• 住院时间[时间范围：60天]
  住院日
• 平均每日SAO2/FIO2 [时间范围：28天]

Covid-19是一种新型冠状病毒，可引起严重且潜在的致命呼吸道感染。 Covid-19与以前见过的冠状病毒有许多相似之处，例如导致2011年中东呼吸道综合征（MER）和2002 - 2003年发生严重的急性呼吸综合征（SARS）的相似之处。根据早期报告，许多患者可能出现轻度至中度的呼吸道症状，但大约20％的患者出现了严重的症状。这些严重的病例出现了许多威胁生命的并发症，例如急性肺损伤（ALI），急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和休克。

对严重表现患者的早期研究表明，炎性细胞因子高水平的细胞因子，例如白介素2（IL-2），白介素6（IL-6），肿瘤坏死因子α（TNF-α）和单核细胞化学剂蛋白1（MCP） -1）。炎性细胞因子的这种上调，也称为细胞因子风暴，类似于先前冠状病毒触发的先天免疫反应。5,6，这些细胞因子的产生增加是预期的先天免疫系统的抗病毒反应，即先前的抗病毒反应，这是这种反应，即这种反应。被病毒RNA复制触发。病毒复制会触发下游炎症信号传导级联，如NF-κB和IRF3，导致中性粒细胞和单核细胞巨噬细胞增加，从而渗入组织。虽然有效抵抗病毒感染，但也认为该过程是导致与Covid-19相关的显着呼吸并发症的发展。

Ali和Ards并非19cy-19，并具有许多病毒呼吸道感染。已经在ALI和ARDS中评估了几种治疗策略，并在当前大流行以外证明了受益。肝素是一种常用的抗凝剂，已显示出在呼吸系统内表现出抗炎特性。一项在ALI肺部细胞模型中肝素的体外研究发现，肝素显着抑制了NF-κB途径。这种抑制作用导致暴露于大肠杆菌脂多糖的人肺泡巨噬细胞中IL-6和TNF-α的水平降低，以模拟炎症性ALI。此外，肝素在人肺泡II型细胞模型中显着降低了IL-6，TNF-α和MCP-1。未观察到坏死或凋亡的增加。

除了这些免疫调节作用外，肝素主要是一种抗凝剂，全身给药还具有出血的风险。因此，在动物模型和人类中进行了几项研究，以确定是否通过雾化施用肝素可以利用免疫调节，而不会增加出血的风险。在ARDS的大鼠模型中研究了雾化的肝素，并观察到通过减少促凝剂和促炎途径来减轻ALI。观察到IL-6和TNF-α的显着降低。另外，在肺泡巨噬细胞中观察到NF-κB表达的降低。

在患有ARDS的人类中进行了几项临床研究。在一项对60例严重ARDS患者的随机，安慰剂对照研究中，患者被随机分为脱硫蛋白，链霉菌酶和安慰剂。肝素组的患者每4小时通过雾化剂接受10,000个单位，并在第8天之前进行了ARDS的显着改善。未观察到对APTT和INR等全身凝血标记的影响。此外，未观察到重大出血事件或输血。对50名需要超过48小时的机械通气的患者进行了第二次随机安慰剂对照试验，以确定雾化肝素的可能益处。与安慰剂相比，接受雾化肝素的ALI患者在呼吸机上的时间显着减少。接受肝素的患者的APTT值比接受安慰剂的患者更高，但没有发生重大出血事件。这项研究使用每4小时的肝素剂量为25,000单位，这可以解释两项人类研究中实验室效应之间的差异。

肝素已经证明了降低炎症细胞因子在Covid-19中造成ALI和ARDS的发展的能力，并且可能被证明在该患者人群中是有益的。当通过雾化给药时，在先前进行的研究中未观察到不良影响，并且可以提供安全的治疗选择，以改善COVID-19相关ALI和ARDS患者的结局。

这项研究将是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，以确定住院期限内服用雾化的肝素是否会减少机械通气的需求和整体住院时间。

• 新冠肺炎
• 肺炎，病毒

• 药物：肝素
  在住院期间，每天4次未分流的肝素雾化25,000单位
• 药物：0.9％氯化钠
  5 ml的0.9％氯化钠在住院期间每天4次
  其他名称：安慰剂

• 实验：雾化肝素
  肝素5,000单位/毫升剂量：25,000单位频率：每天四次：直到住院出院
  干预：药物：肝素
• 安慰剂比较器：安慰剂
  0.9％氯化钠剂量：5毫升频率：每天四次：直到住院出院
  干预：药物：0.9％氯化钠

• Prompetchara E，Ketloy C，Palaga T. Covid-19和潜在的疫苗中的免疫反应：从SARS和MERS流行中学到的经验教训。亚洲PAC J过敏免疫。 2020年3月; 38（1）：1-9。 doi：10.12932/ap-200220-0772。审查。
• Huang C，Wang Y，Li X，Ren L，Zhao J，Hu Y，Zhang L，Fan G，Xu J，Gu j，Gu X，Cheng Z，Yu T，Yu T，Xia J，Wei Y，Wu Wu W，Wu W，Xie X，Xie X，Yin W ，Li H，Liu M，Xiao Y，Gao H，Guo L，Xie J，Wang G，Jiang R，Gao Z，Jin Q，Jin Q，Wang J，CaoB。 。柳叶刀。 2020年2月15日； 395（10223）：497-506。 doi：10.1016/s0140-6736（20）30183-5。 EPUB 2020 JAN 24. Erratum：柳叶刀。 2020年1月30日;：。
• Liu B，Li M，Zhou Z，Guan X，Xiang Y.我们可以使用白介素6（IL-6）阻滞剂进行冠状病毒病2019（COVID-19）诱导的细胞因子释放综合征（CRS）？ J Autoimmun。 2020年7月; 111：102452。 doi：10.1016/j.jaut.2020.102452。 EPUB 2020年4月10日。评论。
• Chen N，Zhou M，Dong X，Qu J，Gong F，Han Y，Qiu Y，Wang J，Liu Y，Wei Y，Wei Y，Xia J，Yu T，Yu T，Zhang X，Zhang X，Zhang L. 99例流行病学和临床特征2019年中国武汉的新颖冠状病毒肺炎：一项描述性研究。柳叶刀。 2020年2月15日； 395（10223）：507-513。 doi：10.1016/s0140-6736（20）30211-7。 Epub 2020年1月30日。
• Mahallawi WH，Zhang Q，Makhdoum HM，Suliman BA的Khabour。人类中的MERS-COV感染与促炎性Th1和Th17细胞因子谱有关。细胞因子。 2018年4月； 104：8-13。 doi：10.1016/j.cyto.2018.01.025。 EPUB 2018 2月2日。
• Wong CK，Lam CW，Wu AK，IP WK，Lee NL，Chan IH，Lit LC，Hui DS，Chan MH，Chung SS，Sung JJ。严重急性呼吸道综合征的血浆炎症细胞因子和趋化因子。 Clin Exp Immunol。 2004年4月； 136（1）：95-103。
• Perlman S，Dandekar AA。病毒感染' target='_blank'>冠状病毒感染的免疫发病发生：对SARS的影响。 Nat Rev Immunol。 2005年12月; 5（12）：917-27。审查。
• Darden DB，Hawkins RB，Larson SD，Iovine NM，Prough DS，Efron PA。病毒性肺炎的临床表现和免疫学及其对冠状病毒疾病管理的影响2019。CritCare Explor。 2020年4月29日； 2（4）：E0109。 doi：10.1097/cce.00000000000109。 Ecollection 2020年4月审查。
• Camprubí-Rimblas M，Guillamat-Prats R，Lebouvier T，BringuéJ，Chimenti L，Iglesias M，Iglesias M，Obiols C，Tijero J，Tijero J，Blanch L，ArtigasA。受伤。 Respir res。 2017年5月10日； 18（1）：89。 doi：10.1186/s12931-017-0572-3。
• Chimenti L，Camprubí-Rimblas M，Guillamat-Prats R，Gomez MN，Tijero J，Blanch L，ArtigasA。雾化肝素通过大鼠急性肺损伤的大鼠模型中的肺泡巨噬细胞减轻了肺部凝血病和炎症。血栓止血。 2017年11月； 117（11）：2125-2134。 doi：10.1160/th17-05-0347。 EPUB 2017 11月30日。
• Abdelaal Ahmed Mahmoud A，Mahmoud HE，Mahran MA，Khaled M.链霉菌酶与无分流的肝素雾化症患者在严重急性呼吸道遇险综合征（ARDS）的患者中：一项随机对照试验，具有观察性对照。 J Cardiothorac Vasc Anesth。 2020年2月; 34（2）：436-443。 doi：10.1053/j.jvca.2019.05.035。 EPUB 2019年5月27日。
• Dixon B，Schultz MJ，Smith R，Fink JB，Santamaria JD，Campbell DJ。雾化性肝素与重症患者的机械通气较少有关：一项随机对照试验。残疾人护理。 2010; 14（5）：R180。 doi：10.1186/cc9286。 Epub 2010年10月11日。
• Van Haren FMP，Page C，Laffey JG，Artigas A，Camprubi-Rimblas M，Nunes Q，Smith R，Shute J，Shute J，Carroll M，Tree J，Carroll M，Singh D，Wilkinson D，Wilkinson T，Dixon B，DixonB。对于Covid-19：科学原理和呼吁随机证据。残疾人护理。 2020年7月22日； 24（1）：454。 doi：10.1186/s13054-020-03148-2。审查。

纳入标准：

• 住进了医院
• 在过去21天内，SARS-COV-2有一个PCR阳性样品。该样品可以是鼻肌咽拭子，痰，气管抽吸物，支气管肺泡灌洗或患者的其他样品
• Covid-19的3-5的COVID的修改顺序临床量表

排除标准：

• 插管和机械通气，或根据治疗临床医生的评估需要立即进行插管
• 肝素过敏或肝素诱导的血小板细胞尼亚
• APTT> 120秒，不是由于抗凝剂疗法而引起的，也不能纠正新鲜的冷冻等离子体
• 血小板计数<20 x 109每升
• 肺出血或不受控制的出血
• 怀孕或可能怀孕
• 急性脑损伤可能导致长期残疾
• 肌病，脊髓损伤，神经损伤或疾病，可能长时间无能为力，例如独立呼吸
• 治疗限制到位，即不用于插管，而不是ICU入院
• 死亡即将在24小时内迫在眉睫或不可避免
• 临床医生的反对
• 拒绝参与者（负责人）同意

• 住院时间[时间范围：60天]
  住院日
• 平均每日SAO2/FIO2 [时间范围：28天]

Covid-19是一种新型冠状病毒，可引起严重且潜在的致命呼吸道感染。 Covid-19与以前见过的冠状病毒有许多相似之处，例如导致2011年中东呼吸道综合征（MER）和2002 - 2003年发生严重的急性呼吸综合征（SARS）的相似之处。根据早期报告，许多患者可能出现轻度至中度的呼吸道症状，但大约20％的患者出现了严重的症状。这些严重的病例出现了许多威胁生命的并发症，例如急性肺损伤（ALI），急性呼吸窘迫综合征（ARDS）和休克。

对严重表现患者的早期研究表明，炎性细胞因子高水平的细胞因子，例如白介素2（IL-2），白介素6（IL-6），肿瘤坏死因子α（TNF-α）和单核细胞化学剂蛋白1（MCP） -1）。炎性细胞因子的这种上调，也称为细胞因子风暴，类似于先前冠状病毒触发的先天免疫反应。5,6，这些细胞因子的产生增加是预期的先天免疫系统的抗病毒反应，即先前的抗病毒反应，这是这种反应，即这种反应。被病毒RNA复制触发。病毒复制会触发下游炎症信号传导级联，如NF-κB和IRF3，导致中性粒细胞和单核细胞巨噬细胞增加，从而渗入组织。虽然有效抵抗病毒感染，但也认为该过程是导致与Covid-19相关的显着呼吸并发症的发展。

Ali和Ards并非19cy-19，并具有许多病毒呼吸道感染。已经在ALI和ARDS中评估了几种治疗策略，并在当前大流行以外证明了受益。肝素是一种常用的抗凝剂，已显示出在呼吸系统内表现出抗炎特性。一项在ALI肺部细胞模型中肝素的体外研究发现，肝素显着抑制了NF-κB途径。这种抑制作用导致暴露于大肠杆菌脂多糖的人肺泡巨噬细胞中IL-6和TNF-α的水平降低，以模拟炎症性ALI。此外，肝素在人肺泡II型细胞模型中显着降低了IL-6，TNF-α和MCP-1。未观察到坏死或凋亡的增加。

除了这些免疫调节作用外，肝素主要是一种抗凝剂，全身给药还具有出血的风险。因此，在动物模型和人类中进行了几项研究，以确定是否通过雾化施用肝素可以利用免疫调节，而不会增加出血的风险。在ARDS的大鼠模型中研究了雾化的肝素，并观察到通过减少促凝剂和促炎途径来减轻ALI。观察到IL-6和TNF-α的显着降低。另外，在肺泡巨噬细胞中观察到NF-κB表达的降低。

在患有ARDS的人类中进行了几项临床研究。在一项对60例严重ARDS患者的随机，安慰剂对照研究中，患者被随机分为脱硫蛋白，链霉菌酶和安慰剂。肝素组的患者每4小时通过雾化剂接受10,000个单位，并在第8天之前进行了ARDS的显着改善。未观察到对APTT和INR等全身凝血标记的影响。此外，未观察到重大出血事件或输血。对50名需要超过48小时的机械通气的患者进行了第二次随机安慰剂对照试验，以确定雾化肝素的可能益处。与安慰剂相比，接受雾化肝素的ALI患者在呼吸机上的时间显着减少。接受肝素的患者的APTT值比接受安慰剂的患者更高，但没有发生重大出血事件。这项研究使用每4小时的肝素剂量为25,000单位，这可以解释两项人类研究中实验室效应之间的差异。

肝素已经证明了降低炎症细胞因子在Covid-19中造成ALI和ARDS的发展的能力，并且可能被证明在该患者人群中是有益的。当通过雾化给药时，在先前进行的研究中未观察到不良影响，并且可以提供安全的治疗选择，以改善COVID-19相关ALI和ARDS患者的结局。

这项研究将是一项随机，双盲，安慰剂对照试验，以确定住院期限内服用雾化的肝素是否会减少机械通气的需求和整体住院时间。

• 新冠肺炎
• 肺炎，病毒

• 药物：肝素
  在住院期间，每天4次未分流的肝素雾化25,000单位
• 药物：0.9％氯化钠
  5 ml的0.9％氯化钠在住院期间每天4次
  其他名称：安慰剂

• 实验：雾化肝素
  肝素5,000单位/毫升剂量：25,000单位频率：每天四次：直到住院出院
  干预：药物：肝素
• 安慰剂比较器：安慰剂
  0.9％氯化钠剂量：5毫升频率：每天四次：直到住院出院
  干预：药物：0.9％氯化钠

• Prompetchara E，Ketloy C，Palaga T. Covid-19和潜在的疫苗中的免疫反应：从SARS和MERS流行中学到的经验教训。亚洲PAC J过敏免疫。 2020年3月; 38（1）：1-9。 doi：10.12932/ap-200220-0772。审查。
• Huang C，Wang Y，Li X，Ren L，Zhao J，Hu Y，Zhang L，Fan G，Xu J，Gu j，Gu X，Cheng Z，Yu T，Yu T，Xia J，Wei Y，Wu Wu W，Wu W，Xie X，Xie X，Yin W ，Li H，Liu M，Xiao Y，Gao H，Guo L，Xie J，Wang G，Jiang R，Gao Z，Jin Q，Jin Q，Wang J，CaoB。 。柳叶刀。 2020年2月15日； 395（10223）：497-506。 doi：10.1016/s0140-6736（20）30183-5。 EPUB 2020 JAN 24. Erratum：柳叶刀。 2020年1月30日;：。
• Liu B，Li M，Zhou Z，Guan X，Xiang Y.我们可以使用白介素6（IL-6）阻滞剂进行冠状病毒病2019（COVID-19）诱导的细胞因子释放综合征（CRS）？ J Autoimmun。 2020年7月; 111：102452。 doi：10.1016/j.jaut.2020.102452。 EPUB 2020年4月10日。评论。
• Chen N，Zhou M，Dong X，Qu J，Gong F，Han Y，Qiu Y，Wang J，Liu Y，Wei Y，Wei Y，Xia J，Yu T，Yu T，Zhang X，Zhang X，Zhang L. 99例流行病学和临床特征2019年中国武汉的新颖冠状病毒肺炎：一项描述性研究。柳叶刀。 2020年2月15日； 395（10223）：507-513。 doi：10.1016/s0140-6736（20）30211-7。 Epub 2020年1月30日。
• Mahallawi WH，Zhang Q，Makhdoum HM，Suliman BA的Khabour。人类中的MERS-COV感染与促炎性Th1和Th17细胞因子谱有关。细胞因子。 2018年4月； 104：8-13。 doi：10.1016/j.cyto.2018.01.025。 EPUB 2018 2月2日。
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• Chimenti L，Camprubí-Rimblas M，Guillamat-Prats R，Gomez MN，Tijero J，Blanch L，ArtigasA。雾化肝素通过大鼠急性肺损伤的大鼠模型中的肺泡巨噬细胞减轻了肺部凝血病和炎症。血栓止血。 2017年11月； 117（11）：2125-2134。 doi：10.1160/th17-05-0347。 EPUB 2017 11月30日。
• Abdelaal Ahmed Mahmoud A，Mahmoud HE，Mahran MA，Khaled M.链霉菌酶与无分流的肝素雾化症患者在严重急性呼吸道遇险综合征（ARDS）的患者中：一项随机对照试验，具有观察性对照。 J Cardiothorac Vasc Anesth。 2020年2月; 34（2）：436-443。 doi：10.1053/j.jvca.2019.05.035。 EPUB 2019年5月27日。
• Dixon B，Schultz MJ，Smith R，Fink JB，Santamaria JD，Campbell DJ。雾化性肝素与重症患者的机械通气较少有关：一项随机对照试验。残疾人护理。 2010; 14（5）：R180。 doi：10.1186/cc9286。 Epub 2010年10月11日。
• Van Haren FMP，Page C，Laffey JG，Artigas A，Camprubi-Rimblas M，Nunes Q，Smith R，Shute J，Shute J，Carroll M，Tree J，Carroll M，Singh D，Wilkinson D，Wilkinson T，Dixon B，DixonB。对于Covid-19：科学原理和呼吁随机证据。残疾人护理。 2020年7月22日； 24（1）：454。 doi：10.1186/s13054-020-03148-2。审查。

纳入标准：

• 住进了医院
• 在过去21天内，SARS-COV-2有一个PCR阳性样品。该样品可以是鼻肌咽拭子，痰，气管抽吸物，支气管肺泡灌洗或患者的其他样品
• Covid-19的3-5的COVID的修改顺序临床量表

排除标准：

• 插管和机械通气，或根据治疗临床医生的评估需要立即进行插管
• 肝素过敏或肝素诱导的血小板细胞尼亚
• APTT> 120秒，不是由于抗凝剂疗法而引起的，也不能纠正新鲜的冷冻等离子体
• 血小板计数<20 x 109每升
• 肺出血或不受控制的出血
• 怀孕或可能怀孕
• 急性脑损伤可能导致长期残疾
• 肌病，脊髓损伤，神经损伤或疾病，可能长时间无能为力，例如独立呼吸
• 治疗限制到位，即不用于插管，而不是ICU入院
• 死亡即将在24小时内迫在眉睫或不可避免
• 临床医生的反对
• 拒绝参与者（负责人）同意