• 主要结局测量阿托伐他汀治疗与标准抗TB化学疗法的功效[时间范围：2个月]
  痰液转化为2个月，如具有阴性培养的患者人数
• 痰液转换的时间[时间范围：最多2个月]
  通过时间间隔到第一个痰液负结果测量痰液转化的时间，痰涂片显微镜/genxper
• 早期杀菌活性[时间范围：最多2周]
  与阿托伐他汀治疗相关的总体反应率，在固体培养基上，痰中的斑点分枝杆菌分枝杆菌的每日变化率与阿托伐他汀治疗相关的固体介质总体缓解率与标准抗TB化学疗法相关的总体反应率
• 治疗 - 发射器不良事件的发生率[时间范围：直到2个月]
  与标准抗TB化疗相结合的与阿托伐他汀治疗相关的治疗急性不良事件的发生率。

引言结核病是一种慢性疾病，导致大多数感染性疾病死亡，估计有200万例，在全球范围内死亡近200万例。 1尽管有针对结核病的治疗，但该疾病的祸害并未减弱，尤其是在发展中国家。该疾病是由一种称为结核分枝杆菌的细菌引起的，这是一种非棘手形成的细胞内生物。结核病以两种形式存在；原发性和继发感染。虽然主要感染大多数时候没有引起注意，并且通常与非特异性症状有关，但继发感染通常与各种器官特别是肺部的症状和体征有关。大多数人克服了原发性感染，但结核菌可能在巨噬细胞中休眠。2继发性感染是由于内源性重新激活或外源性再感染而导致的。肺结核负责超过85％的病例。

MTB通过逃避各种免疫防御系统来感染和生存。3生物体积累并利用大量的脂质和胆固醇来用于其细胞壁，并作为合成毒力因子的碳来源。 4结核分枝杆菌还利用胆固醇作为进入巨噬细胞的载体，抑制吞噬作用并抑制吞噬细胞的生长和发育。5这些极大地损害了水解和抗菌性和抗菌特性以及吞噬细胞的活性。5,6当前治疗疗法与旧疗法一样，如旧病本身一样。持续时间很长，因此与依从性差有关。这有助于疾病的耐药形式的频繁复发和出现。结核病的一集和另一个发作之间的平均间隔在治疗完成后6-18个月之间。尽管临床治愈，大约一半的患者有永久性的肺部损伤。在尼日利亚，结核病是慢性阻塞性肺部疾病，肺纤维化/疤痕和其他疾病的主要危险因素。显然，需要新的和创新的治疗剂来应对这种疾病。为了应对这些挑战，脂质降低剂，正在重新使用Atorvastatin。

与其他生物体相比，在传染病，尤其是在结核病中的使用已证明了他汀类药物的使用。7体外研究表明，他汀类药物可以增强对结核分枝杆菌的宿主反应，并抑制结核分枝杆菌抗原诱导的T细胞的激活。888。88 9在另一项研究中，暴露于辛伐他汀并感染结核分枝杆菌的鼠骨髓衍生的巨噬细胞显示分枝杆菌生长显着降低，对细胞可行性没有不良影响。10用sttinins和Statins和Statins和Statins和Statins模型中TB的治疗抗结核病药物表明，与仅使用抗TB药物的治疗相比，用抗TB药物和辛伐他汀治疗将复发的百分比降低了50％。11综上所述，所有这些在动物模型中的研究都表明他汀类药物具有抗TB效应，抗TB效应，减少杆菌负荷，缩短治疗持续时间并降低与一线抗TB药物一起使用时的复发率。

关于他汀类药物在结核病中作用的大多数临床证据来自亚洲大陆的回顾性和嵌套案例对照研究。12,13在台湾的一项研究中，用他汀类药物治疗的65岁以上的糖尿病受试者的糖尿病患者患有较低的活性结核病风险，风险为0.76（95％CI，0.60-0.97）。如另一项研究所示，12种汀类药物的长期使用（超过90天）与最低风险（RR 0.62; 95％CI 0.53-0.72）有关。13在这些研究的设计范围内，正面和保护作用是积极和保护的作用展示了人类汀类药物的汀类药物，并为进一步的研究提供了基础。该建议旨在在精心设计的研究中提供可靠的证据，以使他汀类药物重新治疗结核病。

如果这成功，研究人员预计健康和患者的健康状况会有了显着改善。患者可以选择使用有效且安全的方案，其副作用最少，包括HIV/TB共感染患者，因为他汀类药物可以与抗逆转录病毒药物安全地施用。此外，研究人员预计复发率，持久性和对结核分枝杆菌的耐药性会降低。目前，患者仍然经历了治疗后的非感染并发症，从而限制了其功能。研究人员预计，这种治疗方法将减轻这种治疗，并导致患者和幸存者的生活质量改善。该疾病的直接成本和间接成本均可被重新通道以改变发展中国家的卫生系统和其他经济潜力。如果证明这是成功的，那么实现世界卫生组织并结束结核病可持续发展目标将会有一个加速和重大进展。总体而言，调查人员预计，在结核病导致不良和难以想象的停滞状态的发展中国家和发展中国家的社会经济生活中会有很大的变化。

1.3研究设计

实验设计/研究计划研究人员提出了一项IIA/IIB期随机开放标签试验，以评估阿托伐他汀对具有简单，涂片阳性，药物敏感的肺结核的安全性，耐受性，药代动力学（PK）和疗效。参见图。

将招募患有活性结核病的同意和合格患者，并随机分配2个月中的标准抗TB药物或单独使用标准的抗TB药物，以接受2个月的标准抗TB药物。随机化将基于Zelen规则14，并遵循1：1的预定义分配比率

IIA阶段将寻求确定40例患者中阿托伐他汀与标准抗TB结合使用的Atorvastatin的安全性和早期杀菌疗效。 IIB期，将寻求确定Atorvastatin与标准抗TB结合使用的安全性和痰液培养，而与单独的150例患者相比，仅在2个月后与单独的标准抗TB药物相比。图I。

患者将住院治疗药物管理局，并每天评估生命体征和不良反应AE，尤其是在IIA期。血浆阿托伐他汀浓度的半密集分析具有经过验证的高性能液相色谱法，将在第1天的第一个剂量到第14天的最后一个剂量后进行。痰液将在16小时内过夜，过夜两晚，每天在药物摄入之前，每天都从第1至4天，以及每一天的替代一天，直到第14天。样品将被运输并冷藏，直到完成菌落成型单元。全血计数，凝血研究，血清化学，脂质谱，肌酐磷酸激酶，尿液分析和12铅心电图（ECG）将在药物摄入之前和2周期间定期进行。在此阶段招募的患者将继续在指定的研究部门继续加入IIB期。

临时分析将在2周结束时在两组中进行，并特别着重于安全性，发病率和不良反应的数量，杀菌活性和两组血清atorvastatin水平的初步报告。

对于IIB期，患者将被随机分配为前面所述，并将密切监测。痰液将在4、6和8周收集涂片/GenXpert。在8周结束时，还将在一夜之间收集痰液，以供MTB培养。在此期间，还将注意参与者中AE的数量和类型。最后，将从研究中解除患者，以继续并完成标准抗结核化疗的整个过程。为了确定汗水结核病测试的性能，将前瞻性地招募患者，并且与痰/genxpert结果相比，该测试的结果。

所有调查都将在ILE ILA的OAU/OUATHC的实验室进行。包括CFU/培养物转化在内的微生物评估将在分枝杆菌实验室，OAU/ OAUTHC，ILE IFE进行。毒品测定将在合作中心进行；伯明翰心脏地带医院/英国伯明翰大学

将不会强迫患者参加该研究，但是在全面书面和知情同意后，将允许他们入学。但是，将鼓励他们参加所有诊所和研究任命。但是，为了确保遵守研究方案，尤其是他们需要评估的时期，将为他们提供评估期间的运输票价。在最初的2周的临终关怀中，这项研究将承担所有费用。

。

2.0研究目标B.具体目标，预期的可测量结果和可交付成果。

1.1.特定目标：

1. 确定Atorvastatin与抗TB药物的安全性
2. 确定阿托伐他汀在治疗结核病患者中的功效，即如果阿托伐他汀具有早期的杀菌活性，并且对痰培养物转化的作用
3. 确定Atorvastatin的药物动力学和药代动力学与活性结核病患者的抗TB药物结合

1.2。主要结果指标：

1. 阿托伐他汀治疗与标准抗TB化学疗法的功效：

   1. 按2个月的患者数量测量的2个月的痰液转化在2个月
   2. 通过时间间隔到第一个痰液涂片显微镜/genxpert的时间间隔到第一个痰物的阴性结果[时间范围：最多2个月，
   3. 与标准抗TB化学疗法结合使用阿托养胺治疗相关的杀菌活性 /总体反应率。 [时间范围：最多2周）被测量为在固体介质上的痰液中的日志10菌落形成的菌落单位的每日变化率[时间范围：最多2周）
2. 与标准抗TB化疗相结合的与阿托伐他汀治疗相关的治疗急性不良事件的发生率。 [时间范围：最多2个月] AES的发生率将通过临床实验室测试（血清化学，血液学，尿液分析和凝结），身体检查，生命体征和心电图中的异常来测量。

1.3。次要结果指标：

1. 阿托伐他汀的血浆水平与标准抗TB化学疗法结合[时间范围：最多2个月]，通过药代动力学测量：阿托伐他汀的最大血浆浓度（CMAX）
2. 通过CFU的变化为0-2和7-14的早期杀菌活性

1.4。探索性结果指标：

1.汗水结核病测试在检测结核病时的诊断效用。这是通过灵敏度，特异性，PPV和一致性程度来衡量的。

• 结核病，肺部
• 结核

• 药物：与标准抗结核药物的阿托伐他汀
  参与者每天将接受30/40mg的阿托伐他汀2个月，以及包括利福平，INH，乙硫醇和吡嗪酰胺组成的标准抗结核药物的口服剂量，可容纳2个月。在2个月结束时，参与者将仅继续使用标准的抗结核病药物，利福平和INH进行4个月。
• 药物：仅抗结核药物
  参与者将接受由利福平，INH，Ethambuthol和吡嗪酰胺组成的标准抗结核药物的口服剂量。在2个月结束时，参与者将仅继续使用标准的抗结核病药物，利福平和INH进行4个月。

• 实验：与标准抗结核药物的阿托伐他汀
  参与者每天将接受30/40mg的阿托伐他汀2个月，以及包括利福平，INH，乙硫醇和吡嗪酰胺组成的标准抗结核药物的口服剂量，可容纳2个月。在2个月结束时，参与者将仅继续使用标准的抗结核病药物，利福平和INH进行4个月。
  干预：药物：与标准抗结核药物的阿托伐他汀
• 主动比较器：仅抗结核药物
  参与者将仅接受利福平，INH，Ethambuthol和吡嗪酰胺组成的标准抗结核药物的口服剂量2个月。在2个月结束时，参与者将仅继续使用标准的抗结核病药物，利福平和INH进行4个月。
  干预：药物：仅抗结核药物

纳入标准：

• 纳入标准：

  1. 新诊断，简单，药物敏感的肺结核
  2. 痰涂片，培养或GenXpert导致肺结核阳性
  3. 在审判开始之前有能力提供书面知情同意书
  4. 男性或未怀孕的女性参与者18至65岁
  5. 体重指数16.0和32.0 kg/m2

  6. 能够产生足够量的痰液（大约10 -15毫升或更多估计的隔夜生产）。

     排除标准：

     排除标准：

  1. 参与者已知或怀疑具有任何形式的耐药性结核病。
  2. 感染HIV的患者
  3. 那些没有延迟治疗的通用状况较差的人
  4. 临床上明显的代谢或病态病态状况的证据；恶性；或其他疾病，例如心力衰竭，冠心病，心律不齐的病史或当前心血管疾病。
  5. 已知或家族病史出血疾病。
  6. 筛查时临床实验室参考范围正常的1.5 x上限的血清肌酐清除率的特征。
  7. 肌炎和或肌酐磷酸激酶正常上限三倍

• 大学医院伯明翰NHS基金会信托基金
• 治疗范围

• 主要结局测量阿托伐他汀治疗与标准抗TB化学疗法的功效[时间范围：2个月]
  痰液转化为2个月，如具有阴性培养的患者人数
• 痰液转换的时间[时间范围：最多2个月]
  通过时间间隔到第一个痰液负结果测量痰液转化的时间，痰涂片显微镜/genxper
• 早期杀菌活性[时间范围：最多2周]
  与阿托伐他汀治疗相关的总体反应率，在固体培养基上，痰中的斑点分枝杆菌分枝杆菌的每日变化率与阿托伐他汀治疗相关的固体介质总体缓解率与标准抗TB化学疗法相关的总体反应率
• 治疗 - 发射器不良事件的发生率[时间范围：直到2个月]
  与标准抗TB化疗相结合的与阿托伐他汀治疗相关的治疗急性不良事件的发生率。

引言结核病是一种慢性疾病，导致大多数感染性疾病死亡，估计有200万例，在全球范围内死亡近200万例。 1尽管有针对结核病的治疗，但该疾病的祸害并未减弱，尤其是在发展中国家。该疾病是由一种称为结核分枝杆菌的细菌引起的，这是一种非棘手形成的细胞内生物。结核病以两种形式存在；原发性和继发感染。虽然主要感染大多数时候没有引起注意，并且通常与非特异性症状有关，但继发感染通常与各种器官特别是肺部的症状和体征有关。大多数人克服了原发性感染，但结核菌可能在巨噬细胞中休眠。2继发性感染是由于内源性重新激活或外源性再感染而导致的。肺结核负责超过85％的病例。

MTB通过逃避各种免疫防御系统来感染和生存。3生物体积累并利用大量的脂质和胆固醇来用于其细胞壁，并作为合成毒力因子的碳来源。 4结核分枝杆菌还利用胆固醇作为进入巨噬细胞的载体，抑制吞噬作用并抑制吞噬细胞的生长和发育。5这些极大地损害了水解和抗菌性和抗菌特性以及吞噬细胞的活性。5,6当前治疗疗法与旧疗法一样，如旧病本身一样。持续时间很长，因此与依从性差有关。这有助于疾病的耐药形式的频繁复发和出现。结核病的一集和另一个发作之间的平均间隔在治疗完成后6-18个月之间。尽管临床治愈，大约一半的患者有永久性的肺部损伤。在尼日利亚，结核病是慢性阻塞性肺部疾病，肺纤维化/疤痕和其他疾病的主要危险因素。显然，需要新的和创新的治疗剂来应对这种疾病。为了应对这些挑战，脂质降低剂，正在重新使用Atorvastatin。

与其他生物体相比，在传染病，尤其是在结核病中的使用已证明了他汀类药物的使用。7体外研究表明，他汀类药物可以增强对结核分枝杆菌的宿主反应，并抑制结核分枝杆菌抗原诱导的T细胞的激活。888。88 9在另一项研究中，暴露于辛伐他汀并感染结核分枝杆菌的鼠骨髓衍生的巨噬细胞显示分枝杆菌生长显着降低，对细胞可行性没有不良影响。10用sttinins和Statins和Statins和Statins和Statins模型中TB的治疗抗结核病药物表明，与仅使用抗TB药物的治疗相比，用抗TB药物和辛伐他汀治疗将复发的百分比降低了50％。11综上所述，所有这些在动物模型中的研究都表明他汀类药物具有抗TB效应，抗TB效应，减少杆菌负荷，缩短治疗持续时间并降低与一线抗TB药物一起使用时的复发率。

关于他汀类药物在结核病中作用的大多数临床证据来自亚洲大陆的回顾性和嵌套案例对照研究。12,13在台湾的一项研究中，用他汀类药物治疗的65岁以上的糖尿病受试者的糖尿病患者患有较低的活性结核病风险，风险为0.76（95％CI，0.60-0.97）。如另一项研究所示，12种汀类药物的长期使用（超过90天）与最低风险（RR 0.62; 95％CI 0.53-0.72）有关。13在这些研究的设计范围内，正面和保护作用是积极和保护的作用展示了人类汀类药物的汀类药物，并为进一步的研究提供了基础。该建议旨在在精心设计的研究中提供可靠的证据，以使他汀类药物重新治疗结核病。

如果这成功，研究人员预计健康和患者的健康状况会有了显着改善。患者可以选择使用有效且安全的方案，其副作用最少，包括HIV/TB共感染患者，因为他汀类药物可以与抗逆转录病毒药物安全地施用。此外，研究人员预计复发率，持久性和对结核分枝杆菌的耐药性会降低。目前，患者仍然经历了治疗后的非感染并发症，从而限制了其功能。研究人员预计，这种治疗方法将减轻这种治疗，并导致患者和幸存者的生活质量改善。该疾病的直接成本和间接成本均可被重新通道以改变发展中国家的卫生系统和其他经济潜力。如果证明这是成功的，那么实现世界卫生组织并结束结核病可持续发展目标将会有一个加速和重大进展。总体而言，调查人员预计，在结核病导致不良和难以想象的停滞状态的发展中国家和发展中国家的社会经济生活中会有很大的变化。

1.3研究设计

实验设计/研究计划研究人员提出了一项IIA/IIB期随机开放标签试验，以评估阿托伐他汀对具有简单，涂片阳性，药物敏感的肺结核的安全性，耐受性，药代动力学（PK）和疗效。参见图。

将招募患有活性结核病的同意和合格患者，并随机分配2个月中的标准抗TB药物或单独使用标准的抗TB药物，以接受2个月的标准抗TB药物。随机化将基于Zelen规则14，并遵循1：1的预定义分配比率

IIA阶段将寻求确定40例患者中阿托伐他汀与标准抗TB结合使用的Atorvastatin的安全性和早期杀菌疗效。 IIB期，将寻求确定Atorvastatin与标准抗TB结合使用的安全性和痰液培养，而与单独的150例患者相比，仅在2个月后与单独的标准抗TB药物相比。图I。

患者将住院治疗药物管理局，并每天评估生命体征和不良反应AE，尤其是在IIA期。血浆阿托伐他汀浓度的半密集分析具有经过验证的高性能液相色谱法，将在第1天的第一个剂量到第14天的最后一个剂量后进行。痰液将在16小时内过夜，过夜两晚，每天在药物摄入之前，每天都从第1至4天，以及每一天的替代一天，直到第14天。样品将被运输并冷藏，直到完成菌落成型单元。全血计数，凝血研究，血清化学，脂质谱，肌酐磷酸激酶，尿液分析和12铅心电图（ECG）将在药物摄入之前和2周期间定期进行。在此阶段招募的患者将继续在指定的研究部门继续加入IIB期。

临时分析将在2周结束时在两组中进行，并特别着重于安全性，发病率和不良反应的数量，杀菌活性和两组血清atorvastatin水平的初步报告。

对于IIB期，患者将被随机分配为前面所述，并将密切监测。痰液将在4、6和8周收集涂片/GenXpert。在8周结束时，还将在一夜之间收集痰液，以供MTB培养。在此期间，还将注意参与者中AE的数量和类型。最后，将从研究中解除患者，以继续并完成标准抗结核化疗的整个过程。为了确定汗水结核病测试的性能，将前瞻性地招募患者，并且与痰/genxpert结果相比，该测试的结果。

所有调查都将在ILE ILA的OAU/OUATHC的实验室进行。包括CFU/培养物转化在内的微生物评估将在分枝杆菌实验室，OAU/ OAUTHC，ILE IFE进行。毒品测定将在合作中心进行；伯明翰心脏地带医院/英国伯明翰大学

将不会强迫患者参加该研究，但是在全面书面和知情同意后，将允许他们入学。但是，将鼓励他们参加所有诊所和研究任命。但是，为了确保遵守研究方案，尤其是他们需要评估的时期，将为他们提供评估期间的运输票价。在最初的2周的临终关怀中，这项研究将承担所有费用。

。

2.0研究目标B.具体目标，预期的可测量结果和可交付成果。

1.1.特定目标：

1. 确定Atorvastatin与抗TB药物的安全性
2. 确定阿托伐他汀在治疗结核病患者中的功效，即如果阿托伐他汀具有早期的杀菌活性，并且对痰培养物转化的作用
3. 确定Atorvastatin的药物动力学和药代动力学与活性结核病患者的抗TB药物结合

1.2。主要结果指标：

1. 阿托伐他汀治疗与标准抗TB化学疗法的功效：

   1. 按2个月的患者数量测量的2个月的痰液转化在2个月
   2. 通过时间间隔到第一个痰液涂片显微镜/genxpert的时间间隔到第一个痰物的阴性结果[时间范围：最多2个月，
   3. 与标准抗TB化学疗法结合使用阿托养胺治疗相关的杀菌活性 /总体反应率。 [时间范围：最多2周）被测量为在固体介质上的痰液中的日志10菌落形成的菌落单位的每日变化率[时间范围：最多2周）
2. 与标准抗TB化疗相结合的与阿托伐他汀治疗相关的治疗急性不良事件的发生率。 [时间范围：最多2个月] AES的发生率将通过临床实验室测试（血清化学，血液学，尿液分析和凝结），身体检查，生命体征和心电图中的异常来测量。

1.3。次要结果指标：

1. 阿托伐他汀的血浆水平与标准抗TB化学疗法结合[时间范围：最多2个月]，通过药代动力学测量：阿托伐他汀的最大血浆浓度（CMAX）
2. 通过CFU的变化为0-2和7-14的早期杀菌活性

1.4。探索性结果指标：

1.汗水结核病测试在检测结核病时的诊断效用。这是通过灵敏度，特异性，PPV和一致性程度来衡量的。

• 结核病，肺部
• 结核

• 药物：与标准抗结核药物的阿托伐他汀
  参与者每天将接受30/40mg的阿托伐他汀2个月，以及包括利福平，INH，乙硫醇和吡嗪酰胺组成的标准抗结核药物的口服剂量，可容纳2个月。在2个月结束时，参与者将仅继续使用标准的抗结核病药物，利福平和INH进行4个月。
• 药物：仅抗结核药物
  参与者将接受由利福平，INH，Ethambuthol和吡嗪酰胺组成的标准抗结核药物的口服剂量。在2个月结束时，参与者将仅继续使用标准的抗结核病药物，利福平和INH进行4个月。

• 实验：与标准抗结核药物的阿托伐他汀
  参与者每天将接受30/40mg的阿托伐他汀2个月，以及包括利福平，INH，乙硫醇和吡嗪酰胺组成的标准抗结核药物的口服剂量，可容纳2个月。在2个月结束时，参与者将仅继续使用标准的抗结核病药物，利福平和INH进行4个月。
  干预：药物：与标准抗结核药物的阿托伐他汀
• 主动比较器：仅抗结核药物
  参与者将仅接受利福平，INH，Ethambuthol和吡嗪酰胺组成的标准抗结核药物的口服剂量2个月。在2个月结束时，参与者将仅继续使用标准的抗结核病药物，利福平和INH进行4个月。
  干预：药物：仅抗结核药物

纳入标准：

• 纳入标准：

  1. 新诊断，简单，药物敏感的肺结核
  2. 痰涂片，培养或GenXpert导致肺结核阳性
  3. 在审判开始之前有能力提供书面知情同意书
  4. 男性或未怀孕的女性参与者18至65岁
  5. 体重指数16.0和32.0 kg/m2

  6. 能够产生足够量的痰液（大约10 -15毫升或更多估计的隔夜生产）。

     排除标准：

     排除标准：

  1. 参与者已知或怀疑具有任何形式的耐药性结核病。
  2. 感染HIV的患者
  3. 那些没有延迟治疗的通用状况较差的人
  4. 临床上明显的代谢或病态病态状况的证据；恶性；或其他疾病，例如心力衰竭，冠心病，心律不齐的病史或当前心血管疾病。
  5. 已知或家族病史出血疾病。
  6. 筛查时临床实验室参考范围正常的1.5 x上限的血清肌酐清除率的特征。
  7. 肌炎和或肌酐磷酸激酶正常上限三倍

• 大学医院伯明翰NHS基金会信托基金
• 治疗范围