• Encorafenib，Binimetinib和palbociclib的不良事件（AES）[时间范围：槽研究完成，直到上次患者开始治疗后12个月]
  不良事件，包括根据CTCAE V5.0的类型，等级和研究治疗的关系
• 可耐受性为80％符合Encorafenib，Binimetinib和palbociclib的每个人。 [时间范围：Encorafenib和Binimetinib的28天，Palbociclib的21天]
  耐受性：定义为联合疗法的完成（具有80％合规性）周期的能力。依从性定义为在指定剂量下给予的治疗天数相对于打算在指定剂量下进行治疗的总数（即Encorafenib和Binimetinib的28天，palbociclib的21天）。为了实现耐受性，必须分别考虑每种药物的依从性80％。
• 由反应定义的临床缺陷[时间范围：治疗开始后8周]
  临床功效由以下定义：o从治疗开始后8周使用RECIST v1.1标准的最佳反应
• 临床疗效由时间到进展的时间[时间范围：从注册日期到疾病进展日期]
  临床功效由以下定义： - 从注册日期到疾病进展日期的进展时间。死亡，跟进和跟进直至没有疾病进展的截止日期的损失将是审查事件。
• 临床疗效由无进展生存的定义[时间范围：从注册日期到首先记录了疾病进展的日期或因任何原因而导致的死亡日期，以先到者（长达大约18个月））]
  临床疗效由以下定义： - 从注册日期到疾病进展日期或任何原因死亡日期的无进展生存期。 。损失跟进并跟进直到没有进展或死亡的截止日期将是审查事件。
• 总体生存期定义的临床功效[时间范围：从治疗开始到任何原因的死亡日期，最高约18个月）]
  临床疗效定义为： - 从注册日期到任何原因死亡日期的总生存期。跟进和跟进直到未死亡的截止日期的损失将是审查事件。

• 第1天的回应率15 [时间范围：开始治疗后8周]
  FDG-PET响应率在周期1天15
• 循环DNA的突变状态[时间范围：从登记日期到疾病进展日期，大约18个月]
  基线，治疗和进展时循环肿瘤DNA的突变状态。循环肿瘤DNA将提取并分析为BRAF V600E和V600K突变状态。
• 肿瘤组织中的基因组改变[时间范围：从注册日期到疾病进展，长达大约18个月]
  基线时肿瘤组织中的基因组改变，在治疗和进展方面进行。进行生物分析包括对MAPK和CDK4途径相关的已知分子的免疫化学，对于可能与TRAIL药物相关的潜在PD生物标志物，与响应/潜在的响应/响应/潜在的PD生物标志物有关耐药性，肿瘤微环境和BRAF突变以及其他体细胞突变的评估
• 存在生物标志物[时间范围：从筛查，治疗期间和治疗后30天）
  肿瘤组织，血液和粪便微生物组中的生物标志物，以应对/抗性

这是一项开放标签，IB期，非随机研究，该研究包括剂量升级阶段和扩张阶段，评估了Encorafenib，Binimetinib和Palbociclib在BRAF-突发性转移性Melanoma患者中的安全性，耐受性和初步疗效。

剂量升级阶段：在第一个周期后将评估先前治疗或没有治疗的患者剂量限制毒性，以确定Encorafenib，Binimetinib和palbociclib的建议的2期2剂量（RP2D）。

扩展阶段：将进一步评估两名患者的伴侣，以与eencorafenib和binimetinib的palbociclib的RP2D有效性和安全性进行评估。队列1将包括对BRAF和MEK抑制剂幼稚的患者。队列2将包括对BRAF和MEK抑制剂的初级或获得性抗性的患者。

这是一项开放标签，多中心，IB期，剂量升级研究，旨在评估Encorafenib，Binimetinib和Palbociclib组合的安全性，耐受性和药代动力学。患有未治疗或先前治疗过的BRAFV600突变阳性，局部晚期/不可切除或转移性黑色素瘤的患者符合条件。将有3个剂量水平：

表1：剂量水平描述剂量水平encorafenib binimetinib palbociclib D1 450mg每日45mg BID每日75mg每日每日21/7* D2 450mg每日45mg每日每天21/7* D3 450mg每日45mg每日45mg BID 125mg每日125mg BID 125mg

*连续21天治疗，然后在28天的周期中连续7天休假。

根据遇到的毒性的性质和时机，可以审问其他给药方案和时间表。

要评估的第一个剂量将是剂量D1，并使用标准的3 + 3设计进行剂量升级（请参阅图6）。试验管理委员会将做出剂量升级/降级决定。

剂量限制毒性（DLT）将在治疗的头28天内进行监测。在3例患者完成DLT观察期之后，TMC将满足并查看可用的毒性和给药信息，并确定下一个3例患者的剂量方案，并/或识别剂量扩张阶段的RP2D 。

在剂量扩张阶段，将大约30名患者进入两个队列中的每个患者。一个队列将由先前未经治疗的患者或治疗患者组成，而无需事先接触任何BRAF和MEK抑制剂疗法。第二个队列将由在BRAF和MEK抑制剂疗法上进展的患者组成。

每个队列中至少有10名患者必须在基线时有新获得的肿瘤样本。应计入可能实现这一目标。在两个阶段中对患者的治疗将继续进行，直到满足疾病进展，不可接受的毒性或任何其他停药标准。

出于最终分析的目的，自从在扩展阶段入学的最后一名患者的第一天以来，将考虑该研究完成12个月。

有诊断为BRAFV600突变阳性，局部晚期/不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者，他们符合所有纳入，并且没有排除标准均没有资格参加这项研究。

招聘将从所有激活的地点进入目前的开放阶段和剂量水平。剂量1将是第一个开放的剂量，至少将招募3名患者。 TMC将评估并确定下一名患者的剂量水平，以便招募招募。如果剂量升级阶段的参与者完成了第一周期的合并治疗周期或经历DLT，则可以评估评估。

一旦RP2D由TMC确定，将继续从所有激活部位募集到研究的剂量扩张阶段。此阶段的所有患者将获得RP2D。剂量扩张阶段的患者将根据其治疗状态（BRAF/MEK抑制剂幼稚或先前治疗）分配给这两个队列之一。

在患者接受治疗以及以下治疗时，将进行许多评估：

根据第3节的事件时间表，将收集PK采样作为安全评估的一部分可以收集剂量PK血液样本。在这些访问的日子里，在收集剂量PK样品后，研究现场的Encorafenib，Binimetinib和Palbociclib的早晨剂量才能在研究地点进行。对于PK访问，将要求患者在剂量前2小时和1小时禁食。药物给药的确切日期（和实际的PK血液抽血）将在适当的ECRF上记录。在ECRF和适当的源文档中必须注意任何抽样问题（例如患者在抽取之前服用研究药物）。

将通过了解Encorafenib，Binimetinib和Palbociclib的组合的目标的目标来分析用于PD和生物标志物评估的肿瘤和血液样本，并识别预测反应的生物标志物，并解释了先天/获得的抵抗力。

将从试验中的所有患者中收集动态（非传送）和遗传（遗传）生物标志物的标本。

如事件时间表所述，将从所有患者中收集强制性血浆样本。将提取循环肿瘤DNA并分析BRAF V600E和V600K突变状态。将从循环DNA获得的突变曲线与从基线，治疗和进展时收集的肿瘤活检获得的突变谱进行比较。通过确定总DNA和BRAF V600E浓度的百分比，将检测和测量携带BRAF V600E突变（BRAF突变等位基因）的血浆循环DNA突变（BRAF突变等位基因），无论是相对百分比还是绝对值。这对于预测早期疾病进展或对治疗的反应可能很有用。血浆样品也可用于鉴定对eNcorafenib，binimetinib和palbociclib组合的临床反应的其他潜在预测标记。

为了验证突变的躯体性质，将分析全血样品中检测到的突变。

所有患者将被要求在基线（除非无法访问），第1周期的第15天和疾病进展时提供新收集的肿瘤活检。

每个收集时间点至少应获得2个核心（FFPE的最少1个核心，如果可行，则为1核，用于新鲜冷冻活检）。弹性活检，打孔活检和14规则的核心针活检都是可以接受的。细针吸入活检将不接受。

基于间隔评估的维度大小变化最大的病变是如果可能的话，是要进行活检的病变。

对治疗肿瘤活检的安排不应干扰第一个基线后FDG-PET扫描的计划。理想情况下，筛查和周期15的肿瘤活检应在强制性的FDG-PET扫描后进行。

疾病进展的活检应从增大的病变中进行。应在研究药物停用的3天内获得进展的活检（即，如有必要，在进展情况下继续进行研究几天，以协调活检时间在研究药物停药后发生的3天内发生）。

基线，治疗（第1天周期）和疾病进展活检的FFPE肿瘤将用于执行以下生物标志物分析：

• 免疫组织化学（IHC）用于已知与MAPK和CDK4途径活性相关的分子（例如ERK和MEK蛋白磷酸化，RB1磷酸化）。
• IHC用于分子，是encorafenib，binimetinib和palbociclib的潜在PD生物标志物。
• IHC的分子可能与响应/抗性有关。
• 通过多路复用IHC和纳米构成基因阵列技术评估肿瘤微环境。
• BRAF突变（包括V600E）和其他体细胞突变。

新鲜冻结的肿瘤（基线，第1天周期和疾病进展）可用于整个基因组分析；还可以执行其他技术，例如反相蛋白阵列或mRNA定量。

越来越多的证据表明，肠道微生物组通过其免疫调节作用在黑色素瘤治疗结果中起作用。

在这项研究中，将在基线和治疗结束时收集微生物组样品。 DNA将从粪便样品中提取。将进行基因测序以调查肠道中的微生物物种，以定义微生物群是功效和安全性的函数。肠道菌群的总体变化也将在接受治疗的个体参与者中进行特征。

在研究期间，除了上述生物标志物外，还可以对任何肿瘤（新获得或档案）和/或血液和/或血浆样品进行探索性生物标志物研究。这些研究将扩展寻找与本研究组合药物的作用相关的其他潜在生物标志物，和/或预测这些作用以及/或对治疗的耐药性和/或安全性。这也可能包括研究以帮助开发检测，监测或治疗癌症的方法。这些额外的研究将取决于临床结果，试剂和样品可用性。

参加本研究的所有阶段的患者将通过Encorafenib，Binimetinib和palbociclib组合进行治疗，直到进展和/或经历不可接受的毒性，并且/或通过研究者的同意或撤回同意，停止治疗。

仅在特殊情况下才能允许疾病进展以外的治疗；例如：囊性病变，混合反应和新的脑转移，可以通过立体定向放射疗法或手术治疗，但不需要全脑放疗。它是由研究人员与CPI一致的，只要他/她继续从研究药物治疗中受益于研究人员评估，它是否可以继续接受研究治疗。不需要进展同意书以外的治疗。

根据Recist 1.1版，研究人员将在本地评估肿瘤反应。

将在筛查/基线时以及开始研究治疗后每8周评估患者的所有潜在肿瘤病变部位，直到疾病进展。

研究肿瘤评估有一个±3天的窗口。如果患者出于疾病进展以外的任何其他原因停用，并且最后一次肿瘤评估在今天之前的28天进行了> 28天，则将在30天的安全随访中进行肿瘤评估（±7天）。

由于疾病进展以外的原因而停止研究治疗的患者应继续遵循，并每8周（±3天）进行一次肿瘤评估，直到疾病进展或随后的抗肿瘤疗法或死亡的疾病进展或开始，以先发生为准。

必须尽一切努力评估在整个研究中通过相同方法在筛选/基线测量的每个病变，以使比较一致。

在筛查后/基线评估和30天的安全随访中，应进行以下操作：

• 所有患者都必须进行胸部，腹部和骨盆CT/MRI扫描。
• 脑MRI或CT扫描，如果在基线时记录了转移
• 如果有症状证据表明基于临床症状或体格检查的疾病进展可能性，则可以随时进行其他成像评估。

确定部分或完全响应所需的标准应至少存在4周。所有完整和部分响应必须至少在4周后通过第二次评估来确认。如果进行计划外的成像评估（例如确认响应或怀疑进展），则应尽一切努力按照原始成像时间表进行后续的成像评估。如果进行性疾病的证据是非惯例的，那么只要在临床上可以接受，就应尽一切努力保持患者使用研究药物进行研究至少一项额外的成像评估。

CT扫描应与IV对比度获取。如果已知患者对CT IV对比剂有医学禁忌症或在研究期间出现禁忌症，则可以执行腹部和MRI的无IV对比度的CT扫描，如果可能的话，可以对腹部和骨盆进行IV对比度。如果对MRI进行了互相指示，则可以执行大脑的CT扫描，最好是静脉内对比度。

在本研究中，胸部X射线或超声不应用于肿瘤反应评估。

除非治疗以来，否则不应将任何经过现场区域疗法（例如放射疗法，消融等）进行的病变（例如放射疗法，消融等）被视为可测量。以前未进行的治疗病变应被认为是不可衡量的，因此被视为非靶向病变。

PET扫描不足以进行RECIST V1.1响应评估。如果使用PET扫描来确定疾病进展，则需要进行相应的CT和/或MRI扫描。 CT和/或MRI扫描将与PET扫描进行比较。

每个中心应具有指定的放射科医生，负责对CT/MRI扫描的解释和研究患者的反应评估。优选地，单个放射科医生应对单个患者进行所有评估。

在这项研究中，FDG-PET扫描将用于对药物活性进行非侵入性测量，并在周期1的第15天对患者的抗肿瘤活性进行潜在的早期读数。非澳大利亚的FDG-PET扫描是可选的站点。病变中的代谢反应将根据Wahl等2009中给出的方法进行评估，并将在Peter Maccallum癌症中心进行中央评估。扫描被视觉显示并排显示，图像之间的肝脏吸收归一化。响应类别定义为如下（比较在每种情况下与基线PET扫描：

• 完全代谢反应（CMR）：可测量靶病变内的18F-FDG摄取完全分辨率，因此它小于平均肝活动，与周围背景血液池水平无法区分。
• 部分代谢反应（PMR）：可测量的肿瘤18F-FDG SUL峰的最低降低30％。 SUL中的绝对下降也必须至少为0.8 SUL单位
• 稳定的代谢疾病（SMD）：不是CMR，PMR或PMD。
• 进行性代谢性疾病（PMD）：18F-FDG SUL峰增加了30％，基线扫描的肿瘤SUV峰值为.0.8 SUL单位，典型的肿瘤模式，而不是感染/治疗效果。或：可见的18f-FDG肿瘤摄取范围（TLG量为75％，无sul。

• 黑色素瘤
• 转移

• 药物：Binimetinib
  MEK抑制剂
• 药物：Encorafenib
  BRAF抑制剂
• 药物：palbociclib
  CDK4/6抑制剂

• Ascierto PA，Dummer R，Gogas HJ，Flaherty KT，Arance A，Mandala M，Liszkay G，Garbe C，Schadendorf D，Krajsova I，Gutzmer R，De Groot JWB，Loquai C，Loquai C，Gollerkeri A，Pickard MD，Pickard MD，Pickard MD，Pickard MD，Pickard MD，更新关于哥伦布的耐受性和总体生存：encorafenib加上Binimetinib vs vemurafenib或Encorafenib的里程碑分析对BRAF V600突变黑色素瘤患者的耐受性分析。 EUR J癌。 2020年2月; 126：33-44。 doi：10.1016/j.ejca.2019.11.016。 EPUB 2020 JAN 2。
• Ascierto PA，Bechter O，WolterP。一期IB/II剂量降低研究评估评估三重组合治疗与BRAF（Binimetinib）和CDK4/6（Ribociclib）的BRAF V600-MUTAF V600-固体固体固体抑制剂的CDK4/6（binimetinib）和CDK4/6（Ribociclib）肿瘤和黑色素瘤。 J Clin Oncol。 2017; 35（Suppl; Abst 9518）
• Flaherty KT，Lorusso PM，Demichele A，Abramson VG，Courtney R，Randolph SS，Shaik MN，Wilner KD，O'Dwyer PJ，Schwartz GK。第一阶段，口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂PD 0332991的剂量升级试验，用于晚期癌症患者的21天计划。 Clin Cancer Res。 2012年1月15日； 18（2）：568-76。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-11-0509。 Epub 2011 11月16日。

纳入标准：

仅剂量升级阶段：（仅澳大利亚）

1. 幼稚或接受过先前接受过BRAF和MEK抑制剂联合疗法的患者。允许对化学疗法和生物疗法（例如检查点抑制剂疗法）进行治疗。

   仅剂量扩展阶段：（所有站点）

2. 队列1：天真的BRAF和MEK抑制剂疗法的患者。允许对化学疗法和生物疗法（例如检查点抑制剂疗法）进行治疗。

3. 队列2：在先前的BRAF和MEK抑制剂联合疗法上进展的患者。允许对化学疗法和生物疗法（例如检查点抑制剂疗法）进行治疗。

   对于两个阶段（所有站点）：

4. 患者（男性和女性）≥18岁
5. 在任何筛选程序之前已提供书面知情同意书
6. 组织学确定的诊断不可切除的III期或IV期黑色素瘤（IIIB期至IV期，美国癌症联合委员会[AJCC]第8版）。
7. 记录了BRAF V600突变的证据。
8. 患者必须在基线时提供档案或新获得的肿瘤样品。此外，如果没有医学禁忌，患者必须在治疗期间和进展时同意强制性活检。
9. 可测量疾病的证据，如recist v1.1确定。注意：除非治疗以来病变的进展，否则不应认为先前放疗或其他局部疗法（例如，经皮消融）的病变（例如，经皮消融）。

10. 患者必须具有足够的血液学，凝结，肾脏和肝功能：

    绝对嗜中性粒细胞计数≥1.5x 109/L血红蛋白≥10g/L≥10g/L，没有输血的血小板计数≥100x 109/L，没有输血总血清肌酐≤1.5x ULN或计算出或直接测量CRCL <50％LLN（正常下限）血清总胆红素≤1.5x ULN（在已知吉尔伯特综合症的情况下为3 x ULN）AST/SGOT或ALT/SGPT˂3x ULN，或者如果存在肝转移酶，则˂5 x ULN PT/INR或APTT <1.5xUln

11. ECOG性能状态≤2
12. 能够服用口服药物
13. 愿意并且能够遵守所有研究要求，包括治疗，参加评估和随访。
14. 生育潜力的女性患者在筛查时必须进行阴性血清妊娠试验：并且愿意使用两种节育方法或手术无菌：或在最后剂量的最后剂量到3个月后，在研究过程中戒除异性恋活动研究药物。生育潜力的患者是那些尚未通过手术灭菌或未经月经持续超过1年的患者。
15. 性活跃的男性在服用研究药物时必须在性交期间使用避孕套，并在停止治疗后三个月，并且在此期间不应父亲。血管切除的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液液输送药物。

排除标准：

1. 患有卵子黑色素瘤的患者。
2. 患有症状或未治疗的脑转移或嗜睡性疾病的患者。在没有皮质类固醇治疗的情况下无症状的脑转移或未经治疗的脑转移患者，或者在稳定剂量的类固醇中持续4周，允许注册前4周。脑转移必须至少在注册前4周进行稳定，并通过成像进行验证（例如，在筛查时完成的脑MRI表明目前没有进行性脑转移的证据）。
3. 接受诱导抗癫痫药的酶的患者（如附录5所示）。
4. 急性或胰腺炎' target='_blank'>慢性胰腺炎病史。
5. 视网膜静脉阻塞（RVO）或RVO的当前危险因素的历史或当前证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高效率或高凝性综合征的病史）。

6. 心血管功能受损或临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

   • CHF需要治疗（NYHA≥2级）
   • 通过MUGA扫描或Echo确定的LVEF <50％
   • 临床上明显的心室心律失常或不受控制的心房颤动的病史或存在
   • 临床上显着的静止心动过缓
   • 注册前3个月≤3个月不稳定的心绞痛
   • 急性心肌梗塞（AMI）≤3个月前注册前3个月
   • QTCF> 480毫秒
   • 需要使用心脏起搏器或植入式心脏扭曲器除颤器≤3个月前的任何心脏病
   • QT综合征，Brugada综合征或已知的历史

• Encorafenib，Binimetinib和palbociclib的不良事件（AES）[时间范围：槽研究完成，直到上次患者开始治疗后12个月]
  不良事件，包括根据CTCAE V5.0的类型，等级和研究治疗的关系
• 可耐受性为80％符合Encorafenib，Binimetinib和palbociclib的每个人。 [时间范围：Encorafenib和Binimetinib的28天，Palbociclib的21天]
  耐受性：定义为联合疗法的完成（具有80％合规性）周期的能力。依从性定义为在指定剂量下给予的治疗天数相对于打算在指定剂量下进行治疗的总数（即Encorafenib和Binimetinib的28天，palbociclib的21天）。为了实现耐受性，必须分别考虑每种药物的依从性80％。
• 由反应定义的临床缺陷[时间范围：治疗开始后8周]
  临床功效由以下定义：o从治疗开始后8周使用RECIST v1.1标准的最佳反应
• 临床疗效由时间到进展的时间[时间范围：从注册日期到疾病进展日期]
  临床功效由以下定义： - 从注册日期到疾病进展日期的进展时间。死亡，跟进和跟进直至没有疾病进展的截止日期的损失将是审查事件。
• 临床疗效由无进展生存的定义[时间范围：从注册日期到首先记录了疾病进展的日期或因任何原因而导致的死亡日期，以先到者（长达大约18个月））]
  临床疗效由以下定义： - 从注册日期到疾病进展日期或任何原因死亡日期的无进展生存期。 。损失跟进并跟进直到没有进展或死亡的截止日期将是审查事件。
• 总体生存期定义的临床功效[时间范围：从治疗开始到任何原因的死亡日期，最高约18个月）]
  临床疗效定义为： - 从注册日期到任何原因死亡日期的总生存期。跟进和跟进直到未死亡的截止日期的损失将是审查事件。

• 第1天的回应率15 [时间范围：开始治疗后8周]
  FDG-PET响应率在周期1天15
• 循环DNA的突变状态[时间范围：从登记日期到疾病进展日期，大约18个月]
  基线，治疗和进展时循环肿瘤DNA的突变状态。循环肿瘤DNA将提取并分析为BRAF V600E和V600K突变状态。
• 肿瘤组织中的基因组改变[时间范围：从注册日期到疾病进展，长达大约18个月]
  基线时肿瘤组织中的基因组改变，在治疗和进展方面进行。进行生物分析包括对MAPK和CDK4途径相关的已知分子的免疫化学，对于可能与TRAIL药物相关的潜在PD生物标志物，与响应/潜在的响应/响应/潜在的PD生物标志物有关耐药性，肿瘤微环境和BRAF突变以及其他体细胞突变的评估
• 存在生物标志物[时间范围：从筛查，治疗期间和治疗后30天）
  肿瘤组织，血液和粪便微生物组中的生物标志物，以应对/抗性

这是一项开放标签，IB期，非随机研究，该研究包括剂量升级阶段和扩张阶段，评估了Encorafenib，Binimetinib和Palbociclib在BRAF-突发性转移性Melanoma患者中的安全性，耐受性和初步疗效。

剂量升级阶段：在第一个周期后将评估先前治疗或没有治疗的患者剂量限制毒性，以确定Encorafenib，Binimetinib和palbociclib的建议的2期2剂量（RP2D）。

扩展阶段：将进一步评估两名患者的伴侣，以与eencorafenib和binimetinib的palbociclib的RP2D有效性和安全性进行评估。队列1将包括对BRAF和MEK抑制剂幼稚的患者。队列2将包括对BRAF和MEK抑制剂的初级或获得性抗性的患者。

这是一项开放标签，多中心，IB期，剂量升级研究，旨在评估Encorafenib，Binimetinib和Palbociclib组合的安全性，耐受性和药代动力学。患有未治疗或先前治疗过的BRAFV600突变阳性，局部晚期/不可切除或转移性黑色素瘤的患者符合条件。将有3个剂量水平：

表1：剂量水平描述剂量水平encorafenib binimetinib palbociclib D1 450mg每日45mg BID每日75mg每日每日21/7* D2 450mg每日45mg每日每天21/7* D3 450mg每日45mg每日45mg BID 125mg每日125mg BID 125mg

*连续21天治疗，然后在28天的周期中连续7天休假。

根据遇到的毒性的性质和时机，可以审问其他给药方案和时间表。

要评估的第一个剂量将是剂量D1，并使用标准的3 + 3设计进行剂量升级（请参阅图6）。试验管理委员会将做出剂量升级/降级决定。

剂量限制毒性（DLT）将在治疗的头28天内进行监测。在3例患者完成DLT观察期之后，TMC将满足并查看可用的毒性和给药信息，并确定下一个3例患者的剂量方案，并/或识别剂量扩张阶段的RP2D 。

在剂量扩张阶段，将大约30名患者进入两个队列中的每个患者。一个队列将由先前未经治疗的患者或治疗患者组成，而无需事先接触任何BRAF和MEK抑制剂疗法。第二个队列将由在BRAF和MEK抑制剂疗法上进展的患者组成。

每个队列中至少有10名患者必须在基线时有新获得的肿瘤样本。应计入可能实现这一目标。在两个阶段中对患者的治疗将继续进行，直到满足疾病进展，不可接受的毒性或任何其他停药标准。

出于最终分析的目的，自从在扩展阶段入学的最后一名患者的第一天以来，将考虑该研究完成12个月。

有诊断为BRAFV600突变阳性，局部晚期/不可切除或转移性黑色素瘤的成年患者，他们符合所有纳入，并且没有排除标准均没有资格参加这项研究。

招聘将从所有激活的地点进入目前的开放阶段和剂量水平。剂量1将是第一个开放的剂量，至少将招募3名患者。 TMC将评估并确定下一名患者的剂量水平，以便招募招募。如果剂量升级阶段的参与者完成了第一周期的合并治疗周期或经历DLT，则可以评估评估。

一旦RP2D由TMC确定，将继续从所有激活部位募集到研究的剂量扩张阶段。此阶段的所有患者将获得RP2D。剂量扩张阶段的患者将根据其治疗状态（BRAF/MEK抑制剂幼稚或先前治疗）分配给这两个队列之一。

在患者接受治疗以及以下治疗时，将进行许多评估：

根据第3节的事件时间表，将收集PK采样作为安全评估的一部分可以收集剂量PK血液样本。在这些访问的日子里，在收集剂量PK样品后，研究现场的Encorafenib，Binimetinib和Palbociclib的早晨剂量才能在研究地点进行。对于PK访问，将要求患者在剂量前2小时和1小时禁食。药物给药的确切日期（和实际的PK血液抽血）将在适当的ECRF上记录。在ECRF和适当的源文档中必须注意任何抽样问题（例如患者在抽取之前服用研究药物）。

将通过了解Encorafenib，Binimetinib和Palbociclib的组合的目标的目标来分析用于PD和生物标志物评估的肿瘤和血液样本，并识别预测反应的生物标志物，并解释了先天/获得的抵抗力。

将从试验中的所有患者中收集动态（非传送）和遗传（遗传）生物标志物的标本。

如事件时间表所述，将从所有患者中收集强制性血浆样本。将提取循环肿瘤DNA并分析BRAF V600E和V600K突变状态。将从循环DNA获得的突变曲线与从基线，治疗和进展时收集的肿瘤活检获得的突变谱进行比较。通过确定总DNA和BRAF V600E浓度的百分比，将检测和测量携带BRAF V600E突变（BRAF突变等位基因）的血浆循环DNA突变（BRAF突变等位基因），无论是相对百分比还是绝对值。这对于预测早期疾病进展或对治疗的反应可能很有用。血浆样品也可用于鉴定对eNcorafenib，binimetinib和palbociclib组合的临床反应的其他潜在预测标记。

为了验证突变的躯体性质，将分析全血样品中检测到的突变。

所有患者将被要求在基线（除非无法访问），第1周期的第15天和疾病进展时提供新收集的肿瘤活检。

每个收集时间点至少应获得2个核心（FFPE的最少1个核心，如果可行，则为1核，用于新鲜冷冻活检）。弹性活检，打孔活检和14规则的核心针活检都是可以接受的。细针吸入活检将不接受。

基于间隔评估的维度大小变化最大的病变是如果可能的话，是要进行活检的病变。

对治疗肿瘤活检的安排不应干扰第一个基线后FDG-PET扫描的计划。理想情况下，筛查和周期15的肿瘤活检应在强制性的FDG-PET扫描后进行。

疾病进展的活检应从增大的病变中进行。应在研究药物停用的3天内获得进展的活检（即，如有必要，在进展情况下继续进行研究几天，以协调活检时间在研究药物停药后发生的3天内发生）。

基线，治疗（第1天周期）和疾病进展活检的FFPE肿瘤将用于执行以下生物标志物分析：

• 免疫组织化学（IHC）用于已知与MAPK和CDK4途径活性相关的分子（例如ERK和MEK蛋白磷酸化，RB1磷酸化）。
• IHC用于分子，是encorafenib，binimetinib和palbociclib的潜在PD生物标志物。
• IHC的分子可能与响应/抗性有关。
• 通过多路复用IHC和纳米构成基因阵列技术评估肿瘤微环境。
• BRAF突变（包括V600E）和其他体细胞突变。

新鲜冻结的肿瘤（基线，第1天周期和疾病进展）可用于整个基因组分析；还可以执行其他技术，例如反相蛋白阵列或mRNA定量。

越来越多的证据表明，肠道微生物组通过其免疫调节作用在黑色素瘤治疗结果中起作用。

在这项研究中，将在基线和治疗结束时收集微生物组样品。 DNA将从粪便样品中提取。将进行基因测序以调查肠道中的微生物物种，以定义微生物群是功效和安全性的函数。肠道菌群的总体变化也将在接受治疗的个体参与者中进行特征。

在研究期间，除了上述生物标志物外，还可以对任何肿瘤（新获得或档案）和/或血液和/或血浆样品进行探索性生物标志物研究。这些研究将扩展寻找与本研究组合药物的作用相关的其他潜在生物标志物，和/或预测这些作用以及/或对治疗的耐药性和/或安全性。这也可能包括研究以帮助开发检测，监测或治疗癌症的方法。这些额外的研究将取决于临床结果，试剂和样品可用性。

参加本研究的所有阶段的患者将通过Encorafenib，Binimetinib和palbociclib组合进行治疗，直到进展和/或经历不可接受的毒性，并且/或通过研究者的同意或撤回同意，停止治疗。

仅在特殊情况下才能允许疾病进展以外的治疗；例如：囊性病变，混合反应和新的脑转移，可以通过立体定向放射疗法或手术治疗，但不需要全脑放疗。它是由研究人员与CPI一致的，只要他/她继续从研究药物治疗中受益于研究人员评估，它是否可以继续接受研究治疗。不需要进展同意书以外的治疗。

根据Recist 1.1版，研究人员将在本地评估肿瘤反应。

将在筛查/基线时以及开始研究治疗后每8周评估患者的所有潜在肿瘤病变部位，直到疾病进展。

研究肿瘤评估有一个±3天的窗口。如果患者出于疾病进展以外的任何其他原因停用，并且最后一次肿瘤评估在今天之前的28天进行了> 28天，则将在30天的安全随访中进行肿瘤评估（±7天）。

由于疾病进展以外的原因而停止研究治疗的患者应继续遵循，并每8周（±3天）进行一次肿瘤评估，直到疾病进展或随后的抗肿瘤疗法或死亡的疾病进展或开始，以先发生为准。

必须尽一切努力评估在整个研究中通过相同方法在筛选/基线测量的每个病变，以使比较一致。

在筛查后/基线评估和30天的安全随访中，应进行以下操作：

• 所有患者都必须进行胸部，腹部和骨盆CT/MRI扫描。
• 脑MRI或CT扫描，如果在基线时记录了转移
• 如果有症状证据表明基于临床症状或体格检查的疾病进展可能性，则可以随时进行其他成像评估。

确定部分或完全响应所需的标准应至少存在4周。所有完整和部分响应必须至少在4周后通过第二次评估来确认。如果进行计划外的成像评估（例如确认响应或怀疑进展），则应尽一切努力按照原始成像时间表进行后续的成像评估。如果进行性疾病的证据是非惯例的，那么只要在临床上可以接受，就应尽一切努力保持患者使用研究药物进行研究至少一项额外的成像评估。

CT扫描应与IV对比度获取。如果已知患者对CT IV对比剂有医学禁忌症或在研究期间出现禁忌症，则可以执行腹部和MRI的无IV对比度的CT扫描，如果可能的话，可以对腹部和骨盆进行IV对比度。如果对MRI进行了互相指示，则可以执行大脑的CT扫描，最好是静脉内对比度。

在本研究中，胸部X射线或超声不应用于肿瘤反应评估。

除非治疗以来，否则不应将任何经过现场区域疗法（例如放射疗法，消融等）进行的病变（例如放射疗法，消融等）被视为可测量。以前未进行的治疗病变应被认为是不可衡量的，因此被视为非靶向病变。

PET扫描不足以进行RECIST V1.1响应评估。如果使用PET扫描来确定疾病进展，则需要进行相应的CT和/或MRI扫描。 CT和/或MRI扫描将与PET扫描进行比较。

每个中心应具有指定的放射科医生，负责对CT/MRI扫描的解释和研究患者的反应评估。优选地，单个放射科医生应对单个患者进行所有评估。

在这项研究中，FDG-PET扫描将用于对药物活性进行非侵入性测量，并在周期1的第15天对患者的抗肿瘤活性进行潜在的早期读数。非澳大利亚的FDG-PET扫描是可选的站点。病变中的代谢反应将根据Wahl等2009中给出的方法进行评估，并将在Peter Maccallum癌症中心进行中央评估。扫描被视觉显示并排显示，图像之间的肝脏吸收归一化。响应类别定义为如下（比较在每种情况下与基线PET扫描：

• 完全代谢反应（CMR）：可测量靶病变内的18F-FDG摄取完全分辨率，因此它小于平均肝活动，与周围背景血液池水平无法区分。
• 部分代谢反应（PMR）：可测量的肿瘤18F-FDG SUL峰的最低降低30％。 SUL中的绝对下降也必须至少为0.8 SUL单位
• 稳定的代谢疾病（SMD）：不是CMR，PMR或PMD。
• 进行性代谢性疾病（PMD）：18F-FDG SUL峰增加了30％，基线扫描的肿瘤SUV峰值为.0.8 SUL单位，典型的肿瘤模式，而不是感染/治疗效果。或：可见的18f-FDG肿瘤摄取范围（TLG量为75％，无sul。

• 黑色素瘤
• 转移

• 药物：Binimetinib
  MEK抑制剂
• 药物：Encorafenib
  BRAF抑制剂
• 药物：palbociclib
  CDK4/6抑制剂

• Ascierto PA，Dummer R，Gogas HJ，Flaherty KT，Arance A，Mandala M，Liszkay G，Garbe C，Schadendorf D，Krajsova I，Gutzmer R，De Groot JWB，Loquai C，Loquai C，Gollerkeri A，Pickard MD，Pickard MD，Pickard MD，Pickard MD，Pickard MD，更新关于哥伦布的耐受性和总体生存：encorafenib加上Binimetinib vs vemurafenib或Encorafenib的里程碑分析对BRAF V600突变黑色素瘤患者的耐受性分析。 EUR J癌。 2020年2月; 126：33-44。 doi：10.1016/j.ejca.2019.11.016。 EPUB 2020 JAN 2。
• Ascierto PA，Bechter O，WolterP。一期IB/II剂量降低研究评估评估三重组合治疗与BRAF（Binimetinib）和CDK4/6（Ribociclib）的BRAF V600-MUTAF V600-固体固体固体抑制剂的CDK4/6（binimetinib）和CDK4/6（Ribociclib）肿瘤和黑色素瘤。 J Clin Oncol。 2017; 35（Suppl; Abst 9518）
• Flaherty KT，Lorusso PM，Demichele A，Abramson VG，Courtney R，Randolph SS，Shaik MN，Wilner KD，O'Dwyer PJ，Schwartz GK。第一阶段，口服细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂PD 0332991的剂量升级试验，用于晚期癌症患者的21天计划。 Clin Cancer Res。 2012年1月15日； 18（2）：568-76。 doi：10.1158/1078-0432.CCR-11-0509。 Epub 2011 11月16日。

纳入标准：

仅剂量升级阶段：（仅澳大利亚）

1. 幼稚或接受过先前接受过BRAF和MEK抑制剂联合疗法的患者。允许对化学疗法和生物疗法（例如检查点抑制剂疗法）进行治疗。

   仅剂量扩展阶段：（所有站点）

2. 队列1：天真的BRAF和MEK抑制剂疗法的患者。允许对化学疗法和生物疗法（例如检查点抑制剂疗法）进行治疗。

3. 队列2：在先前的BRAF和MEK抑制剂联合疗法上进展的患者。允许对化学疗法和生物疗法（例如检查点抑制剂疗法）进行治疗。

   对于两个阶段（所有站点）：

4. 患者（男性和女性）≥18岁
5. 在任何筛选程序之前已提供书面知情同意书
6. 组织学确定的诊断不可切除的III期或IV期黑色素瘤（IIIB期至IV期，美国癌症联合委员会[AJCC]第8版）。
7. 记录了BRAF V600突变的证据。
8. 患者必须在基线时提供档案或新获得的肿瘤样品。此外，如果没有医学禁忌，患者必须在治疗期间和进展时同意强制性活检。
9. 可测量疾病的证据，如recist v1.1确定。注意：除非治疗以来病变的进展，否则不应认为先前放疗或其他局部疗法（例如，经皮消融）的病变（例如，经皮消融）。

10. 患者必须具有足够的血液学，凝结，肾脏和肝功能：

    绝对嗜中性粒细胞计数≥1.5x 109/L血红蛋白≥10g/L≥10g/L，没有输血的血小板计数≥100x 109/L，没有输血总血清肌酐≤1.5x ULN或计算出或直接测量CRCL <50％LLN（正常下限）血清总胆红素≤1.5x ULN（在已知吉尔伯特综合症的情况下为3 x ULN）AST/SGOT或ALT/SGPT˂3x ULN，或者如果存在肝转移酶，则˂5 x ULN PT/INR或APTT <1.5xUln

11. ECOG性能状态≤2
12. 能够服用口服药物
13. 愿意并且能够遵守所有研究要求，包括治疗，参加评估和随访。
14. 生育潜力的女性患者在筛查时必须进行阴性血清妊娠试验：并且愿意使用两种节育方法或手术无菌：或在最后剂量的最后剂量到3个月后，在研究过程中戒除异性恋活动研究药物。生育潜力的患者是那些尚未通过手术灭菌或未经月经持续超过1年的患者。
15. 性活跃的男性在服用研究药物时必须在性交期间使用避孕套，并在停止治疗后三个月，并且在此期间不应父亲。血管切除的男性也需要使用避孕套，以防止通过精液液输送药物。

排除标准：

1. 患有卵子黑色素瘤的患者。
2. 患有症状或未治疗的脑转移或嗜睡性疾病的患者。在没有皮质类固醇治疗的情况下无症状的脑转移或未经治疗的脑转移患者，或者在稳定剂量的类固醇中持续4周，允许注册前4周。脑转移必须至少在注册前4周进行稳定，并通过成像进行验证（例如，在筛查时完成的脑MRI表明目前没有进行性脑转移的证据）。
3. 接受诱导抗癫痫药的酶的患者（如附录5所示）。
4. 急性或胰腺炎' target='_blank'>慢性胰腺炎病史。
5. 视网膜静脉阻塞（RVO）或RVO的当前危险因素的历史或当前证据（例如，不受控制的青光眼或眼部高血压，高效率或高凝性综合征的病史）。

6. 心血管功能受损或临床意义的心脏病，包括以下任何一种：

   • CHF需要治疗（NYHA≥2级）
   • 通过MUGA扫描或Echo确定的LVEF <50％
   • 临床上明显的心室心律失常或不受控制的心房颤动的病史或存在
   • 临床上显着的静止心动过缓
   • 注册前3个月≤3个月不稳定的心绞痛
   • 急性心肌梗塞（AMI）≤3个月前注册前3个月
   • QTCF> 480毫秒
   • 需要使用心脏起搏器或植入式心脏扭曲器除颤器≤3个月前的任何心脏病
   • QT综合征，Brugada综合征或已知的历史