的上限或≤3x ULN
  • 肝转移参与者的天冬氨酸转氨酶（AST）≤3x ULN或≤5x ULN
  • 肝转移参与者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3x ULN或≤5x ULN
  • 碱性磷酸酶≤2.5x ULN或≤5x ULN的肝转移参与者

排除标准：

疾病与疾病有关

• 原发性脑肿瘤，未治疗或有症状的脑转移和瘦脑脑疾病。

其他医疗状况

• 在过去两年中其他恶性肿瘤的历史，以下例外[S]：

  • 在入学前≥3年以治疗治疗的恶性肿瘤治疗，没有已知的活性疾病，并认为治疗医师会再次出现。
  • 没有疾病的迹象，经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna。
  • 充分治疗的宫颈癌原位没有疾病的迹象。
  • 充分治疗的乳腺导管癌原位没有疾病的迹象。
  • 前列腺内肿瘤没有前列腺癌的证据。
  • 原位经过充分处理的尿路上皮乳头状乳头状癌或癌。
• NSCLC鳞状细胞癌（第1部分），MSLN阴性NSCLC鳞状细胞癌（第2部分）或MSLN负NSCLC腺癌（第2部分）一旦参与者进行了MSLN表达，参与者。
• 研究的肉瘤性间皮瘤和小细胞肺癌的参与者将被排除在研究的剂量探索（第1部分）和剂量扩张（第2部分）部分。
• 固体器官移植的历史。
• 学习第1天的28天内进行重大手术。

先验/伴随的治疗

• 抗肿瘤疗法（放疗，化学疗法，抗体治疗，分子靶向疗法或研究剂）在研究第1天之前的21天内。
• 在学习第1天之前的9周内，用检查点抑制剂进行治疗。
• 在研究药物给药前4周内，实时疫苗疗法。
• 当前的治疗或在第1天的14天内进行免疫抑制性皮质类固醇定义为每天> 10 mg泼尼松或同等学历。没有最小的全身效应（例如局部或吸入）的类固醇。

先验/并发临床研究经验

• 目前在另一项研究设备或药物研究中接受治疗，或者在研究第一天的第1天之前不到21天，自从另一个研究设备或药物研究（IES）结束治疗以来。
• 非感染性肺炎的活性或放射性后遗症的证据。
• 任何与免疫相关结肠炎的病史。如果存在足够的治疗和临床恢复的证据，并且自结肠炎诊断以来观察到了至少3个月的间隔，则允许感染性结肠炎。
• 对抗体疗法的过敏反应或急性超敏反应的史。
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）的阳性/非负测试结果。

• 基于以下结果，乙型肝炎和C

  • 丙型肝炎表面抗原（HBSAG）阳性（指示慢性丙型肝炎或最近的急性肝炎）
  • 负HbsAg和乙型肝炎核心抗体的阳性：通过聚合酶链反应（PCR）进行的乙型肝炎病毒DNA。可检测的丙型肝炎病毒DNA表明隐匿性丙型肝炎。
  • 丙型丙型肝炎病毒抗体（HCVAB）：PCR必须通过PCR进行丙型肝炎病毒RNA。可检测的丙型肝炎病毒RNA提示慢性丙型肝炎。
• 需要口腔或静脉治疗的主动感染。
• 任何自身免疫性疾病或免疫缺陷的活性或病史。允许患有1型糖尿病，白癜风，牛皮癣，低甲状腺疾病或不需要免疫抑制治疗的参与者。
• 在学习第1天的第6个月内，心肌梗死，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会> II类），不稳定的心绞痛或需要药物治疗的心律失常。

• 先前的抗肿瘤疗法未解决的毒性，定义为未能解决不良事件的共同术语标准（CTCAE）5.0级1级，或稳定且稳定且控制良好，以最少的，局部或无侵入性干预，并且有同意通过调查员和Amgen Medical Monitor。

  • 3级或更高结肠炎，肺炎或神经系统毒性或
  • 从先前检查点抑制剂疗法中未解决的毒性定义为未解决CTCAE v5.0级1级。
  • 例外： - 允许使用激素替代疗法管理的临床稳定甲状腺功能减退状态

其他排除

• 女性参与者怀孕，母乳喂养或计划在治疗期间怀孕或母乳喂养，在最后剂量AMG 994和/或AMG 404之后的另外6个月。
• 生育潜力的女性参与者不愿意在治疗期间使用1种高效的避孕方法，并在最后一次剂量的AMG 994和/或AMG 404剂量后再使用6个月。
• 通过血清妊娠试验评估的育儿潜力的女性参与者在第1天进行了阳性妊娠测试。
• 男性参与者具有育儿潜力的女性伴侣，他们不愿意进行性欲（避免异性恋性交）或在治疗期间使用避孕措施，并在最后一次剂量的AMG 994和/或AMG 404进行避孕。
• 男性参与者不愿放弃治疗期间的精子捐赠，并在最后剂量的AMG 994和/或AMG 404剂量后又有8个月。
• 参与者对剂量期间要施用的任何产品或组件具有已知的敏感性。
• 参与者可能无法完成所有协议要求的研究访问或程序，并且/或遵守所有必需的研究程序，以获得最佳的参与者和研究者的知识。
• 研究人员或安哥尔医师认为，如果咨询了任何其他临床意义，病情或疾病的病史或证据（上面概述的疾病或疾病），如果咨询了，将对参与者的安全或干扰研究评估构成风险，程序或完成。

• 剂量限制毒性的参与者数量（DLTS）[时间范围：28天]
• 患有治疗效果不良事件的参与者人数（TEAES）[时间范围：最多36个月]
• 与治疗相关的不良事件的参与者人数[时间范围：最多36个月]
• 在生命体征测量中经历临床上有显着变化的参与者数量[时间范围：最多24个月]
• 在心电图（ECG）结果中经历临床上有显着变化的参与者数量[时间范围：长达24个月]
• 在临床实验室测试中，与基线相比经历了临床显着变化的参与者数量[时间范围：最多30个月]

• 客观响应（或）[时间范围：最多36个月]
• 响应持续时间（DOR）[时间范围：最多36个月]
• 总生存（OS）[时间范围：最多36个月]
• 无进展生存期（PFS）[时间范围：最多36个月]
• 进展时间[时间范围：最多36个月]
• 随后的治疗时间[时间范围：最多36个月]
• AMG 994的最大观察到血清浓度（CMAX）[时间范围：最多30个月]
• AMG 404的最大观察到血清浓度（CMAX）[时间范围：最多30个月]
• AMG 994的最低观察到的血清浓度（CMIN）[时间范围：最多30个月]
• AMG 404的最低观察到的血清浓度（CMIN）[时间范围：最多30个月]
• AMG 994的血清浓度时间曲线（AUC）下的面积[时间范围：最多30个月]
• AMG 404的血清浓度时间曲线（AUC）下的面积[时间范围：最多30个月]
• AMG 994的半衰期（T1/2）[时间范围：最多30个月]
• AMG 404的半衰期（T1/2）[时间范围：最多30个月]

• 药物：AMG 994
  作为静脉输注（IV）输注。
• 药物：AMG 404
  作为静脉输注（IV）输注。

• 实验：第1A部分：剂量探索
  确定AMG 994的最大耐受剂量（MTD）或建议的2期2剂量（RP2D）与AMG 404结合使用。
  干预措施：

  • 药物：AMG 994
  • 药物：AMG 404
• 实验：第1B部分：剂量探索
  确定AMG 994的最大耐受剂量（MTD）或建议的2期2剂量（RP2D）与AMG 404结合使用。
  干预措施：

  • 药物：AMG 994
  • 药物：AMG 404
• 实验：第1C部分：剂量探索
  确定AMG 994的最大耐受剂量（MTD）或建议的2期2剂量（RP2D）与AMG 404结合使用。
  干预措施：

  • 药物：AMG 994
  • 药物：AMG 404
• 实验：第2部分：剂量扩展
  参与者将使用研究的剂量升级部分中确定的AMG 994的MTD或RP2D和AMG 404结合使用。
  干预措施：

  • 药物：AMG 994
  • 药物：AMG 404

纳入标准：

• 参与者在启动任何特定的活动/程序之前已提供知情同意/同意。
• 签署知情同意时的年龄≥18岁。
• 在调查员的看来，预期寿命> 3个月。

• 参与者必须在组织学或细胞学上证明已知的已知MSLN表达的转移性或局部先进的实体瘤，这些表达和/或具有已知临床益处的已知疗法和可用的疗法，并具有已知的临床益处，其中：

  • 不存在标准的全身疗法；或者
  • 标准的全身疗法失败或无法使用。
• 剂量扩张（第2部分）：参与者必须具有以下恶性肿瘤之一：间皮瘤，胰腺腺癌，MSLN阳性NSCLC鳞状细胞癌或腺癌，高级别的浆液性卵巢癌。
• 通过修改后的1.1指南定义的至少1个可测量或可评估病变。
• 参与者必须愿意在入学前和AMG 994治疗期间进行活检。

• 接受治疗的脑转移的参与者符合以下标准：

  • 确定治疗至少在入学前2周完成。
  • 在确定治疗和研究筛查时，没有放射学中枢神经系统（CNS）进展或中枢神经系统疾病的证据。如果可以通过适当的手段和与医疗监测仪讨论后，可以证明先前用立体定向放射外科治疗的病变中表现出进展的患者。
  • 任何中枢神经系统疾病都是无症状的，由于中枢神经系统疾病引起的任何神经系统症状已恢复到基线，或无症状且视为不可逆的无严重的中枢神经系统疾病（例如，外周神经病），患者至少是7天（生理剂量的）（生理剂量剂量（允许使用类固醇），并且患者因恶性中枢神经系统疾病而关闭或稳定剂量的抗癫痫药，并且在筛查前1个月内没有癫痫发作。
• 东部合作肿瘤组（ECOG）的性能状态≤2。

• 血液学功能，如下（在获得筛查实验室之前的7天内不得在7天内进行输血或生长因子支持）：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/l
  • 血小板计数≥75x 109/l
  • 血红蛋白≥9g/dL

• 足够的肾脏实验室评估，如下：

  •基于肾脏疾病（MDRD）计算的饮食修饰≥45mL/min/1.73 m2的估计肾小球过滤率

• 肝功能，如下：

  • 肝转移的参与者的总胆红素（TBL）≤1.5x正常（ULN）的上限或≤3x ULN
  • 肝转移参与者的天冬氨酸转氨酶（AST）≤3x ULN或≤5x ULN
  • 肝转移参与者的丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤3x ULN或≤5x ULN
  • 碱性磷酸酶≤2.5x ULN或≤5x ULN的肝转移参与者

排除标准：

疾病与疾病有关

• 原发性脑肿瘤，未治疗或有症状的脑转移和瘦脑脑疾病。

其他医疗状况

• 在过去两年中其他恶性肿瘤的历史，以下例外[S]：

  • 在入学前≥3年以治疗治疗的恶性肿瘤治疗，没有已知的活性疾病，并认为治疗医师会再次出现。
  • 没有疾病的迹象，经过足够治疗的非黑色素瘤皮肤癌或lentigo maligna。
  • 充分治疗的宫颈癌原位没有疾病的迹象。
  • 充分治疗的乳腺导管癌原位没有疾病的迹象。
  • 前列腺内肿瘤没有前列腺癌的证据。
  • 原位经过充分处理的尿路上皮乳头状乳头状癌或癌。
• NSCLC鳞状细胞癌（第1部分），MSLN阴性NSCLC鳞状细胞癌（第2部分）或MSLN负NSCLC腺癌（第2部分）一旦参与者进行了MSLN表达，参与者。
• 研究的肉瘤性间皮瘤和小细胞肺癌的参与者将被排除在研究的剂量探索（第1部分）和剂量扩张（第2部分）部分。
• 固体器官移植的历史。
• 学习第1天的28天内进行重大手术。

先验/伴随的治疗

• 抗肿瘤疗法（放疗，化学疗法，抗体治疗，分子靶向疗法或研究剂）在研究第1天之前的21天内。
• 在学习第1天之前的9周内，用检查点抑制剂进行治疗。
• 在研究药物给药前4周内，实时疫苗疗法。
• 当前的治疗或在第1天的14天内进行免疫抑制性皮质类固醇定义为每天> 10 mg泼尼松或同等学历。没有最小的全身效应（例如局部或吸入）的类固醇。

先验/并发临床研究经验

• 目前在另一项研究设备或药物研究中接受治疗，或者在研究第一天的第1天之前不到21天，自从另一个研究设备或药物研究（IES）结束治疗以来。
• 非感染性肺炎的活性或放射性后遗症的证据。
• 任何与免疫相关结肠炎的病史。如果存在足够的治疗和临床恢复的证据，并且自结肠炎诊断以来观察到了至少3个月的间隔，则允许感染性结肠炎。
• 对抗体疗法的过敏反应或急性超敏反应的史。
• 人类免疫缺陷病毒（HIV）的阳性/非负测试结果。

• 基于以下结果，乙型肝炎和C

  • 丙型肝炎表面抗原（HBSAG）阳性（指示慢性丙型肝炎或最近的急性肝炎）
  • 负HbsAg和乙型肝炎核心抗体的阳性：通过聚合酶链反应（PCR）进行的乙型肝炎病毒DNA。可检测的丙型肝炎病毒DNA表明隐匿性丙型肝炎。
  • 丙型丙型肝炎病毒抗体（HCVAB）：PCR必须通过PCR进行丙型肝炎病毒RNA。可检测的丙型肝炎病毒RNA提示慢性丙型肝炎。
• 需要口腔或静脉治疗的主动感染。
• 任何自身免疫性疾病或免疫缺陷的活性或病史。允许患有1型糖尿病，白癜风，牛皮癣，低甲状腺疾病' target='_blank'>甲状腺疾病或不需要免疫抑制治疗的参与者。
• 在学习第1天的第6个月内，心肌梗死，有症状的心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭（纽约心脏协会> II类），不稳定的心绞痛或需要药物治疗的心律失常。

• 先前的抗肿瘤疗法未解决的毒性，定义为未能解决不良事件的共同术语标准（CTCAE）5.0级1级，或稳定且稳定且控制良好，以最少的，局部或无侵入性干预，并且有同意通过调查员和Amgen Medical Monitor。

  • 3级或更高结肠炎，肺炎或神经系统毒性或
  • 从先前检查点抑制剂疗法中未解决的毒性定义为未解决CTCAE v5.0级1级。
  • 例外： - 允许使用激素替代疗法管理的临床稳定甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退状态

其他排除

• 女性参与者怀孕，母乳喂养或计划在治疗期间怀孕或母乳喂养，在最后剂量AMG 994和/或AMG 404之后的另外6个月。
• 生育潜力的女性参与者不愿意在治疗期间使用1种高效的避孕方法，并在最后一次剂量的AMG 994和/或AMG 404剂量后再使用6个月。
• 通过血清妊娠试验评估的育儿潜力的女性参与者在第1天进行了阳性妊娠测试。
• 男性参与者具有育儿潜力的女性伴侣，他们不愿意进行性欲（避免异性恋性交）或在治疗期间使用避孕措施，并在最后一次剂量的AMG 994和/或AMG 404进行避孕。
• 男性参与者不愿放弃治疗期间的精子捐赠，并在最后剂量的AMG 994和/或AMG 404剂量后又有8个月。
• 参与者对剂量期间要施用的任何产品或组件具有已知的敏感性。
• 参与者可能无法完成所有协议要求的研究访问或程序，并且/或遵守所有必需的研究程序，以获得最佳的参与者和研究者的知识。
• 研究人员或安哥尔医师认为，如果咨询了任何其他临床意义，病情或疾病的病史或证据（上面概述的疾病或疾病），如果咨询了，将对参与者的安全或干扰研究评估构成风险，程序或完成。