• 安全终点：不良反应[时间范围：纳入，第1、4、7、10、13、17、21、21、25、29、33、37、41、45和49，以及治疗结束时（通常在一年或更早的治疗过早停止）]
  3/4级和5级治疗相关的不良反应百分比
• 疗效终点：ORR [时间范围：纳入时，第7、17、29和41周以及在第49周给予最后剂量后30天]
  每个recist1.1标准的最佳客观响应率（ORR）
• 功效终点：BRR [时间范围：第13周的BRR，PSA纳入，第1、4、7、10、13、17、21、25、29、33、37、37、41、41、45、49和治疗结束时（通常是一年或更早的治疗过早停止治疗）]
  第13周的生化响应率（BRR）和根据PCWG3标准下降的最大PSA下降
• 功效终点：RPFS [时间范围：在包含时，第7、17、29和41周以及在第49周给予最后剂量后30天]
  射线照相进展无生存的每个Intrecist1.1免疫相关响应标准

• 生物学：ipilimumab
  1毫克/千克Q3W的4年课程
  其他名称：Yervoy，BMS-734016，MDXOIO，MDX-CTLA44
• 生物学：Nivolumab
  4辆3mg/kg Q3W的课程，然后进行维护扁平剂量（480mg，Q4W，10剂）
  其他名称：Opdivo，BMS-936558，MDX1106，ono-4538

纳入标准：

为了有资格参加这项研究，受试者必须符合以下所有标准：

1. 书面知情同意。
2. 前列腺腺癌的组织学诊断。没有组织学诊断的患者必须愿意进行活检以证明前列腺腺癌。
3. 转移性cast割 - 抗性前列腺癌（MCRPC），转移性疾病被定义为可测量的疾病，可通过Recist1.1标准或可评估的每个PCWG3标准可评估的骨转移性疾病。对于队列1，可测量的疾病是强制性的。
4. 免疫原性表型，由下一个标准之一组成：1，不匹配修复缺乏和/或高突变负担为每MB> 10个突变（簇A）； 2，BRCA2失活或BRCANESS签名（群集B）； 3，串联重复签名和/或CDK12双重失活（群集C）
5. 年龄≥18岁。
6. 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态（PS）0-1。
7. PSA≥2ng/ml。
8. 有记录的意愿在参加研究时使用有效的避孕方法，最后剂量的治疗后7个月
9. 记录了正在进行的castrate血清睾丸激素<50 ng/dl（<2.0 nm）。
10. 通过果园切除术和/或持续的黄体激素释放激素（LH-RH）激动剂治疗接受了事先cast割。

11. 疾病进展：

    1. PSA利用PCWG3标准
    2. 骨扫描：疾病进展至少由骨扫描至少2个新病变定义。
    3. 软组织疾病的进展由改性恢复1.1定义。
    4. 临床进展，随着疼痛的恶化和对骨转移的姑息放疗的需求。

12. 具有可生物的转移性病变，并愿意接受基线*，并在治疗肿瘤活检中进行下一代测序和生物标志物分析。

    • 当从cast骨状态的活检中获得足够的FFPE材料时，可以申请豁免以进行新的基线活检。

排除标准：

符合以下任何标准的潜在主题将被排除在参与这项研究之外：

1. 先前用检查点免疫疗法（CTLA-4或PD-1和PD-L1拮抗剂）治疗的同类疗法1.对于队列2，患者可能先前对单一疗法CTLA-4或PD-1或PD-L1进行治疗。
2. 在试验 /随机分组中进行研究之前的4周内，手术或化学疗法。除GNRH模拟疗法和预防剂的骨质疏松剂外，其他任何其他针对前列腺癌的疗法都不允许。
3. 放射疗法在试用前2周内。辐射相关的副作用高于1级或高于基线的副作用。
4. 在试验进入/随机化之前的4周内，参与另一项介入临床试验和任何研究药物的任何同时治疗。
5. 癫痫发作的病史或任何可能遭受癫痫发作的病史，包括但不限于潜在的脑损伤，中风，原发性脑肿瘤，脑转移或酒精中毒。
6. 未经治疗或有症状的大脑或瘦脑受累。

7. 器官和骨髓不足的作用是：

   1. 血红蛋白<6.2 mmol/l
   2. 绝对中性粒细胞计数<1.0 x 109/l
   3. 血小板计数<75 x 109/l
   4. 白蛋白<30 g/dl。
   5. AST / SGOT和 /或ALT /SGPT≥2.5x ULN（如果存在肝转移，≥5x ULN）
   6. 总胆红素≥1.5x ULN（吉尔伯特病的患者除外）
   7. 血清肌酐> 1.5 x ULN
8. 以下任何心脏标准；一种。节奏传导或静息心电图的形态（例如，完整的左束分支块，第三级心脏块）c。在前六个月中的以下任何程序或条件的经验：冠状动脉搭桥移植物，血管成形术，血管支架，心肌梗塞，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭NYHA≥2级d。不受控制的低血压定义为收缩压（BP）<90mmHg和/或舒张期BP <50mmHg
9. 肝病的临床意义史与儿童 - pugh B类或C一致，包括病毒或其他肝炎，当前的酒精滥用或肝硬化。
10. 临床相关的自身免疫性疾病的史（包括克罗恩病或溃疡性结肠炎）。任何其他发现都对疾病或状况有合理的怀疑，这些疾病或病情禁忌使用了nivolumab或ipilimumab，或者可能影响结果的解释或使患者受到治疗并发症的高风险。
11. 需要每天慢性皮质类固醇治疗> 10 mg泼尼松龙或> 0.5mg地塞米松或同等剂量的其他抗炎性皮质类固醇。在进入试验之前不能停止皮质类固醇的患者每天或同等学历最多10mg泼尼松龙。在抑制糖类固醇的情况下，在开始试验之前，需要进行2周（14天）的冲洗，并进行强制性PSA检查。如果与在停止皮质类固醇之前获得的值相比，PSA已下降，则患者将不符合研究的资格。患者只能以确认的PSA增加进入研究。
12. 在试用 /随机分组前3年内，除前列腺癌以外的其他恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌和非肌肉浸润性膀胱癌。
13. 活跃的第二个恶性肿瘤，除基础或鳞状细胞皮肤癌和非肌肉浸润性膀胱癌外。 PI同意后，可能包括其他具有治疗意图的恶性肿瘤，包括结直肠癌。
14. 除脱发和1级外周神经病外，先前疗法未解决的临床显着毒性。
15. 无法遵守研究和后续程序。
16. 主要小细胞或神经内分泌前列腺癌的患者不合格。
17. 每个recist1.1没有可测量病变的患者，并且在骨闪烁显像上无法评估每个PCWG3标准的患者，不符合资格

• 安全终点：不良反应[时间范围：纳入，第1、4、7、10、13、17、21、21、25、29、33、37、41、45和49，以及治疗结束时（通常在一年或更早的治疗过早停止）]
  3/4级和5级治疗相关的不良反应百分比
• 疗效终点：ORR [时间范围：纳入时，第7、17、29和41周以及在第49周给予最后剂量后30天]
  每个recist1.1标准的最佳客观响应率（ORR）
• 功效终点：BRR [时间范围：第13周的BRR，PSA纳入，第1、4、7、10、13、17、21、25、29、33、37、37、41、41、45、49和治疗结束时（通常是一年或更早的治疗过早停止治疗）]
  第13周的生化响应率（BRR）和根据PCWG3标准下降的最大PSA下降
• 功效终点：RPFS [时间范围：在包含时，第7、17、29和41周以及在第49周给予最后剂量后30天]
  射线照相进展无生存的每个Intrecist1.1免疫相关响应标准

• 生物学：ipilimumab
  1毫克/千克Q3W的4年课程
  其他名称：Yervoy，BMS-734016，MDXOIO，MDX-CTLA44
• 生物学：Nivolumab
  4辆3mg/kg Q3W的课程，然后进行维护扁平剂量（480mg，Q4W，10剂）
  其他名称：Opdivo，BMS-936558，MDX1106，ono-4538

纳入标准：

为了有资格参加这项研究，受试者必须符合以下所有标准：

1. 书面知情同意。
2. 前列腺腺癌的组织学诊断。没有组织学诊断的患者必须愿意进行活检以证明前列腺腺癌。
3. 转移性cast割 - 抗性前列腺癌（MCRPC），转移性疾病被定义为可测量的疾病，可通过Recist1.1标准或可评估的每个PCWG3标准可评估的骨转移性疾病。对于队列1，可测量的疾病是强制性的。
4. 免疫原性表型，由下一个标准之一组成：1，不匹配修复缺乏和/或高突变负担为每MB> 10个突变（簇A）； 2，BRCA2失活或BRCANESS签名（群集B）； 3，串联重复签名和/或CDK12双重失活（群集C）
5. 年龄≥18岁。
6. 东部合作肿瘤学组（ECOG）绩效状态（PS）0-1。
7. PSA≥2ng/ml。
8. 有记录的意愿在参加研究时使用有效的避孕方法，最后剂量的治疗后7个月
9. 记录了正在进行的castrate血清睾丸激素<50 ng/dl（<2.0 nm）。
10. 通过果园切除术和/或持续的黄体激素释放激素（LH-RH）激动剂治疗接受了事先cast割。

11. 疾病进展：

    1. PSA利用PCWG3标准
    2. 骨扫描：疾病进展至少由骨扫描至少2个新病变定义。
    3. 软组织疾病的进展由改性恢复1.1定义。
    4. 临床进展，随着疼痛的恶化和对骨转移的姑息放疗的需求。

12. 具有可生物的转移性病变，并愿意接受基线*，并在治疗肿瘤活检中进行下一代测序和生物标志物分析。

    • 当从cast骨状态的活检中获得足够的FFPE材料时，可以申请豁免以进行新的基线活检。

排除标准：

符合以下任何标准的潜在主题将被排除在参与这项研究之外：

1. 先前用检查点免疫疗法（CTLA-4或PD-1和PD-L1拮抗剂）治疗的同类疗法1.对于队列2，患者可能先前对单一疗法CTLA-4或PD-1或PD-L1进行治疗。
2. 在试验 /随机分组中进行研究之前的4周内，手术或化学疗法。除GNRH模拟疗法和预防剂的骨质疏松剂外，其他任何其他针对前列腺癌的疗法都不允许。
3. 放射疗法在试用前2周内。辐射相关的副作用高于1级或高于基线的副作用。
4. 在试验进入/随机化之前的4周内，参与另一项介入临床试验和任何研究药物的任何同时治疗。
5. 癫痫发作的病史或任何可能遭受癫痫发作的病史，包括但不限于潜在的脑损伤，中风，原发性脑肿瘤，脑转移或酒精中毒。
6. 未经治疗或有症状的大脑或瘦脑受累。

7. 器官和骨髓不足的作用是：

   1. 血红蛋白<6.2 mmol/l
   2. 绝对中性粒细胞计数<1.0 x 109/l
   3. 血小板计数<75 x 109/l
   4. 白蛋白<30 g/dl。
   5. AST / SGOT和 /或ALT /SGPT≥2.5x ULN（如果存在肝转移，≥5x ULN）
   6. 总胆红素≥1.5x ULN（吉尔伯特病的患者除外）
   7. 血清肌酐> 1.5 x ULN
8. 以下任何心脏标准；一种。节奏传导或静息心电图的形态（例如，完整的左束分支块，第三级心脏块）c。在前六个月中的以下任何程序或条件的经验：冠状动脉搭桥移植物，血管成形术，血管支架，心肌梗塞，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭NYHA≥2级d。不受控制的低血压定义为收缩压（BP）<90mmHg和/或舒张期BP <50mmHg
9. 肝病的临床意义史与儿童 - pugh B类或C一致，包括病毒或其他肝炎，当前的酒精滥用或肝硬化。
10. 临床相关的自身免疫性疾病的史（包括克罗恩病或溃疡性结肠炎）。任何其他发现都对疾病或状况有合理的怀疑，这些疾病或病情禁忌使用了nivolumab或ipilimumab，或者可能影响结果的解释或使患者受到治疗并发症的高风险。
11. 需要每天慢性皮质类固醇治疗> 10 mg泼尼松龙或> 0.5mg地塞米松或同等剂量的其他抗炎性皮质类固醇。在进入试验之前不能停止皮质类固醇的患者每天或同等学历最多10mg泼尼松龙。在抑制糖类固醇的情况下，在开始试验之前，需要进行2周（14天）的冲洗，并进行强制性PSA检查。如果与在停止皮质类固醇之前获得的值相比，PSA已下降，则患者将不符合研究的资格。患者只能以确认的PSA增加进入研究。
12. 在试用 /随机分组前3年内，除前列腺癌以外的其他恶性肿瘤，除了经过足够治疗的基底或鳞状细胞皮肤癌和非肌肉浸润性膀胱癌。
13. 活跃的第二个恶性肿瘤，除基础或鳞状细胞皮肤癌和非肌肉浸润性膀胱癌外。 PI同意后，可能包括其他具有治疗意图的恶性肿瘤，包括结直肠癌。
14. 除脱发和1级外周神经病外，先前疗法未解决的临床显着毒性。
15. 无法遵守研究和后续程序。
16. 主要小细胞或神经内分泌前列腺癌的患者不合格。
17. 每个recist1.1没有可测量病变的患者，并且在骨闪烁显像上无法评估每个PCWG3标准的患者，不符合资格