• 最佳总体响应[时间范围：最后一名患者入学后最多2年]
  定义为完全反应（CR） +部分反应（PR） +稳定疾病（SD），并由实体瘤（RECIST）版本1.1的响应评估标准确定
• 疾病控制率[时间范围：最后一名患者入学后最多2年]
  定义为CR+PR+SD，并由Recist Criteria版本1.1确定。所有率的估计值将以相应的95％的置信区间提供给出。对于疾病控制率，将使用阿特金森和布朗的方法来进行两阶段的设计。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从试验进入到记录的疾病进展或死亡的时间（以先到者为准），在最后一名患者招募后长达2年。
  Kaplan Meier图和中位PFS将在总体上和队列展示。
• 总生存期（OS）[时间范围：从试用期到记录死亡的时间，在最后一名患者入学后最多评估了2年]
  Kaplan Meier图将总体上和队列展示。
• 不良事件的发病率[时间范围：最后一名患者入学后最多2年]
  根据国家癌症研究所共同的不良事件术语标准5.0版，将确定对Defactinib和VS-6766的每一次不良事件的因果关系，并确定严重程度的评分。毒性率的估计值将以相应的95％置信区间表示。安全变量将通过描述性统计数据来总结。实验室变量将使用国家癌症研究所共同术语标准5.0版。将报告每个剂量水平的不良事件（AE），并以人体系统的AES频率表现出来，并且观察到的严重程度较差。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：PFS将从试用日期到疾病进展或死亡的时间，以先到者为准。这是给予的
  直到记录疾病进展和时间直到死亡的时间
• 总生存期（OS）[时间范围：OS将从试用日期到记录死亡日期的日期。这是给予的
  直到记录死亡的时间
• 安全评估[时间范围：最终研究后28天直到28天]
  根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE）5.0版，确定不良事件的因果关系和评分严重程度

• 肿瘤代谢活性的变化[时间范围：最后剂量治疗后28天的基线]
  将分析肿瘤样品
• 对ERK，YAP，FAK和PI3K TOR途径的信号变化[时间范围：最后剂量治疗后28天的基线]
  将分析肿瘤样品。
• 细胞增殖的变化（KI67）[时间范围：最后一名患者招募后2年的基线]
  将分析肿瘤样品。
• 凋亡诱导的变化（caspase激活）[时间范围：最后剂量治疗后28天的基线]
  将分析肿瘤样品。
• 肿瘤微环境的变化[时间范围：最后剂量治疗后28天的基线]
  将分析肿瘤样品。
• 检测耐药性生物标志物[时间范围：最后剂量治疗后长达28天]
  将分析肿瘤样品。肿瘤样品的特定类型和数量将在研究过程中确定，并在研究记录中进行记录。
• 循环游离脱氧核糖酸（DNA）[时间框架：最后剂量治疗后长达28天]
  将使循环自由DNA与​​癌症缓解并预测癌症复发相关。

主要目标：

I.为了研究盐酸Defactinib（Defactinib [VS-6063]）和RAF/MEK/MEK丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂RO5126766（VS-6766）的潜在疗效。

次要目标：

I.评估Defactinib与VS-6766在转移性卵巢黑色素瘤（MUM）患者中的有效性。

ii。评估Defactinib和VS6766组合的安全性和毒性概况。

探索性目标：

I.在研究前进行治疗，治疗和治疗后肿瘤活检中，研究Defactinib与VS-6766结合使用的药效学谱。

ii。研究对Defactinib和VS-6766组合的抗性机制。

iii。研究无循环细胞脱氧核糖核酸（DNA）的潜在疗效来预测/监测。

大纲：

患者每周两次口服（PO）和VS-6766 PO每周两次（BIW）（BIW）（周一，周四或周四和星期四和星期五），在每个周期中3周。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复每28天，最多2年。

完成研究治疗后，每3个月一次跟踪患者，直到死亡或最后一名患者入学后最多2年。

• 药物：盐酸盐酸盐
  给定po
  其他名称：

  • 1073160-26-5
  • 苯甲酰胺
  • N-甲基-4- - （（（4-（（（（（3-（甲基）氨基）氨基）-2-吡嗪基）甲基）氨基）-5-（三氟甲基）-2-氯胺氨基氨基）-2-羟基氨基）-HIMONINE）-HINDROIDE（1：1：1：1：1：1：1：1：1：1：1：1：1：1 ）
  • PF-04554878
  • VS-6063
• 药物：RAF/MEK抑制剂VS-6766
  给定po
  其他名称：

  • CH5126766
  • 946128-88-7
  • CH-5126766
  • CKI-27
  • R-7304
  • RG 7304
  • RG-7304
  • RO-5126766免费基地
  • RO5126766
  • vs 6766
  • VS-6766

纳入标准：

1. 组织学确认的转移性紫veal黑色素瘤。
2. 预测预期寿命至少为12周。
3. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0或1。
4. 根据螺旋计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）扫描，根据实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1的可测量疾病，所有放射学研究必须在注册前的28天内进行。校正的QT间隔（QTC）<470 ms（按Fridericia校正公式计算，平均3个心电图[ECGS]）
5. 血红蛋白（HB）> = 9.0 g/dL（在患者进行试验之前在两周内进行[-14至14天]）
6. 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/L（在患者进行试验之前，在两周内进行[第14天至第1天]）
7. 血小板计数> = 100 x 10^9/L（在患者进行试验之前，在两周内进行[第14天至第1天]）
8. 血清胆红素= <1.5 x正常的上限（ULN）（ULN）（在患者进行试验之前，在两周内进行-14天到第1天）
9. 白蛋白> = 3.0 mg/dl（在患者进行试验之前，在两周内进行[-14至第1天]）
10. 肌酸磷酸激酶（CPK）= <2.5 x ULN（在患者进行试验之前，在两周内进行[-14至14天]）
11. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <2.5 x ULN，除非允许由于肿瘤引起的肿瘤而升高，否则允许使用高达5 x ULN（在两周内进行[Day -14 to ney -14 toes 1]，患者前往患者之前进行在审判中）
12. Cockcroft -Gault公式计算出的肌酐清除率> = 45 ml/min（在患者进行试验之前进行两周内[第1天至第1天]进行）
13. 国际归一化比率（INR）= <1.5，在存在抗凝水平的情况下没有抗凝水平或治疗水平（在患者进行试验之前，在两周内进行[-14至14天]）
14. 在存在抗凝作用的情况下，在没有抗凝水平或治疗水平的情况下（在两周内进行抗凝或治疗水平）（在两周内[第1天至第1天]进行抗凝水平，在患者进行试验之前进行）
15. 通过超声心动图或多名采集扫描（MUGA）扫描，具有足够心脏功能的患者（左心室射血分数> = 50％）
16. 没有通过全面眼科检查证实的活性视网膜病或视网膜静脉阻塞
17. 通过不良事件（CTCAE）版本5.0，通过与先前治疗相关的毒性恢复至少1级。例外包括脱发和周围神经病等级= <2。具有其他毒性的受试者可以允许在支持治疗方面稳定，可以在赞助商事先批准的情况下参与
18. 年龄18岁或以上
19. 具有生殖潜力的女性及其男性伴侣同意使用高效的避孕方法（在试验期间的临床试验促进组[CFTG]建议，以及最后一次剂量研究药物后的3个月）
20. 书面（签名和过时）的知情同意书，并能够与治疗和随访合作
21. 没有任何心理，家庭，社会学或地理条件可能会阻碍研究方案和后续时间表

排除标准：

1. 治疗前四个星期（硝酸盐疗法，硝基氨酸六周，丝裂霉素C六周），放疗（出于姑息性原因除外），内分泌疗法，免疫疗法或化学疗法。
2. 先前疗法的毒性表现正在进行。此例外是脱发或某些1级毒性，研究人员和DDU认为，这些毒性不应排除患者。

3. 已知的未治疗或活性中枢神经系统（CNS）转移（进展或需要皮质类固醇进行症状控制）。有治疗中枢神经系统转移病史的患者符合条件，只要符合以下所有标准：

   • 存在中枢神经系统以外的可评估或可测量的疾病。
   • 射线照相证明了CNS定向疗法完成后改善，并且在CNS定向疗法的完成与基线疾病评估至少28天之间没有临时进展的证据。
4. 吉尔伯特综合征在没有溶血或结构性肝损伤的情况下，至少两次诊断为胆红素升高（未缀合）胆红素（> 1.2 mg/dl）。
5. 能够怀孕（或已经怀孕或哺乳）。但是，那些在入学前血清或尿液妊娠测试阴性的女性患者，并同意使用两种受过医学批准的避孕形式（口服，注射或植入的激素避孕药和避孕套，具有尿液内装置和避孕套，避孕套，避孕套，用精子凝胶染色和避孕套）从同意后，在试验期间和六个月后被认为是符合条件的。
6. 具有育儿潜力的伴侣的男性患者（除非他们同意在试验期间使用一种形式的医学认可的避孕措施[避孕套加精子剂]采取措施不给父亲儿童。应建议患有孕妇或泌乳伴侣的男性使用屏障方法避孕（例如，避孕套加精子凝胶）来防止暴露于胎儿或新生儿。
7. 在进行研究前4周内（不包括血管通道的放置）或在进行研究后的2周内进行的轻微手术，并且患者尚未从中恢复。
8. 华法林治疗。 DVT/PE的华法林患者可以转换为低分子量肝素（LMWH）。
9. 急性或胰腺炎' target='_blank'>慢性胰腺炎。
10. 由于非恶性全身性疾病，包括主动不受控制的感染，因此处于高医疗风险。
11. 已知对乙型肝炎，丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV）的血清学阳性。
12. 由于胃切除术或活动性炎症性肠病引起的胃肠道吸收受损或胃肠道吸收受损的患者。
13. 腹瘘，胃肠道穿孔或憩室炎的病史。
14. 入学前六个月内有症状性胆石症或胆囊炎病史的患者。

15. 并发性眼疾病：

    1. 具有视网膜静脉闭塞病史（RVO）的患者，RVO的诱发因素，包括不受控制的高血压，不受控制的糖尿病
    2. 具有视网膜病理病史或可见视网膜病理证据的患者被认为是RVO的危险因素，眼内> 21 mM Hg的危险因素，如通过TONOMETRY测量或其他重要的眼病理学，例如解剖异常，增加RVO的风险。
    3. 具有角膜侵蚀病史（角膜上皮不稳定性），角膜变性，活性或复发性角膜炎以及其他形式严重的眼表炎性疾病的患者。
16. 并发心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，III/ IV类心脏病的先前史（纽约心脏协会[NYHA]），在过去6个月内的心肌梗塞，不稳定的心律失常，不稳定的心绞痛或严重的阻塞性肺部疾病。
17. 在首次剂量前7天内暴露于强CYP3A4和强CYP2C9抑制剂的患者。由于这些代理商的列表正在不断变化，因此必须定期咨询经常更新的列表，例如http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx;医学参考文本（例如医师书桌参考）也可以提供此信息。
18. 是参与者或计划参加另一项介入临床试验，同时参加了VS-6766的II阶段研究

6063.参与观察试验将是可以接受的。 19.研究产物的任何非活性成分（羟丙基甲基纤维素，甘露醇，硬脂酸镁）的过敏史。 20.先前的皮质类固醇作为抗癌疗法，至少在首次接受研究药物的14天内。 21.在调查人员看来，任何其他条件都不会使患者成为临床试验的良好候选者。

• 最佳总体响应[时间范围：最后一名患者入学后最多2年]
  定义为完全反应（CR） +部分反应（PR） +稳定疾病（SD），并由实体瘤（RECIST）版本1.1的响应评估标准确定
• 疾病控制率[时间范围：最后一名患者入学后最多2年]
  定义为CR+PR+SD，并由Recist Criteria版本1.1确定。所有率的估计值将以相应的95％的置信区间提供给出。对于疾病控制率，将使用阿特金森和布朗的方法来进行两阶段的设计。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：从试验进入到记录的疾病进展或死亡的时间（以先到者为准），在最后一名患者招募后长达2年。
  Kaplan Meier图和中位PFS将在总体上和队列展示。
• 总生存期（OS）[时间范围：从试用期到记录死亡的时间，在最后一名患者入学后最多评估了2年]
  Kaplan Meier图将总体上和队列展示。
• 不良事件的发病率[时间范围：最后一名患者入学后最多2年]
  根据国家癌症研究所共同的不良事件术语标准5.0版，将确定对Defactinib和VS-6766的每一次不良事件的因果关系，并确定严重程度的评分。毒性率的估计值将以相应的95％置信区间表示。安全变量将通过描述性统计数据来总结。实验室变量将使用国家癌症研究所共同术语标准5.0版。将报告每个剂量水平的不良事件（AE），并以人体系统的AES频率表现出来，并且观察到的严重程度较差。

• 无进展生存期（PFS）[时间范围：PFS将从试用日期到疾病进展或死亡的时间，以先到者为准。这是给予的
  直到记录疾病进展和时间直到死亡的时间
• 总生存期（OS）[时间范围：OS将从试用日期到记录死亡日期的日期。这是给予的
  直到记录死亡的时间
• 安全评估[时间范围：最终研究后28天直到28天]
  根据国家癌症研究所（NCI）的不良事件术语标准（CTCAE）5.0版，确定不良事件的因果关系和评分严重程度

• 肿瘤代谢活性的变化[时间范围：最后剂量治疗后28天的基线]
  将分析肿瘤样品
• 对ERK，YAP，FAK和PI3K TOR途径的信号变化[时间范围：最后剂量治疗后28天的基线]
  将分析肿瘤样品。
• 细胞增殖的变化（KI67）[时间范围：最后一名患者招募后2年的基线]
  将分析肿瘤样品。
• 凋亡诱导的变化（caspase激活）[时间范围：最后剂量治疗后28天的基线]
  将分析肿瘤样品。
• 肿瘤微环境的变化[时间范围：最后剂量治疗后28天的基线]
  将分析肿瘤样品。
• 检测耐药性生物标志物[时间范围：最后剂量治疗后长达28天]
  将分析肿瘤样品。肿瘤样品的特定类型和数量将在研究过程中确定，并在研究记录中进行记录。
• 循环游离脱氧核糖酸（DNA）[时间框架：最后剂量治疗后长达28天]
  将使循环自由DNA与​​癌症缓解并预测癌症复发相关。

主要目标：

I.为了研究盐酸Defactinib（Defactinib [VS-6063]）和RAF/MEK/MEK丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂RO5126766（VS-6766）的潜在疗效。

次要目标：

I.评估Defactinib与VS-6766在转移性卵巢黑色素瘤（MUM）患者中的有效性。

ii。评估Defactinib和VS6766组合的安全性和毒性概况。

探索性目标：

I.在研究前进行治疗，治疗和治疗后肿瘤活检中，研究Defactinib与VS-6766结合使用的药效学谱。

ii。研究对Defactinib和VS-6766组合的抗性机制。

iii。研究无循环细胞脱氧核糖核酸（DNA）的潜在疗效来预测/监测。

大纲：

患者每周两次口服（PO）和VS-6766 PO每周两次（BIW）（BIW）（周一，周四或周四和星期四和星期五），在每个周期中3周。在没有疾病进展或不可接受的毒性的情况下，每28天重复每28天，最多2年。

完成研究治疗后，每3个月一次跟踪患者，直到死亡或最后一名患者入学后最多2年。

• 药物：盐酸盐酸盐
  给定po
  其他名称：

  • 1073160-26-5
  • 苯甲酰胺
  • N-甲基-4- - （（（4-（（（（（3-（甲基）氨基）氨基）-2-吡嗪基）甲基）氨基）-5-（三氟甲基）-2-氯胺氨基氨基）-2-羟基氨基）-HIMONINE）-HINDROIDE（1：1：1：1：1：1：1：1：1：1：1：1：1：1 ）
  • PF-04554878
  • VS-6063
• 药物：RAF/MEK抑制剂VS-6766
  给定po
  其他名称：

  • CH5126766
  • 946128-88-7
  • CH-5126766
  • CKI-27
  • R-7304
  • RG 7304
  • RG-7304
  • RO-5126766免费基地
  • RO5126766
  • vs 6766
  • VS-6766

纳入标准：

1. 组织学确认的转移性紫veal黑色素瘤。
2. 预测预期寿命至少为12周。
3. 东部合作肿瘤学集团（ECOG）的性能状态为0或1。
4. 根据螺旋计算机断层扫描（CT）或磁共振成像（MRI）扫描，根据实体瘤的反应评估标准（RECIST）1.1的可测量疾病，所有放射学研究必须在注册前的28天内进行。校正的QT间隔（QTC）<470 ms（按Fridericia校正公式计算，平均3个心电图[ECGS]）
5. 血红蛋白（HB）> = 9.0 g/dL（在患者进行试验之前在两周内进行[-14至14天]）
6. 绝对中性粒细胞计数（ANC）> = 1.5 x 10^9/L（在患者进行试验之前，在两周内进行[第14天至第1天]）
7. 血小板计数> = 100 x 10^9/L（在患者进行试验之前，在两周内进行[第14天至第1天]）
8. 血清胆红素= <1.5 x正常的上限（ULN）（ULN）（在患者进行试验之前，在两周内进行-14天到第1天）
9. 白蛋白> = 3.0 mg/dl（在患者进行试验之前，在两周内进行[-14至第1天]）
10. 肌酸磷酸激酶（CPK）= <2.5 x ULN（在患者进行试验之前，在两周内进行[-14至14天]）
11. 丙氨酸氨基转移酶（ALT）和/或天冬氨酸氨基转移酶（AST）= <2.5 x ULN，除非允许由于肿瘤引起的肿瘤而升高，否则允许使用高达5 x ULN（在两周内进行[Day -14 to ney -14 toes 1]，患者前往患者之前进行在审判中）
12. Cockcroft -Gault公式计算出的肌酐清除率> = 45 ml/min（在患者进行试验之前进行两周内[第1天至第1天]进行）
13. 国际归一化比率（INR）= <1.5，在存在抗凝水平的情况下没有抗凝水平或治疗水平（在患者进行试验之前，在两周内进行[-14至14天]）
14. 在存在抗凝作用的情况下，在没有抗凝水平或治疗水平的情况下（在两周内进行抗凝或治疗水平）（在两周内[第1天至第1天]进行抗凝水平，在患者进行试验之前进行）
15. 通过超声心动图或多名采集扫描（MUGA）扫描，具有足够心脏功能的患者（左心室射血分数> = 50％）
16. 没有通过全面眼科检查证实的活性视网膜病或视网膜静脉阻塞
17. 通过不良事件（CTCAE）版本5.0，通过与先前治疗相关的毒性恢复至少1级。例外包括脱发和周围神经病等级= <2。具有其他毒性的受试者可以允许在支持治疗方面稳定，可以在赞助商事先批准的情况下参与
18. 年龄18岁或以上
19. 具有生殖潜力的女性及其男性伴侣同意使用高效的避孕方法（在试验期间的临床试验促进组[CFTG]建议，以及最后一次剂量研究药物后的3个月）
20. 书面（签名和过时）的知情同意书，并能够与治疗和随访合作
21. 没有任何心理，家庭，社会学或地理条件可能会阻碍研究方案和后续时间表

排除标准：

1. 治疗前四个星期（硝酸盐疗法，硝基氨酸六周，丝裂霉素C' target='_blank'>丝裂霉素C六周），放疗（出于姑息性原因除外），内分泌疗法，免疫疗法或化学疗法。
2. 先前疗法的毒性表现正在进行。此例外是脱发或某些1级毒性，研究人员和DDU认为，这些毒性不应排除患者。

3. 已知的未治疗或活性中枢神经系统（CNS）转移（进展或需要皮质类固醇进行症状控制）。有治疗中枢神经系统转移病史的患者符合条件，只要符合以下所有标准：

   • 存在中枢神经系统以外的可评估或可测量的疾病。
   • 射线照相证明了CNS定向疗法完成后改善，并且在CNS定向疗法的完成与基线疾病评估至少28天之间没有临时进展的证据。
4. 吉尔伯特综合征在没有溶血或结构性肝损伤的情况下，至少两次诊断为胆红素升高（未缀合）胆红素（> 1.2 mg/dl）。
5. 能够怀孕（或已经怀孕或哺乳）。但是，那些在入学前血清或尿液妊娠测试阴性的女性患者，并同意使用两种受过医学批准的避孕形式（口服，注射或植入的激素避孕药和避孕套，具有尿液内装置和避孕套，避孕套，避孕套，用精子凝胶染色和避孕套）从同意后，在试验期间和六个月后被认为是符合条件的。
6. 具有育儿潜力的伴侣的男性患者（除非他们同意在试验期间使用一种形式的医学认可的避孕措施[避孕套加精子剂]采取措施不给父亲儿童。应建议患有孕妇或泌乳伴侣的男性使用屏障方法避孕（例如，避孕套加精子凝胶）来防止暴露于胎儿或新生儿。
7. 在进行研究前4周内（不包括血管通道的放置）或在进行研究后的2周内进行的轻微手术，并且患者尚未从中恢复。
8. 华法林治疗。 DVT/PE的华法林患者可以转换为低分子量肝素（LMWH）。
9. 急性或胰腺炎' target='_blank'>慢性胰腺炎。
10. 由于非恶性全身性疾病，包括主动不受控制的感染，因此处于高医疗风险。
11. 已知对乙型肝炎，丙型肝炎或人类免疫缺陷病毒（HIV）的血清学阳性。
12. 由于胃切除术或活动性炎症性肠病引起的胃肠道吸收受损或胃肠道吸收受损的患者。
13. 腹瘘，胃肠道穿孔或憩室炎的病史。
14. 入学前六个月内有症状性胆石症或胆囊炎病史的患者。

15. 并发性眼疾病：

    1. 具有视网膜静脉闭塞病史（RVO）的患者，RVO的诱发因素，包括不受控制的高血压，不受控制的糖尿病
    2. 具有视网膜病理病史或可见视网膜病理证据的患者被认为是RVO的危险因素，眼内> 21 mM Hg的危险因素，如通过TONOMETRY测量或其他重要的眼病理学，例如解剖异常，增加RVO的风险。
    3. 具有角膜侵蚀病史（角膜上皮不稳定性），角膜变性，活性或复发性角膜炎以及其他形式严重的眼表炎性疾病的患者。
16. 并发心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，III/ IV类心脏病的先前史（纽约心脏协会[NYHA]），在过去6个月内的心肌梗塞，不稳定的心律失常，不稳定的心绞痛或严重的阻塞性肺部疾病。
17. 在首次剂量前7天内暴露于强CYP3A4和强CYP2C9抑制剂的患者。由于这些代理商的列表正在不断变化，因此必须定期咨询经常更新的列表，例如http://medicine.iupui.edu/clinpharm/ddis/table.aspx;医学参考文本（例如医师书桌参考）也可以提供此信息。
18. 是参与者或计划参加另一项介入临床试验，同时参加了VS-6766的II阶段研究

6063.参与观察试验将是可以接受的。 19.研究产物的任何非活性成分（羟丙基甲基纤维素，甘露醇，硬脂酸镁）的过敏史。 20.先前的皮质类固醇作为抗癌疗法，至少在首次接受研究药物的14天内。 21.在调查人员看来，任何其他条件都不会使患者成为临床试验的良好候选者。