• 无复发生存期（RFS）[时间范围：在2年，3年和研究结束时]
  定义为从随机性到复发事件或最后一次随访的时间
• 总生存期（OS）[时间范围：从随机日期到首先记录的进展日期或死亡日期，以任何原因的持续日期，以最高为5年的人进行评估]
  定义为从随机性日期到由于任何原因而死亡日期的时间
• PORR [时间范围：新辅助治疗后的手术（从第8周到第9周）和疾病复发长达5年]
  定义为病理完整反应的总和（PCR），接近PCR附近的病理完全反应）和病理部分反应（PPRS）。
• 安全性 - 不良事件[时间范围：在治疗期间或在上次研究治疗后30天内连续审理]
  所有AES，3至4级AE，严重的不良事件（SAE），死亡，特殊兴趣（AES）和AES，导致治疗中断或退出研究
• 分子和免疫表型的变化[时间范围：在基线，手术前，辅助治疗期间每12周以及疾病复发，长达5年]
  免疫科目，循环细胞因子和趋化因子分析，代谢组分析，肿瘤突变负担，粒细胞衍生的抑制细胞，免疫细胞亚型表达和淋巴细胞激活，蛋白质水平的其他分析（IE CCR5），DNA CCR5，DNA和/或MRNA分析，以及/或MRNA分析

黑色素瘤代表了巨大的健康负担，并且是肿瘤学的持续不满意的领域。尽管黑色素瘤仅占诊断出皮肤癌的1％，但它是大多数与皮肤癌相关死亡的原因。直到最近，晚期黑色素瘤患者还可以使用有限的有效治疗选择。从历史上看，据报道，对常规化疗和免疫调节疗法（白介素-2或干扰素-γ）的反应率约为5-19％。

辅助免疫检查点阻滞（ICB）和靶向治疗改善了可切除黑色素瘤的患者的预后。最近已经证明，新辅助和辅助靶向疗法（Dabrafenib和Trametinib）的治疗与高病理完全反应（PCR）率（PCR）相关，并且仅在手术中就改善了结果。然而，尽管临床前研究表明，与在辅助设置相同的相同的疗法相比，在新辅助仪的环境中尚未对ICB进行治疗，但在新辅助环境中尚未得到很好的研究。

新辅助试验的优势是全身治疗前后的血液和肿瘤组织样品的可用性，用于在循环和肿瘤微环境中进行新的机械和生物标志物研究。

具有靶向（Dabrafenib/Trametinib组合）或免疫治疗剂（单独使用Nivolumab或Nivolumab/nivolumab/ipilimumab组合）的前瞻性新辅助临床试验，现在正在以高度提出的总体预期效果的高度预测速率（nivolumab/ipilimumab combo）和组合运行。 PCR，30-50％）和PCR和无复发生存之间正相关的早期数据。根据迄今为止的可用结果，我们旨在进行一项随机的，不合制的II期试验，以定义Neoadjuvant Plus辅助靶标和免疫疗法的作用，以组合或序列进行，对具有高风险的可切除性黑色素瘤的患者进行。定义新辅助治疗是否具有抗肿瘤活性，以及​​它是否会降低手术后复发的风险。

• 药物：Cobimetinib 20 mg口服片剂
  Cobimetinib 60 mg QD PO从第1周到第3周和第5周，再到第6周第6周。
  其他名称：cotellic
• 药物：vemurafenib 240 mg口腔胶囊
  960（ARM A） /720（ARM B）MG BID PO从第1周到第6周。
  其他名称：Zelboraf
• 药物：atezolizumab 1200毫克20毫升注射
  840 mg IV用于臂B和C的2个循环。在所有手臂中手术后1200 mg IV静置52周
  其他名称：tecentriq

• 实验：手臂A

  武装BRAF突变患者。在6周的时间内（1） +（2）：

  1. Vemurafenib 960毫克从第1周到第6周。
  2. Cobimetinib 60 mg QD PO从第1周到第3周和第5周，再到第6周第6周。

  手术和第二次筛查期（长达六周）：atezolizumab 1200 mg IV 52周

  干预措施：

  • 药物：Cobimetinib 20 mg口服片剂
  • 药物：vemurafenib 240 mg口腔胶囊
  • 药物：atezolizumab 1200毫克20毫升注射
• 实验：手臂B

  手臂B BRAF突变患者。在6周（1） +（2） +（3）的时间内：

  1. Vemurafenib 720 mg BID PO从第1周到第6周。
  2. Cobimetinib 60 mg QD PO从第1周到第3周，从第5周到第6周第6周。
  3. Atezolizumab 840 mg IV进行2个周期（第4周和第7周的第1天）。

  手术和第二次筛查期（长达六周）：atezolizumab 1200 mg IV 52周

  干预措施：

  • 药物：Cobimetinib 20 mg口服片剂
  • 药物：vemurafenib 240 mg口腔胶囊
  • 药物：atezolizumab 1200毫克20毫升注射
• 实验：手臂C

  手臂C BRAF WT患者。在六周的时间内（1） +（2）：

  1. Cobimetinib 60 mg QD PO从第1周到第3周，从第5周到第6周，
  2. atezolizumab 840 mg IV，用于2个周期（第1周和第4周的第1天）。

  手术和第二次筛查期（长达六周）：atezolizumab 1200 mg IV 52周

  干预措施：

  • 药物：Cobimetinib 20 mg口服片剂
  • 药物：atezolizumab 1200毫克20毫升注射

纳入标准：

1. 任何年龄≥18岁的性别的患者；
2. 能够给予书面知情同意书，其中包括遵守同意书中列出的要求和限制；
3. 患者必须在组织学或细胞学上确认的IIIB/C/D期或寡聚阶段IV1分解黑色素瘤。可切除性的定义可以由患者的手术肿瘤学家确定，并通过在黑色素瘤医学和外科肿瘤学人员参加的多学科肿瘤会议上进行讨论。可切除的肿瘤定义为没有显着的血管，神经或骨受累。只有可以安全地实现无肿瘤边缘的完整手术切除的情况，才能切除；
4. 所有患者必须已知BRAF V600E/K突变状态；
5. 患者必须在医学上足够适合手术，如手术肿瘤学团队所确定的。
6. 患者必须患有可测量的疾病，由recist 1.1定义；
7. ECOG性能状态0-1; *
8. 患者必须具有器官和骨髓功能
9. 没有任何可能影响遵守研究方案和时间表随访的心理，熟悉或社会状况；
10. 生育潜力的女性受试者必须在基线时产生负妊娠测试结果，并且必须在总研究持续时间加上23周（即30天加上实验药物才能接受五个半衰期）的可靠避孕方法）。实验药物的最后剂量； *
11. 与生育潜力的女性进行性活跃的男性必须在总研究持续时间加上31周（即80天加上实验药物接受五个半衰期所需的时间），在最后剂量的实验药物之后，必须采用可靠的避孕方法。 。

排除标准：

1. 目前接受癌症治疗（化学疗法，放射治疗，免疫疗法或生物治疗）或研究性抗癌药； *
2. 除以下情况外，先前的恶性肿瘤：经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，原位宫颈癌，甲状腺癌（甲状腺肿瘤除外）或患者无病的任何癌症除外2年；
3. 在过去三周内进行任何重大手术；
4. 怀孕和/或母乳喂养或生育潜力，不实践可靠的节育方法；*
5. 不愿或无法遵循协议中要求的程序； *
6. 可能干扰毒性评估的不受控制的糖尿病，高血压或其他医疗状况；*
7. 当前使用抗凝剂（华法林，肝素，直接凝血酶抑制剂）在治疗水平*
8. 患有不受控制的心血管或间质性肺部疾病的患者以及视网膜静脉阻塞或中央浆液性视网膜病的风险或风险；
9. 患有需要全身治疗皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物的受试者； *
10. 先前的BRAF或MEK定向疗法；接受过干扰素的患者符合条件；
11. 视网膜病变的病史或眼科检查中的任何发现，被认为是神经感觉视网膜脱离的危险因素/中央浆膜脉络膜炎，视网膜静脉闭塞（RVO）或新生血管黄斑黄斑de Generation;
12. RVO的以下任何危险因素的存在：a）眼内压力≥21mmHg的不受控制的青光眼； b）血清胆固醇≥Grade2; c）高甘油三酸酯≥2级； d）高血糖（禁食）≥Grade2;
13. 正确的QT间隔> 450msec至基线，先天性长QT综合征的历史；
14. 不受控制的疾病中的内分泌疾病（例如甲状腺功能减退症，甲状腺功能亢进和糖尿病）；
15. 其他严重的医学或精神疾病（例如抑郁症）或实验室测试异常，可能会增加与研究参与或Vemurafenib，Atezolizumab和cobimetinib相关的风险研究人员可以使患者不符合该研究的资格；
16. 不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃感染，症状心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常，脑心血管事故，短暂性缺血性缺血性，肺部栓塞，严重的肺癌疾病，肺炎疾病严重，肺门疾病，间质肺病。腹泻或精神病/社交状况将限制遵守研究要求，从而大大增加了发生AE的风险或损害患者给予书面知情同意的能力；
17. 主动原发免疫缺陷的病史；
18. 在第一次剂量的IMP之前30天内，接收活疫苗。注意：如果入学率，患者在接受IMP剂量后长达30天内不应接受活疫苗。 *
19. 先前用抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2或抗CTLA-4抗体治疗；
20. 对任何研究药物或任何研究药物赋形剂的已知过敏或超敏反应；
21. HBV SAG或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）的阳性测试，表明急性感染或慢性感染；
22. 已知的艾滋病毒或已知艾滋病呈阳性的史；
23. 研究者的判断是，患者不适合参加研究，并且患者不太可能遵守研究程序，限制和要求。

• 无复发生存期（RFS）[时间范围：在2年，3年和研究结束时]
  定义为从随机性到复发事件或最后一次随访的时间
• 总生存期（OS）[时间范围：从随机日期到首先记录的进展日期或死亡日期，以任何原因的持续日期，以最高为5年的人进行评估]
  定义为从随机性日期到由于任何原因而死亡日期的时间
• PORR [时间范围：新辅助治疗后的手术（从第8周到第9周）和疾病复发长达5年]
  定义为病理完整反应的总和（PCR），接近PCR附近的病理完全反应）和病理部分反应（PPRS）。
• 安全性 - 不良事件[时间范围：在治疗期间或在上次研究治疗后30天内连续审理]
  所有AES，3至4级AE，严重的不良事件（SAE），死亡，特殊兴趣（AES）和AES，导致治疗中断或退出研究
• 分子和免疫表型的变化[时间范围：在基线，手术前，辅助治疗期间每12周以及疾病复发，长达5年]
  免疫科目，循环细胞因子和趋化因子分析，代谢组分析，肿瘤突变负担，粒细胞衍生的抑制细胞，免疫细胞亚型表达和淋巴细胞激活，蛋白质水平的其他分析（IE CCR5），DNA CCR5，DNA和/或MRNA分析，以及/或MRNA分析

黑色素瘤代表了巨大的健康负担，并且是肿瘤学的持续不满意的领域。尽管黑色素瘤仅占诊断出皮肤癌的1％，但它是大多数与皮肤癌相关死亡的原因。直到最近，晚期黑色素瘤患者还可以使用有限的有效治疗选择。从历史上看，据报道，对常规化疗和免疫调节疗法（白介素-2或干扰素-γ）的反应率约为5-19％。

辅助免疫检查点阻滞（ICB）和靶向治疗改善了可切除黑色素瘤的患者的预后。最近已经证明，新辅助和辅助靶向疗法（Dabrafenib和Trametinib）的治疗与高病理完全反应（PCR）率（PCR）相关，并且仅在手术中就改善了结果。然而，尽管临床前研究表明，与在辅助设置相同的相同的疗法相比，在新辅助仪的环境中尚未对ICB进行治疗，但在新辅助环境中尚未得到很好的研究。

新辅助试验的优势是全身治疗前后的血液和肿瘤组织样品的可用性，用于在循环和肿瘤微环境中进行新的机械和生物标志物研究。

具有靶向（Dabrafenib/Trametinib组合）或免疫治疗剂（单独使用Nivolumab或Nivolumab/nivolumab/ipilimumab组合）的前瞻性新辅助临床试验，现在正在以高度提出的总体预期效果的高度预测速率（nivolumab/ipilimumab combo）和组合运行。 PCR，30-50％）和PCR和无复发生存之间正相关的早期数据。根据迄今为止的可用结果，我们旨在进行一项随机的，不合制的II期试验，以定义Neoadjuvant Plus辅助靶标和免疫疗法的作用，以组合或序列进行，对具有高风险的可切除性黑色素瘤的患者进行。定义新辅助治疗是否具有抗肿瘤活性，以及​​它是否会降低手术后复发的风险。

• 药物：Cobimetinib 20 mg口服片剂
  Cobimetinib 60 mg QD PO从第1周到第3周和第5周，再到第6周第6周。
  其他名称：cotellic
• 药物：vemurafenib 240 mg口腔胶囊
  960（ARM A） /720（ARM B）MG BID PO从第1周到第6周。
  其他名称：Zelboraf
• 药物：atezolizumab 1200毫克20毫升注射
  840 mg IV用于臂B和C的2个循环。在所有手臂中手术后1200 mg IV静置52周
  其他名称：tecentriq

• 实验：手臂A

  武装BRAF突变患者。在6周的时间内（1） +（2）：

  1. Vemurafenib 960毫克从第1周到第6周。
  2. Cobimetinib 60 mg QD PO从第1周到第3周和第5周，再到第6周第6周。

  手术和第二次筛查期（长达六周）：atezolizumab 1200 mg IV 52周

  干预措施：

  • 药物：Cobimetinib 20 mg口服片剂
  • 药物：vemurafenib 240 mg口腔胶囊
  • 药物：atezolizumab 1200毫克20毫升注射
• 实验：手臂B

  手臂B BRAF突变患者。在6周（1） +（2） +（3）的时间内：

  1. Vemurafenib 720 mg BID PO从第1周到第6周。
  2. Cobimetinib 60 mg QD PO从第1周到第3周，从第5周到第6周第6周。
  3. Atezolizumab 840 mg IV进行2个周期（第4周和第7周的第1天）。

  手术和第二次筛查期（长达六周）：atezolizumab 1200 mg IV 52周

  干预措施：

  • 药物：Cobimetinib 20 mg口服片剂
  • 药物：vemurafenib 240 mg口腔胶囊
  • 药物：atezolizumab 1200毫克20毫升注射
• 实验：手臂C

  手臂C BRAF WT患者。在六周的时间内（1） +（2）：

  1. Cobimetinib 60 mg QD PO从第1周到第3周，从第5周到第6周，
  2. atezolizumab 840 mg IV，用于2个周期（第1周和第4周的第1天）。

  手术和第二次筛查期（长达六周）：atezolizumab 1200 mg IV 52周

  干预措施：

  • 药物：Cobimetinib 20 mg口服片剂
  • 药物：atezolizumab 1200毫克20毫升注射

纳入标准：

1. 任何年龄≥18岁的性别的患者；
2. 能够给予书面知情同意书，其中包括遵守同意书中列出的要求和限制；
3. 患者必须在组织学或细胞学上确认的IIIB/C/D期或寡聚阶段IV1分解黑色素瘤。可切除性的定义可以由患者的手术肿瘤学家确定，并通过在黑色素瘤医学和外科肿瘤学人员参加的多学科肿瘤会议上进行讨论。可切除的肿瘤定义为没有显着的血管，神经或骨受累。只有可以安全地实现无肿瘤边缘的完整手术切除的情况，才能切除；
4. 所有患者必须已知BRAF V600E/K突变状态；
5. 患者必须在医学上足够适合手术，如手术肿瘤学团队所确定的。
6. 患者必须患有可测量的疾病，由recist 1.1定义；
7. ECOG性能状态0-1; *
8. 患者必须具有器官和骨髓功能
9. 没有任何可能影响遵守研究方案和时间表随访的心理，熟悉或社会状况；
10. 生育潜力的女性受试者必须在基线时产生负妊娠测试结果，并且必须在总研究持续时间加上23周（即30天加上实验药物才能接受五个半衰期）的可靠避孕方法）。实验药物的最后剂量； *
11. 与生育潜力的女性进行性活跃的男性必须在总研究持续时间加上31周（即80天加上实验药物接受五个半衰期所需的时间），在最后剂量的实验药物之后，必须采用可靠的避孕方法。 。

排除标准：

1. 目前接受癌症治疗（化学疗法，放射治疗，免疫疗法或生物治疗）或研究性抗癌药； *
2. 除以下情况外，先前的恶性肿瘤：经过足够治疗的基底细胞或鳞状细胞皮肤癌，原位宫颈癌，甲状腺癌' target='_blank'>甲状腺癌（甲状腺肿' target='_blank'>甲状腺肿瘤除外）或患者无病的任何癌症除外2年；
3. 在过去三周内进行任何重大手术；
4. 怀孕和/或母乳喂养或生育潜力，不实践可靠的节育方法；*
5. 不愿或无法遵循协议中要求的程序； *
6. 可能干扰毒性评估的不受控制的糖尿病，高血压或其他医疗状况；*
7. 当前使用抗凝剂（华法林，肝素，直接凝血酶抑制剂）在治疗水平*
8. 患有不受控制的心血管或间质性肺部疾病的患者以及视网膜静脉阻塞或中央浆液性视网膜病的风险或风险；
9. 患有需要全身治疗皮质类固醇（> 10 mg每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物的受试者； *
10. 先前的BRAF或MEK定向疗法；接受过干扰素的患者符合条件；
11. 视网膜病变的病史或眼科检查中的任何发现，被认为是神经感觉视网膜脱离的危险因素/中央浆膜脉络膜炎，视网膜静脉闭塞（RVO）或新生血管黄斑黄斑de Generation;
12. RVO的以下任何危险因素的存在：a）眼内压力≥21mmHg的不受控制的青光眼； b）血清胆固醇≥Grade2; c）高甘油三酸酯≥2级； d）高血糖（禁食）≥Grade2;
13. 正确的QT间隔> 450msec至基线，先天性长QT综合征的历史；
14. 不受控制的疾病中的内分泌疾病（例如甲状腺功能减退' target='_blank'>甲状腺功能减退症，甲状腺功能亢进' target='_blank'>甲状腺功能亢进和糖尿病）；
15. 其他严重的医学或精神疾病（例如抑郁症）或实验室测试异常，可能会增加与研究参与或Vemurafenib，Atezolizumab和cobimetinib相关的风险研究人员可以使患者不符合该研究的资格；
16. 不受控制的间流疾病，包括但不限于持续或活跃感染，症状心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，不受控制的高血压，不稳定的心绞痛，心律失常，心律失常，脑心血管事故，短暂性缺血性缺血性，肺部栓塞，严重的肺癌疾病，肺炎疾病严重，肺门疾病，间质肺病。腹泻或精神病/社交状况将限制遵守研究要求，从而大大增加了发生AE的风险或损害患者给予书面知情同意的能力；
17. 主动原发免疫缺陷的病史；
18. 在第一次剂量的IMP之前30天内，接收活疫苗。注意：如果入学率，患者在接受IMP剂量后长达30天内不应接受活疫苗。 *
19. 先前用抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2或抗CTLA-4抗体治疗；
20. 对任何研究药物或任何研究药物赋形剂的已知过敏或超敏反应；
21. HBV SAG或丙型肝炎病毒核糖核酸（HCV抗体）的阳性测试，表明急性感染或慢性感染；
22. 已知的艾滋病毒或已知艾滋病呈阳性的史；
23. 研究者的判断是，患者不适合参加研究，并且患者不太可能遵守研究程序，限制和要求。