遵循研究结果IMBRAVE150，atezolizumab + bevacizumab组合是HCC患者的有前途的治疗选择。

此外，肝内远处复发率和转移机制的积累证据促进了探索针对肿瘤生长和转移性逃逸的辅助/新辅助策略，并在经皮烧蚀的背景下用于小型HCC。

因此，HCC的局部消融是测试Atezolizumab + bevacizumab结合消融的“理想”设置，目的是降低复发风险。

肝癌是全球癌症的第六大癌症，也是第三大死亡原因（来源：Globocan 2018）。肝细胞癌（HCC）代表80-90％的肝癌。经皮热消融（PTA）是早期和早期HCC的经过验证的治疗选择，以及手术切除和肝移植（EASL临床实践指南：肝细胞癌的管理，J HEPATOL 2018）。由于其出色的耐受性，尤其是在门户高血压或轴承合并症的患者中，现在在法国占“米兰”肿瘤一线治疗治疗的近70％。 PTA系列中局部肿瘤进展（LTP）的风险为≈10-20％（Nault，J Hepatol 2018； N'Kontchou等，Hepatology（Baltimore，MD），2009年）。此外，PTA的长期结果受肝内远处复发的高率（5年时高达60-80％）的影响（IDR）（Nault等，J Hepatol 2018），如HCC之后所观察到的那样手术切除（EASL临床实践指南：肝细胞癌的管理，J Hepatol 2018; Imamura等，J Hepatol 2003）。尚不清楚IDR早期（PTA <3 cm HCC之后2 - 3年）是由于转移扩散还是从头癌变引起的。

强烈的科学原理和新兴的临床数据表明，在包括HCC在内的多种肿瘤类型中，血管内皮生长因子（VEGF） /程序性死亡凸起1（PD-L1）的封锁可能在临床上有益于临床。因此，HCC中的局部消融是一种“理想”环境，用于测试atezolizumab + bevacizumab与消融结合使用。研究人员假设Atezolizumab + Bevacizumab和射频消融的组合可以在2年时改善无复发生存期（RFS）。

这项随机多中心II期试验的目的是根据实验组（RF消融）在实验组（Atezolizumab + bevacizumab + RF消融）中比较2年的RFS（RF消融），该RF（RF消融）根据HCC修改的响应评估标准（MRECIST）。因此，此处提出的使用Atezolizumab作为第一个新辅助，然后将贝伐单抗作为佐剂结合使用，应该从理论上讲，希望限制射频散热（RFA）pro肿瘤效应。由于添加了生物治疗（即在实验组中，IE），RFS电流率值为45％的RFS速率45％（即在活动比较臂中）应至少增加到65％。该项目的总持续时间定于2年，再加上3年的随访。患者的招募时间范围设置为18个月。包括202名患者，每只手臂101例。

• 药物：atezolizumab（新辅助）
  在每个周期的第1天（每3周）在新辅助仪中以2个周期为2个周期，将作为静脉输注1200mg。初始剂量将在60分钟（±15）分钟内输送，如果随后的输注可能在30（±10）分钟内给予。
  其他名称：tecentriq
• 程序：经皮射频
  允许任何RFA系统（UNI/多针，单极或多双极极线）。不允许微波消融或不可逆的电穿孔。
• 药物：贝伐单抗（辅助）
  贝伐单抗15 mg/kg的贝伐单抗将作为辅助剂的每3周周期的第1天作为IV输注，最大15个周期。初始剂量将在90分钟内（±15分钟）递送，如果可以在60分钟（±10）分钟内给予耐受的输注，则在30分钟（±10）分钟内给予。
  其他名称：

  • Avastin 400毫克注射量
  • 阿avastin 100毫克注射4毫升
• 药物：atezolizumab（辅助）
  Atezolizumab 1200毫克将在每个周期的第1天（每3周）的第1天输注，最大15个周期。剂量将在30（±10）分钟内递送。
  其他名称：tecentriq

• 实验：射频消融之前的新辅助抗唑珠单抗，然后佐剂atezolizumab + bevacizumab
  Neoadjuvant atezolizumab和辅助atezolizumab + bevacizumab与经皮射频消融结合
  干预措施：

  • 药物：atezolizumab（新辅助）
  • 程序：经皮射频
  • 药物：贝伐单抗（辅助）
  • 药物：atezolizumab（辅助）
• 主动比较器：经皮射频消融
  经皮射频消融，标准处理
  干预：程序：经皮射频

纳入标准：

1. 男性或女性患者≥18岁
2. 基于组织学的HCC诊断

3. 由多学科委员会评估的HCC患者有资格消融：

   • 所有HCC结节<3cm
   • 1-3个HCC结节
4. 根据修改后的RECIST标准，至少通过磁共振成像（MRI）至少一个单维可测量的病变
5. 肝功能状态儿童pugh a类
6. 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态≤1

7. 通过以下实验室测试评估，足够的骨髓，肝脏和肾功能：

   • 血红蛋白> 8.5 g/dl
   • 绝对中性粒细胞计数≥1500/mm3
   • 血小板计数≥50,000/ mm3
   • 总胆红素≤2mg/ dL（OU≤34µmol/ L）。
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5x正常的上限（ULN）
   • 血清肌酐≤1.5x ULN
   • 脂肪酶≤2x ULN
   • 凝血酶原时间> 50％
   • 肾小球滤过率（GFR）≥35mL/min/1.73 m2
8. 预期寿命≥3个月
9. 有生育潜力的妇女必须同意使用足够的避孕
10. 隶属于社会保障系统的患者

排除标准：

1. 禁忌或atezolizumab或贝伐单抗的患者
2. 禁忌症患者静脉注射gadolinium或碘的患者
3. 禁忌症的患者
4. 先前的肝移植
5. 儿童pugh b或c
6. 混合组织学的患者（HCC和胆管癌，即肝胆管癌）
7. 使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂治疗（与预防性）目的的当前或近期（≤10天）使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂。如果剂量的活性导致INR <1.5 x ULN和APTT在开始研究治疗之前的14天内，则允许预防静脉通路设备通畅的预防性抗凝治疗。为了预防抗凝剂或溶栓疗法，可以使用局部标签所描述的批准剂量。
8. 阿司匹林（> 325 mg/day）或用氯吡格雷，二吡喃吡啶烷，ticlopidine或cilostazol治疗的当前或近期（≤10天）使用阿司匹林（> 325 mg/day）或治疗。

9. Active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome ，或多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，除以下例外：

   1. 患有甲状腺替代激素的自身免疫相关甲状腺功能减退症的患者有资格进行研究。
   2. 在胰岛素方案上有1型糖尿病的受控糖尿病患者符合该研究的资格。

   3. 患有湿疹，牛皮癣，地衣慢性慢性地衣或白癜风的患者只有皮肤病表现（例如，排除牛皮癣关节炎的患者）有资格进行该研究，前提是满足以下所有疾病：

      • 皮疹必须覆盖<10％的身体表面积。
      • 疾病在基线时受到良好控制，仅需要低位的局部皮质类固醇。
      • 没有出现急性加重的基础状况，需要牛皮岩加紫外线A辐射，甲氨蝶呤，类维生素类动物，生物学剂，口服钙调神经蛋白抑制剂或高功能或口服皮质类固醇。

10. 在研究治疗开始之前的2周内，用全身性免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇，环磷酰胺，硫氰酸酯，甲基甲酰胺和抗TNF-α剂）在研究治疗前2周内进行治疗治疗，以下例外：

    • 在获得医疗监测器确认后，接受了急性，低剂量的全身免疫抑制剂药物或全身脉搏剂量的全身免疫抑制剂药物（例如，对比度过敏的48小时皮质类固醇用于对比过敏）有资格进行研究。
    • 接受矿物皮质激素（例如，氟皮质酮），慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘的皮质类固醇或低剂量皮质类固醇的患者有资格进行研究。
11. 门静脉入侵，无论其程度如何，都显示在基线成像上
12. 先前的化学栓塞或放射栓塞。
13. 先前治疗的或没有治疗的患者，患有肝外转移的患者。允许一个肺结节（<5mm）。允许钙化的肺微管以及典型的肺内淋巴结。允许肝Hilum淋巴结<10mm（短轴）。
14. 在病理学上证明了先前用微血管侵袭的HCC手术。
15. 先前针对HCC的系统治疗，特别是针对T细胞共刺激或检查点途径的药物（包括针对PD-1，PD-L1或PD-L2的药物，分化137（CD137）的簇或细胞毒性T-淋巴细胞抗原（CTLA--- 4））。
16. HBV感染不受控制的患者高于500 IU/mL。
17. 未经治疗或未完全处理的食管和/或胃静脉曲张，出血或高风险出血。患者必须接受食管胃二维生叶镜检查（EGD），并且在入学之前，必须根据当地的护理标准对所有静脉曲张（小到大）进行评估和治疗。在开始研究治疗之前6个月内经历了EGD的患者无需重复该程序
18. 除HCC以外的肿瘤的过去或并发史，除了子宫颈子宫内癌和/或非黑色素瘤皮肤癌和浅表膀胱肿瘤外。允许在进行研究前3年进行经过治疗的任何癌症
19. 已知史或有症状的脑膜肿瘤
20. 3级（严重）高血压≥160和/或≥100mmHg（根据NCI-CTCAE V5.0）
21. 患有磷酸粒细胞瘤的患者
22. 正在进行的感染：如果不存在主动复制（HBV复制低于500 IU/mL），则允许丙型肝炎，如果不需要抗病毒治疗，则允许丙型肝炎
23. 在入学前30天内30天内30天（指示输血）在临床上显着出血的NCI-CTCAE版本5.0≥3级版本
24. 入学前6个月内6个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故，深血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成或肺栓塞
25. 任何可能危及患者安全和/或他遵守研究方案和后续程序的心理，家庭，社会学，地理或疾病或医学状况
26. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史
27. 需要药物的癫痫发作障碍
28. 非愈合伤口，溃疡或骨折
29. 母乳喂养
30. 怀孕
31. 法律无能力（被拘留的人或受监护权）
32. 被剥夺了自由主体（通过司法或行政决定）

遵循研究结果IMBRAVE150，atezolizumab + bevacizumab组合是HCC患者的有前途的治疗选择。

此外，肝内远处复发率和转移机制的积累证据促进了探索针对肿瘤生长和转移性逃逸的辅助/新辅助策略，并在经皮烧蚀的背景下用于小型HCC。

因此，HCC的局部消融是测试Atezolizumab + bevacizumab结合消融的“理想”设置，目的是降低复发风险。

肝癌是全球癌症的第六大癌症，也是第三大死亡原因（来源：Globocan 2018）。肝细胞癌（HCC）代表80-90％的肝癌。经皮热消融（PTA）是早期和早期HCC的经过验证的治疗选择，以及手术切除和肝移植（EASL临床实践指南：肝细胞癌的管理，J HEPATOL 2018）。由于其出色的耐受性，尤其是在门户高血压或轴承合并症的患者中，现在在法国占“米兰”肿瘤一线治疗治疗的近70％。 PTA系列中局部肿瘤进展（LTP）的风险为≈10-20％（Nault，J Hepatol 2018； N'Kontchou等，Hepatology（Baltimore，MD），2009年）。此外，PTA的长期结果受肝内远处复发的高率（5年时高达60-80％）的影响（IDR）（Nault等，J Hepatol 2018），如HCC之后所观察到的那样手术切除（EASL临床实践指南：肝细胞癌的管理，J Hepatol 2018; Imamura等，J Hepatol 2003）。尚不清楚IDR早期（PTA <3 cm HCC之后2 - 3年）是由于转移扩散还是从头癌变引起的。

强烈的科学原理和新兴的临床数据表明，在包括HCC在内的多种肿瘤类型中，血管内皮生长因子（VEGF） /程序性死亡凸起1（PD-L1）的封锁可能在临床上有益于临床。因此，HCC中的局部消融是一种“理想”环境，用于测试atezolizumab + bevacizumab与消融结合使用。研究人员假设Atezolizumab + Bevacizumab和射频消融的组合可以在2年时改善无复发生存期（RFS）。

这项随机多中心II期试验的目的是根据实验组（RF消融）在实验组（Atezolizumab + bevacizumab + RF消融）中比较2年的RFS（RF消融），该RF（RF消融）根据HCC修改的响应评估标准（MRECIST）。因此，此处提出的使用Atezolizumab作为第一个新辅助，然后将贝伐单抗作为佐剂结合使用，应该从理论上讲，希望限制射频散热（RFA）pro肿瘤效应。由于添加了生物治疗（即在实验组中，IE），RFS电流率值为45％的RFS速率45％（即在活动比较臂中）应至少增加到65％。该项目的总持续时间定于2年，再加上3年的随访。患者的招募时间范围设置为18个月。包括202名患者，每只手臂101例。

• 药物：atezolizumab（新辅助）
  在每个周期的第1天（每3周）在新辅助仪中以2个周期为2个周期，将作为静脉输注1200mg。初始剂量将在60分钟（±15）分钟内输送，如果随后的输注可能在30（±10）分钟内给予。
  其他名称：tecentriq
• 程序：经皮射频
  允许任何RFA系统（UNI/多针，单极或多双极极线）。不允许微波消融或不可逆的电穿孔。
• 药物：贝伐单抗（辅助）
  贝伐单抗15 mg/kg的贝伐单抗将作为辅助剂的每3周周期的第1天作为IV输注，最大15个周期。初始剂量将在90分钟内（±15分钟）递送，如果可以在60分钟（±10）分钟内给予耐受的输注，则在30分钟（±10）分钟内给予。
  其他名称：

  • Avastin 400毫克注射量
  • 阿avastin 100毫克注射4毫升
• 药物：atezolizumab（辅助）
  Atezolizumab 1200毫克将在每个周期的第1天（每3周）的第1天输注，最大15个周期。剂量将在30（±10）分钟内递送。
  其他名称：tecentriq

• 实验：射频消融之前的新辅助抗唑珠单抗，然后佐剂atezolizumab + bevacizumab
  Neoadjuvant atezolizumab和辅助atezolizumab + bevacizumab与经皮射频消融结合
  干预措施：

  • 药物：atezolizumab（新辅助）
  • 程序：经皮射频
  • 药物：贝伐单抗（辅助）
  • 药物：atezolizumab（辅助）
• 主动比较器：经皮射频消融
  经皮射频消融，标准处理
  干预：程序：经皮射频

纳入标准：

1. 男性或女性患者≥18岁
2. 基于组织学的HCC诊断

3. 由多学科委员会评估的HCC患者有资格消融：

   • 所有HCC结节<3cm
   • 1-3个HCC结节
4. 根据修改后的RECIST标准，至少通过磁共振成像（MRI）至少一个单维可测量的病变
5. 肝功能状态儿童pugh a类
6. 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态≤1

7. 通过以下实验室测试评估，足够的骨髓，肝脏和肾功能：

   • 血红蛋白> 8.5 g/dl
   • 绝对中性粒细胞计数≥1500/mm3
   • 血小板计数≥50,000/ mm3
   • 总胆红素≤2mg/ dL（OU≤34µmol/ L）。
   • 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和天冬氨酸氨基转移酶（AST）≤5x正常的上限（ULN）
   • 血清肌酐≤1.5x ULN
   • 脂肪酶≤2x ULN
   • 凝血酶原时间> 50％
   • 肾小球滤过率（GFR）≥35mL/min/1.73 m2
8. 预期寿命≥3个月
9. 有生育潜力的妇女必须同意使用足够的避孕
10. 隶属于社会保障系统的患者

排除标准：

1. 禁忌或atezolizumab或贝伐单抗的患者
2. 禁忌症患者静脉注射gadolinium或碘的患者
3. 禁忌症的患者
4. 先前的肝移植
5. 儿童pugh b或c
6. 混合组织学的患者（HCC和胆管癌，即肝胆管癌）
7. 使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂治疗（与预防性）目的的当前或近期（≤10天）使用全剂量口服或肠胃外抗凝剂或溶栓剂。如果剂量的活性导致INR <1.5 x ULN和APTT在开始研究治疗之前的14天内，则允许预防静脉通路设备通畅的预防性抗凝治疗。为了预防抗凝剂或溶栓疗法，可以使用局部标签所描述的批准剂量。
8. 阿司匹林（> 325 mg/day）或用氯吡格雷，二吡喃吡啶烷，ticlopidine或cilostazol治疗的当前或近期（≤10天）使用阿司匹林（> 325 mg/day）或治疗。

9. Active or history of autoimmune disease or immune deficiency, including, but not limited to, myasthenia gravis, myositis, autoimmune hepatitis, systemic lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, inflammatory bowel disease, antiphospholipid antibody syndrome, Wegener granulomatosis, Sjögren syndrome, Guillain-Barré syndrome ，或多发性硬化症' target='_blank'>多发性硬化症，除以下例外：

   1. 患有甲状腺替代激素的自身免疫相关甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症的患者有资格进行研究。
   2. 在胰岛素方案上有1型糖尿病的受控糖尿病患者符合该研究的资格。

   3. 患有湿疹，牛皮癣，地衣慢性慢性地衣或白癜风的患者只有皮肤病表现（例如，排除牛皮癣关节炎' target='_blank'>关节炎的患者）有资格进行该研究，前提是满足以下所有疾病：

      • 皮疹必须覆盖<10％的身体表面积。
      • 疾病在基线时受到良好控制，仅需要低位的局部皮质类固醇。
      • 没有出现急性加重的基础状况，需要牛皮岩加紫外线A辐射，甲氨蝶呤，类维生素类动物，生物学剂，口服钙调神经蛋白抑制剂或高功能或口服皮质类固醇。

10. 在研究治疗开始之前的2周内，用全身性免疫抑制药物（包括但不限于皮质类固醇，环磷酰胺，硫氰酸酯，甲基甲酰胺和抗TNF-α剂）在研究治疗前2周内进行治疗治疗，以下例外：

    • 在获得医疗监测器确认后，接受了急性，低剂量的全身免疫抑制剂药物或全身脉搏剂量的全身免疫抑制剂药物（例如，对比度过敏的48小时皮质类固醇用于对比过敏）有资格进行研究。
    • 接受矿物皮质激素（例如，氟皮质酮），慢性阻塞性肺疾病（COPD）或哮喘的皮质类固醇或低剂量皮质类固醇的患者有资格进行研究。
11. 门静脉入侵，无论其程度如何，都显示在基线成像上
12. 先前的化学栓塞或放射栓塞。
13. 先前治疗的或没有治疗的患者，患有肝外转移的患者。允许一个肺结节（<5mm）。允许钙化的肺微管以及典型的肺内淋巴结。允许肝Hilum淋巴结<10mm（短轴）。
14. 在病理学上证明了先前用微血管侵袭的HCC手术。
15. 先前针对HCC的系统治疗，特别是针对T细胞共刺激或检查点途径的药物（包括针对PD-1，PD-L1或PD-L2的药物，分化137（CD137）的簇或细胞毒性T-淋巴细胞抗原（CTLA--- 4））。
16. HBV感染不受控制的患者高于500 IU/mL。
17. 未经治疗或未完全处理的食管和/或胃静脉曲张，出血或高风险出血。患者必须接受食管胃二维生叶镜检查（EGD），并且在入学之前，必须根据当地的护理标准对所有静脉曲张（小到大）进行评估和治疗。在开始研究治疗之前6个月内经历了EGD的患者无需重复该程序
18. 除HCC以外的肿瘤的过去或并发史，除了子宫颈子宫内癌和/或非黑色素瘤皮肤癌和浅表膀胱肿瘤外。允许在进行研究前3年进行经过治疗的任何癌症
19. 已知史或有症状的脑膜肿瘤
20. 3级（严重）高血压≥160和/或≥100mmHg（根据NCI-CTCAE V5.0）
21. 患有磷酸粒细胞瘤的患者
22. 正在进行的感染：如果不存在主动复制（HBV复制低于500 IU/mL），则允许丙型肝炎，如果不需要抗病毒治疗，则允许丙型肝炎
23. 在入学前30天内30天内30天（指示输血）在临床上显着出血的NCI-CTCAE版本5.0≥3级版本
24. 入学前6个月内6个月内，动脉或血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或栓塞事件，例如脑血管事故，深血栓形成' target='_blank'>血栓形成' target='_blank'>静脉血栓形成' target='_blank'>血栓形成或肺栓塞
25. 任何可能危及患者安全和/或他遵守研究方案和后续程序的心理，家庭，社会学，地理或疾病或医学状况
26. 人类免疫缺陷病毒（HIV）感染的已知史
27. 需要药物的癫痫发作障碍
28. 非愈合伤口，溃疡或骨折
29. 母乳喂养
30. 怀孕
31. 法律无能力（被拘留的人或受监护权）
32. 被剥夺了自由主体（通过司法或行政决定）