肛门（SCCA）的鳞状细胞癌是一种罕见的癌症，但其发病率在全球范围内增加。 SCCA主要由人乳头瘤病毒（HPV）感染（HPV-16和-18）和与HPV相关的癌蛋白（E6和E7）诱导。 T级和N阶段是CRT治疗的SCCA患者局部和/或远处复发的公认预后因素。实际上，≥t3或≥N1肛门癌在2年时疾病复发率高达50％。

自1996年以来，伴随放疗和MMC（mytomicin C）和5-FU的化学疗法仅表现出与放射疗法的优越性，因此在局部晚期SCCA患者中未取得显着进展。尽管如此，James等人的第三阶段研究。 2013年报告显示，用该方案治疗的SCCA患者的预后可能是由于更好的肿瘤分类，更精确的放射学方法，称为“威尔·罗杰斯现象”。

基于上述，研究人员设计了该II期试验，评估了Ezabenlimab（BI 754091）和MDCF化学疗法组合的可行性和功效，其次是：

• 在对诱导治疗反应较低的情况下（按recist标准<30％）或
• 在较高反应的情况下，额外的2个MDCF和1个周期的Ezabenlimab（BI 754091），然后进行降低放射疗法（按recist标准≥30％）

在患有高危局部晚期（III期）疾病的SCCA患者中。

总而言之，该研究计划的第一个创新方面是提供有价值的概念研究证明，以评估放射疗法，化学疗法，化学疗法（多西他赛，顺铂和5-氟尿嘧啶）和Ezabenlimab（BI 754091）的可行性肛门癌。 Intervise-ION研究将提供证据表明，Ezabenlimab（BI 754091）与MDCF协同作用以提高完整的缓解率，并且都进行了低分化放射疗法，以提高无疾病的生存增强TH1和CD8 T细胞的免疫力。

• 生物学：血液样本收集

  总共将在每个时间点收集9个EDTA（乙二胺乙酸）试管：

  PBMC集合：6毫升的6毫升外周血单核细胞[PBMC]将发送到中央实验室（Besançon的生物监测平台，位于EtablissementFrançaisdu Sang的Chru deBesançon，Chru deBesançon），在24小时内通过室温在24小时内通过室温用于处理，存储和免疫监测分析。每个样品的发送表格将附加到每个样本上。

  等离子体收集：每个血浆收集调查中心应冷冻一个6 mL EDTA管。

  循环肿瘤DNA（CTDNA）收集的等离子体：在CTDNA收集的每个研究中心中，应冷冻两个4 mL EDTA管。

• 程序：活检
  入学后2个月将进行肿瘤活检。

• Kim S，FrançoisE，AndréT，Samalin E，Jary M，El Hajbi F，Baba-Hamed N，Pernot S，Kaminsky MC，BouchéO，DeSrame J，Zoubir M，Ghiringhelli F，Parzy A，De la la Fouchardiere c，de la Fouchardiere c， Smith D，Deberne M，Spehner L，Badet N，Adotevi O，Anota A，Meurisse A，Vernerey D，Taieb J，Vendrely V，Buecher B，BorgC。鳞状细胞癌（表位-HPV02）：一项多中心，单臂，第二阶段研究。柳叶刀恩科尔。 2018年8月； 19（8）：1094-1106。 doi：10.1016/s1470-2045（18）30321-8。 EPUB 2018年7月2日。
• Kim S，Meurisse A，Spehner L，Stouvenot M，FrançoisE，Buecher B，AndréT，Samalin E，Jary M，Nguyen T，El Hajbi F，Baba-Hamed N，Pernot S，Pernot S，Kaminsky MC，Kaminsky MC，BouchéO，Desrame J，Desrame J ，Zoubir M，Ghiringhelli F，Parzy A，de la Fouchardiere C，Boulbair F，Lakkis Z，Klajer E，Jacquin M，Taieb J，Taieb J，Vendrely V，Vernerey V，Vernerey D，BorgC。 HPV01和表位-HPV02在一线晚期肛门鳞状细胞癌中进行的研究。 ther Adv Med oncol。 2020年12月4日； 12：1758835920975356。 doi：10.1177/1758835920975356。 2020年环保。

纳入标准：

• 签署和日期知情同意书，
• 年龄≥18岁，
• 能够遵守研究者判断中的研究方案，
• 绩效状态ecog-≤1，
• 组织学证明是鳞状细胞癌，

• 局部晚期疾病定义为：

  • 第三阶段（TXN1或T4N0）。如果满足以下标准之一，则可以认为淋巴结是阳性的：
  • 扩大（最大的短轴直径> 1 cm，用于直肠淋巴结，其他节点> 1.5 cm）或
  • 异质性或坏死或
  • 不规则的轮廓或
  • 磁共振成像（MRI）或
  • 正电子发射断层扫描（PET）扫描的积极性，
• 有资格获得MDCF方案的患者，
• 计算机断层扫描（CT）在包含前30天内进行的扫描，
• 骨盆的MRI在纳入前30天内进行
• PET扫描在包含前30天内进行，

• 足够的血液学和末端器官功能：由以下实验室测试结果定义，在开始研究之前的7天内获得：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/L（1500/µL），
  • 血小板计数≥100x 109/L（100.000/µL），没有输血，
  • 血红蛋白≥90g/L（9g/dL）;允许先前的输血，
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5x正常（ULN）的上限（ULN）（≤5x正常的上限（ULN）（如果已知的肝转移））
  • 血清胆红素≤2.5x ULN（已知吉尔伯特病和血清胆红素水平≤3x ULN的患者除外），
  • 肌酐清除率（CRCL）> 60 mL/min（通过肾脏疾病[MDRD]，Cockroft Formula或慢性肾脏疾病[CKD]配方奶粉的修饰），），
• 血清白蛋白≥25g/L（2.5 g/dL），
• 对于未接受治疗性抗凝治疗的患者：国际归一化比率（INR）或激活的部分凝血蛋白时间（PTT）≤1.5x ULN，
• 隶属于法国社会保障健康保险系统的患者或受益人。

排除标准：

• 以前接受了化学疗法或骨盆放射疗法，
• 先前接受的抗肿瘤免疫疗法（允许HPV疫苗接种），
• 转移性疾病，
• 诊断在纳入日期之前的3年内诊断出额外的恶性肿瘤，除经过经过经过治疗的基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌和/或经过治疗的原位宫颈或乳腺癌外，
• 患有任何医学或精神病患者或疾病，这会使患者不适合参加这项研究，
• 当前参与研究代理的研究或排除时期
• 在治疗期间和上一次治疗局的6个月内，怀孕，母乳喂养或缺席/拒绝适合肥沃的患者的适当避孕；男人必须在同一时期避免捐赠精子。此外，接受Ezabenlimab（BI 754091）并与育儿潜力的女性进行性活跃的男性将被指示遵守避孕，以避孕后6个月（Ezabenlimab（BI 754091）），
• 在这项研究的框架内，育儿潜力的女性参与者和具有生育潜力伴侣的男性参与者必须同意在研究期间使用高效的节育方法（即，妊娠率少于1％），女性如果她是后期结构的，则被认为具有生育潜力，尚未达到绝经后状态（≥12个连续12个月的闭经，没有其他原因，没有其他原因），也没有经过手术消毒（去除卵巢和/或子宫），，去除）
• 当始终使用并正确地包含诸如抑制排卵（口腔，玻璃体室，经层），纯孕激素纯激素避孕剂（与抑制与排卵相关的抑制）相关的避孕方法，导致失败率较低），一些宫内装置，宫内激素释放的茎，真正的性欲（当这与参与者的首选和通常的生活方式一致时），双边管束缚或不具有育儿潜力或男性伴侣的女性伴侣谁进行了血管切除术。使用荷尔蒙避孕药的女性和女性伴侣也必须使用屏障方法，即避孕套或闭合帽（diaphragm或宫颈/拱顶帽），
• 受监护权，策展人或司法保护的患者
• 器官功能不足：不受控制的心脏病，已知心脏衰竭，不稳定的冠状动脉症，呼吸衰竭和慢性阻塞性肺疾病，
• 具有血管或神经血管并发症的糖尿病，
• 先前存在的周围神经病或试镜受损
• HIV在400/mm3以下的CD4计数阳性（纳入艾滋病毒测试是强制性的），
• 活性乙型肝炎病毒（HBV）或活性丙型肝炎病毒（HCV）感染（慢性或急性），定义为筛查时的乙型肝炎表面抗原（HBSAG）阳性。筛查中的HBSAG检测为阴性HBSAG测试和阳性的HBV核心测试阳性的HBV感染患者有资格进行研究。活性丙型肝炎病毒（HCV）感染，定义为筛查时的HCV抗体测试阳性，然后进行阳性HCV RNA测试。 HCV RNA测试仅对具有阳性HCV抗体测试的患者进行，
• 活性结核病，
• 与CYP3A4抑制剂（如Ritonavir，Indinavir，Ketoconazole等）伴随的治疗
• 对任何研究化学疗法药物（紫杉烷，顺铂，5-FU，5-FU，丝裂霉素，卡培他滨）和二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的已知过敏或禁忌症
• 不受控制的感染或其他生活风险状况，
• 拒绝顺铂给药的已知听力障碍，
• 在计划开始的研究疗法的28天内，在治疗期间对该疫苗的已知需求进行研究后的28天内给药
• 给药预防性苯妥英钠，
• 实验室值不足：MDRD CRCL <50 ml/min，中性粒细胞计数<1500/mm3，血小板<100.000/mm3，胆红素2.5 x ULN，AST/ALS ALT/ALT 2.5 x ULN
• 任何免疫抑制疗法（即皮质类固醇> 10 mg氢化可的松或同等剂量）在计划开始疗法之前的14天内，
• 活跃的自身免疫性疾病在过去2年中需要进行全身治疗（即皮质类固醇或免疫抑制药物）。允许替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素），
• 先前的同种异体骨髓移植或先前的固体器官移植，
• 已知的活性中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。允许具有先前处理过的脑转移和放射学和临床稳定性的受试者，
• 先前接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗CTLA4（细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4）剂，4）剂，
• 已知的过敏性或对中国仓鼠卵巢细胞产品或Ezabenlimab（BI 754091）配方的任何成分，
• 结直肠炎性疾病的史，
• 特发性或继发性肺纤维化病史（允许放射场纤维化中肺炎的肺炎病史）或有活性肺炎的证据，需要在计划开始研究治疗前28天进行全身治疗。
• 在开始治疗之前的4周内，要在4周内进行生命，减毒的疫苗，在其余的研究中需要进行这种活衰减的疫苗，
• 慢性结直肠炎性疾病（溃疡性结肠炎，克罗恩病）的史，
• 结缔组织史，
• 自身免疫性疾病的史。

肛门（SCCA）的鳞状细胞癌是一种罕见的癌症，但其发病率在全球范围内增加。 SCCA主要由人乳头瘤病毒（HPV）感染（HPV-16和-18）和与HPV相关的癌蛋白（E6和E7）诱导。 T级和N阶段是CRT治疗的SCCA患者局部和/或远处复发的公认预后因素。实际上，≥t3或≥N1肛门癌在2年时疾病复发率高达50％。

自1996年以来，伴随放疗和MMC（mytomicin C）和5-FU的化学疗法仅表现出与放射疗法的优越性，因此在局部晚期SCCA患者中未取得显着进展。尽管如此，James等人的第三阶段研究。 2013年报告显示，用该方案治疗的SCCA患者的预后可能是由于更好的肿瘤分类，更精确的放射学方法，称为“威尔·罗杰斯现象”。

基于上述，研究人员设计了该II期试验，评估了Ezabenlimab（BI 754091）和MDCF化学疗法组合的可行性和功效，其次是：

• 在对诱导治疗反应较低的情况下（按recist标准<30％）或
• 在较高反应的情况下，额外的2个MDCF和1个周期的Ezabenlimab（BI 754091），然后进行降低放射疗法（按recist标准≥30％）

在患有高危局部晚期（III期）疾病的SCCA患者中。

总而言之，该研究计划的第一个创新方面是提供有价值的概念研究证明，以评估放射疗法，化学疗法，化学疗法（多西他赛，顺铂和5-尿嘧啶' target='_blank'>氟尿嘧啶）和Ezabenlimab（BI 754091）的可行性肛门癌。 Intervise-ION研究将提供证据表明，Ezabenlimab（BI 754091）与MDCF协同作用以提高完整的缓解率，并且都进行了低分化放射疗法，以提高无疾病的生存增强TH1和CD8 T细胞的免疫力。

• 生物学：血液样本收集

  总共将在每个时间点收集9个EDTA（乙二胺乙酸）试管：

  PBMC集合：6毫升的6毫升外周血单核细胞[PBMC]将发送到中央实验室（Besançon的生物监测平台，位于EtablissementFrançaisdu Sang的Chru deBesançon，Chru deBesançon），在24小时内通过室温在24小时内通过室温用于处理，存储和免疫监测分析。每个样品的发送表格将附加到每个样本上。

  等离子体收集：每个血浆收集调查中心应冷冻一个6 mL EDTA管。

  循环肿瘤DNA（CTDNA）收集的等离子体：在CTDNA收集的每个研究中心中，应冷冻两个4 mL EDTA管。

• 程序：活检
  入学后2个月将进行肿瘤活检。

• Kim S，FrançoisE，AndréT，Samalin E，Jary M，El Hajbi F，Baba-Hamed N，Pernot S，Kaminsky MC，BouchéO，DeSrame J，Zoubir M，Ghiringhelli F，Parzy A，De la la Fouchardiere c，de la Fouchardiere c， Smith D，Deberne M，Spehner L，Badet N，Adotevi O，Anota A，Meurisse A，Vernerey D，Taieb J，Vendrely V，Buecher B，BorgC。鳞状细胞癌（表位-HPV02）：一项多中心，单臂，第二阶段研究。柳叶刀恩科尔。 2018年8月； 19（8）：1094-1106。 doi：10.1016/s1470-2045（18）30321-8。 EPUB 2018年7月2日。
• Kim S，Meurisse A，Spehner L，Stouvenot M，FrançoisE，Buecher B，AndréT，Samalin E，Jary M，Nguyen T，El Hajbi F，Baba-Hamed N，Pernot S，Pernot S，Kaminsky MC，Kaminsky MC，BouchéO，Desrame J，Desrame J ，Zoubir M，Ghiringhelli F，Parzy A，de la Fouchardiere C，Boulbair F，Lakkis Z，Klajer E，Jacquin M，Taieb J，Taieb J，Vendrely V，Vernerey V，Vernerey D，BorgC。 HPV01和表位-HPV02在一线晚期肛门鳞状细胞癌中进行的研究。 ther Adv Med oncol。 2020年12月4日； 12：1758835920975356。 doi：10.1177/1758835920975356。 2020年环保。

纳入标准：

• 签署和日期知情同意书，
• 年龄≥18岁，
• 能够遵守研究者判断中的研究方案，
• 绩效状态ecog-≤1，
• 组织学证明是鳞状细胞癌，

• 局部晚期疾病定义为：

  • 第三阶段（TXN1或T4N0）。如果满足以下标准之一，则可以认为淋巴结是阳性的：
  • 扩大（最大的短轴直径> 1 cm，用于直肠淋巴结，其他节点> 1.5 cm）或
  • 异质性或坏死或
  • 不规则的轮廓或
  • 磁共振成像（MRI）或
  • 正电子发射断层扫描（PET）扫描的积极性，
• 有资格获得MDCF方案的患者，
• 计算机断层扫描（CT）在包含前30天内进行的扫描，
• 骨盆的MRI在纳入前30天内进行
• PET扫描在包含前30天内进行，

• 足够的血液学和末端器官功能：由以下实验室测试结果定义，在开始研究之前的7天内获得：

  • 绝对中性粒细胞计数（ANC）≥1.5x 109/L（1500/µL），
  • 血小板计数≥100x 109/L（100.000/µL），没有输血，
  • 血红蛋白≥90g/L（9g/dL）;允许先前的输血，
  • 天冬氨酸氨基转移酶（AST）和丙氨酸氨基转移酶（ALT）≤2.5x正常（ULN）的上限（ULN）（≤5x正常的上限（ULN）（如果已知的肝转移））
  • 血清胆红素≤2.5x ULN（已知吉尔伯特病和血清胆红素水平≤3x ULN的患者除外），
  • 肌酐清除率（CRCL）> 60 mL/min（通过肾脏疾病[MDRD]，Cockroft Formula或慢性肾脏疾病[CKD]配方奶粉的修饰），），
• 血清白蛋白≥25g/L（2.5 g/dL），
• 对于未接受治疗性抗凝治疗的患者：国际归一化比率（INR）或激活的部分凝血蛋白时间（PTT）≤1.5x ULN，
• 隶属于法国社会保障健康保险系统的患者或受益人。

排除标准：

• 以前接受了化学疗法或骨盆放射疗法，
• 先前接受的抗肿瘤免疫疗法（允许HPV疫苗接种），
• 转移性疾病，
• 诊断在纳入日期之前的3年内诊断出额外的恶性肿瘤，除经过经过经过治疗的基底细胞癌' target='_blank'>皮肤基底细胞癌和/或经过治疗的原位宫颈或乳腺癌外，
• 患有任何医学或精神病患者或疾病，这会使患者不适合参加这项研究，
• 当前参与研究代理的研究或排除时期
• 在治疗期间和上一次治疗局的6个月内，怀孕，母乳喂养或缺席/拒绝适合肥沃的患者的适当避孕；男人必须在同一时期避免捐赠精子。此外，接受Ezabenlimab（BI 754091）并与育儿潜力的女性进行性活跃的男性将被指示遵守避孕，以避孕后6个月（Ezabenlimab（BI 754091）），
• 在这项研究的框架内，育儿潜力的女性参与者和具有生育潜力伴侣的男性参与者必须同意在研究期间使用高效的节育方法（即，妊娠率少于1％），女性如果她是后期结构的，则被认为具有生育潜力，尚未达到绝经后状态（≥12个连续12个月的闭经，没有其他原因，没有其他原因），也没有经过手术消毒（去除卵巢和/或子宫），，去除）
• 当始终使用并正确地包含诸如抑制排卵（口腔，玻璃体室，经层），纯孕激素纯激素避孕剂（与抑制与排卵相关的抑制）相关的避孕方法，导致失败率较低），一些宫内装置，宫内激素释放的茎，真正的性欲（当这与参与者的首选和通常的生活方式一致时），双边管束缚或不具有育儿潜力或男性伴侣的女性伴侣谁进行了血管切除术。使用荷尔蒙避孕药的女性和女性伴侣也必须使用屏障方法，即避孕套或闭合帽（diaphragm或宫颈/拱顶帽），
• 受监护权，策展人或司法保护的患者
• 器官功能不足：不受控制的心脏病，已知心脏衰竭，不稳定的冠状动脉症，呼吸衰竭和慢性阻塞性肺疾病，
• 具有血管或神经血管并发症的糖尿病，
• 先前存在的周围神经病或试镜受损
• HIV在400/mm3以下的CD4计数阳性（纳入艾滋病毒测试是强制性的），
• 活性乙型肝炎病毒（HBV）或活性丙型肝炎病毒（HCV）感染（慢性或急性），定义为筛查时的乙型肝炎表面抗原（HBSAG）阳性。筛查中的HBSAG检测为阴性HBSAG测试和阳性的HBV核心测试阳性的HBV感染患者有资格进行研究。活性丙型肝炎病毒（HCV）感染，定义为筛查时的HCV抗体测试阳性，然后进行阳性HCV RNA测试。 HCV RNA测试仅对具有阳性HCV抗体测试的患者进行，
• 活性结核病，
• 与CYP3A4抑制剂（如Ritonavir，Indinavir，Ketoconazole' target='_blank'>Ketoconazole等）伴随的治疗
• 对任何研究化学疗法药物（紫杉烷，顺铂，5-FU，5-FU，丝裂霉素，卡培他滨）和二氢嘧啶脱氢酶（DPD）缺陷的已知过敏或禁忌症
• 不受控制的感染或其他生活风险状况，
• 拒绝顺铂给药的已知听力障碍，
• 在计划开始的研究疗法的28天内，在治疗期间对该疫苗的已知需求进行研究后的28天内给药
• 给药预防性苯妥英钠，
• 实验室值不足：MDRD CRCL <50 ml/min，中性粒细胞计数<1500/mm3，血小板<100.000/mm3，胆红素2.5 x ULN，AST/ALS ALT/ALT 2.5 x ULN
• 任何免疫抑制疗法（即皮质类固醇> 10 mg可的松' target='_blank'>氢化可的松或同等剂量）在计划开始疗法之前的14天内，
• 活跃的自身免疫性疾病在过去2年中需要进行全身治疗（即皮质类固醇或免疫抑制药物）。允许替代疗法（例如甲状腺素，胰岛素），
• 先前的同种异体骨髓移植或先前的固体器官移植，
• 已知的活性中枢神经系统转移和/或癌脑膜炎。允许具有先前处理过的脑转移和放射学和临床稳定性的受试者，
• 先前接受了抗PD-1，抗PD-L1或抗CTLA4（细胞毒性T-淋巴细胞相关蛋白4）剂，4）剂，
• 已知的过敏性或对中国仓鼠卵巢细胞产品或Ezabenlimab（BI 754091）配方的任何成分，
• 结直肠炎' target='_blank'>直肠炎性疾病的史，
• 特发性或继发性肺纤维化病史（允许放射场纤维化中肺炎的肺炎病史）或有活性肺炎的证据，需要在计划开始研究治疗前28天进行全身治疗。
• 在开始治疗之前的4周内，要在4周内进行生命，减毒的疫苗，在其余的研究中需要进行这种活衰减的疫苗，
• 慢性结直肠炎' target='_blank'>直肠炎性疾病（溃疡性结肠炎，克罗恩病）的史，
• 结缔组织史，
• 自身免疫性疾病的史。