• 多维表型的数量和特征[时间范围：基线，在常规医疗任命期间]
  根据人口统计学，临床特征和生物标志物，确定与健康结果和治疗反应相关的多维表型
• 哮喘控制的比例用不同的度量测量。 [时间范围：基线，在常规医疗预约期间]
  通常的控制评估测量是症状，加重的比例以及OC使用的增加。由于这项研究的目的之一是探索疾病控制中的新终点，因此我们将进一步考虑：自我管理问卷（控制过敏性鼻炎和哮喘测试（CARAT）得分，哮喘控制测试（ACT）得分）；肺功能；与哮喘相关的医疗保健利用（包括常规初级保健医疗预约数量的变化，常规医院护理医疗预约，非安排医疗预约，急诊务访问，医院招生，重症监护病房，需要机械通气，学校或劳动力，劳动力缺勤）；过敏生物标志物（总血清IgE）和炎症生物标志物（Feno，血液嗜酸性粒细胞，痰嗜酸性粒细胞，痰中性粒细胞）。

哮喘目前影响全球3.58亿个人，对医疗保健系统造成了重大负担。特别是患有严重哮喘的患者的发病率，死亡率和与非重生患者的发病率更高。严重哮喘的管理仍然是未满足的需求，改善与疾病相关的知识对于优化护理途径很重要。注册机构提供了一个机会，可以在现实世界中表现出一系列患者的群体。我们假设患者是否基于葡萄牙严重哮喘注册表中的数据进行分析（Rag -Registo de Asma Grave）可能有助于确定疾病控制和治疗反应的预测指标。

这项研究的目的是（共同目标）：1）基于人口统计学特征，临床特征和生物标志物，确定与健康结果和治疗反应相关的多维表型； 2）探索疾病控制的新型复合终点测量，并评估其与不同的严重哮喘特征的关联。

这是一项横断面，观察性的，多中心，现实世界中的研究。研究人群是抹布中包括严重哮喘的所有年龄段的患者，直到2021年12月。据估计，在整个葡萄牙的大约12个地点中，将招募150名患者，这预计将是葡萄牙患者的代表性样本。严重的哮喘。符合条件的患者将邀请临床医生在预定的诊所任命中整合抹布。基于治疗，依从性和合并症管理的步骤，GINA指南的严重哮喘的定义是基于患者包含在抹布中的标准。另一个纳入标准是患者签署的同意将其数据包括在注册表中。

该项目的主要数据来源是RAG收集的电子案例报告表格的数据。描述性和推论统计将用于表征和比较不同子组之间的特征。高级数据驱动的统计方法，类别分析和潜在类别分析将用于表型分类。将考虑多元逻辑回归建模和分类以及回归树分析。

为了解决潜在局限性，RAG具有有关数据定义和参数以及数据验证规则的数据库规范，可为每个患者以相同的方式收集数据，并具有特定和一致的数据定义。为了最大程度地减少与数据完整性和一致性相关的错误，已经实施了几项验证规则，并计划了定期数据审核。为了避免临床工作流程中不必要的负担，临床医生将在例行医疗任命时收集数据，数据入门人员将有助于完成这项任务。

背景哮喘目前影响全球3.58亿个人，对医疗保健系统造成了重大负担。严重哮喘患者的发病率，死亡率和与非重度患者相比，发病率更高。哮喘表型的定义在严重疾病且不接受常规治疗的患者中尤为重要。严重哮喘的管理具有挑战性，涉及合并症的治疗，优化药物依从性以及为每位患者选择最佳的医疗治疗方法，这仍然是最大的困难之一。在过去的几十年中，根据哮喘患者的流行病学，免疫学，生物标志物，对特定药物治疗的反应和长期预后，努力集中在不同子集的分类上。这些被广泛称为表型：在特定环境中特定遗传模式的一组临床特征。表型理念的主要目标是开发有针对性和个性化的药理学方法。过敏性和非过敏性哮喘在其临床表现中非常相似，并以临床过敏反应的存在或不存在以及对特定气毒过敏原的体外免疫球蛋白E（IgE）反应而区别。尽管它们都显示出几种不同的临床特征和不同的生物标志物，但在临床实践中没有理想的生物标志物来分层哮喘表型和指导治疗。详细而系统的临床病史，包括合并症，支气管扩张剂测试的肺活量测定法，针对常见区域空气传播者的特定IgE（SIGE）的皮肤或血液测试面板以及外周血嗜酸性粒细胞计数对于建立表型非常有用。这种区别具有预后和治疗意义，包括使用生物疗法。在生物制剂之间选择成为首选治​​疗并不容易，并且不存在它们之间的头对头比较研究。因此，现实世界中大患者人群的临床观察研究应有助于有关如何为单个患者选择最佳生物学治疗的知识。

研究网络在严重哮喘的进步中起着至关重要的作用。他们提供多中心严重的哮喘研究和现实生活中的严重哮喘患者记录。 Reag，Rede de Especialistas Emma Grave是一个公开的哮喘专家（过敏症患者，儿科医生和肺科医生）的公开协作网络，他们在葡萄牙医院管理严重的哮喘患者。 Reag的基本原则是具有不同医学专业和背景的同事之间的非正式同伴合作，维持非等级组织和共识的决策过程，以改善医疗经验，数据和知识的共享。自2011年以来，该专家网络一直在努力通过（1）促进早期诊断和转诊严重哮喘患者之间更好地协调严重的哮喘患者； （2）描述和实施在严重哮喘医疗保健中采用的统一程序； （3）提高葡萄牙严重哮喘的科学知识。 2013年，Reag对生物治疗下严重哮喘患者进行了为期12个月的研究。这是标准化结果评估的首个全国努力。在这项研究中，Reag表明，尽管接受了Omalizumab的治疗，但1/3患者由于哮喘而需要外医疗护理，而29％的患者必须开始使用或不得不增加口服皮质类固醇（OCS）的剂量。我们可以推测，在开始奥马珠单抗之前，这些患者的哮喘控制是否更糟，或者用omalizumab的治疗无效并且应该停止，但是由于数据限制，我们无法确认这些假设。面对需要收集有关葡萄牙严重哮喘的证据，2018年，里格开发并实施了葡萄牙严重的哮喘注册处（Registo de Asma de Asma Grave葡萄牙-RAG）。

疾病登记处被认为是改善疾病相关知识的强大工具。它们由有组织的系统组成，这些系统使用观察性研究方法收集旨在评估特定疾病定义的异质种群的特定结果的统一数据。登记处促进了医生对医疗保健提供的协调，改善临床过程，并在严重的哮喘系统评估中有用，从而可以评估单一疾病中不同疗法的影响。他们还提供了一个机会，以提高对哮喘的不同表型及其临床意义的理解，这在基于英国胸腔社会严重哮喘注册表的一项研究中报道，这证明了成年患者哮喘的严重程度差异以及炎症标志物的差异在晚期哮喘中（Newby 2014）。对澳大利亚严重哮喘基于哮喘的数据库的另一项研究表明，可以使用注册表数据鉴定出严重哮喘患者的可治疗特征，并且可以与严重的结果相关。葡萄牙严重的哮喘注册表 - RAG是一个基于国家网络的疾病注册表，患有严重哮喘的成年和儿科患者。它是根据国际严重哮喘注册表（ISAR）和严重的异质哮喘研究合作，以患者为中心的合作（SHARP）创建的。具体而言，RAG通过确定最佳治疗方法并标准化疾病控制的管理，收集具有改善医疗保健提供的数据。

基于人口统计学特征，临床特征和生物标志物以及2）探索疾病控制的新型复合终点测量，并评估其与其与之关联的新型复合终点测量，将考虑抹布中包括严重哮喘的患者1）确定与健康结果和治疗反应相关的多维表型。不同的严重哮喘特征。此外，探索不同哮喘特征中未来风险的预测因素

方法这是一项多中心，横断面的，观察性的现实世界研究。基于从葡萄牙严重哮喘注册中心收集的数据，抹布。

该项目的主要数据来源是RAG收集的数据，RAG是专门为研究设计的电子案例报告表（ECRF）。数据收集将遵循程序的文档（请参阅“活动描述”部分 - 活动1设置和管理）。只有授权的医生/调查人员才能通过唯一的登录和密码访问抹布。在预定的医疗预约期间，将由数据输入人员协助的每位医生进行数据输入。此外，要完成丢失的数据，可以咨询病历。 （请参阅“活动描述”部分 - 活动3数据收集）。数据收集器将以结构化的方式进行培训。研究人员将允许与研究相关的监视，审核，直接访问源数据文档。抹布收集的数据包括人口统计数据；哮喘护理信息；合并症；特应和炎症生物标志物；诊断测试和研究评估；哮喘控制；治疗（请参阅“活动描述”部分 - 活动3数据收集）。

在以下段落（活动1-6）中详细描述了方法。

活动1.设置和管理（18个月）此活动将负责整个项目的管理，包括设置和协调以及财务支持。

第一个任务包括设置活动和协调，包括：

1. 制定和管理程序的文档，包含所有注册表策略，协议，程序和质量要求，以及完整的数据字典列出了所有要收集的数据元素及其定义
2. 在临床过程中的摘要协议出版

3. 招募医院和医生：

   1. 通过Reag确定专门从事严重哮喘的合格医院
   2. 确定每个合格医院的医生，并通过Reag
   3. 评估潜在的医院和医师特征，以确保葡萄牙严重哮喘患者的代表性样本，重点是环境，训练，严重哮喘病例的数量，招募患者的能力，内部资源，互联网连通性的可用性和先前的表现，包括可靠性和准确性数据输入
   4. 获得招聘站点管理委员会的批准
   5. 与来自所有参与网站的医生的开球会议。
4. 定期通过定期的标准化培训会议，现场审核和再培训访问，反馈，电话求助热线来定义保留医院和医师的策略的定义

5. 数据源的准备

   该项目的主要数据源是抹布，ECRF。抹布为该项目的准备工作包括：

   1. 创建用于数据管理的新配置文件（具有独立登录）
   2. ECRF版本更新具有额外的变量和功能，以与Isar和Sharp进行协调
   3. 创建数据字典，其中包含注册表使用的每个变量的详细说明
6. 与相关利益相关者建立合同和协作协议：合同研究组织（CRO），研究人员，软件开发人员
7. 写和生产3个内部进度摘要（每3个月），其中包含有关注册表增长，趋势，现场访问，数据完整性和清洁的摘要
8. 关于患者入学，数据收集和清洁的最终报告的写作和生产。

此活动的输出将为3个进度摘要，1个最终报告

活动2.患者的入学率（12个月）患者的招募是注册机构运作的重要因素。据估计，整个葡萄牙大约12个地点将招募150名严重的哮喘患者。入学率将具有竞争力，至少有10例患者，每个部位最多30名患者。符合条件的患者将邀请医生在预定的医疗任命中整合抹布。将告知患者对抹布的参与是免费的和自愿的，并且他们可以在任何时候，而无需处罚，撤回注册表或验证和/或删除其数据。还将以抹布的目的，收集的数据以及参与此注册表的含义来告知患者。知情同意书将在包含时自动生成。只有同意书面陈述的明确同意的患者才会包括在抹布中。

招聘和保留策略将根据先前任务中建立的定义应用。

该活动的输出将包括至少有150名抹布中严重哮喘的新患者。

活动3.数据收集（12个月）此活动旨在为每个患者以统一的方式收集数据。数据收集将遵循设置任务中建立的过程的文档。在预定的医疗预约期间，将由数据输入人员协助的每位医生进行数据输入。此外，要完成丢失的数据，可以咨询病历。

通过抹布的ECRF收集的数据包括7个领域：1）人口统计数据：性别，出生月份，出生地，居住地，体重指数，教育年份，吸烟习惯，职业，哮喘和家族史，哮喘和家族史与哮喘有关的死亡，幼儿期间呼吸道感染的个人病史，环境暴露； 2）哮喘护理信息：哮喘诊断年龄，严重哮喘分类年龄，专业哮喘随访的第一年，主治医生的医学专业； 3）合并症； 4）特温和炎症生物标志物：特温（血清IgE，过敏反应，用于确认过敏敏化的诊断测试类型）；炎症生物标志物（分数呼出的一氧化氧化物 - Feno，血液嗜酸性粒细胞，痰嗜酸性粒细胞，痰中性粒细胞）； 5）诊断测试和研究评估：肺功能测试（FEV1，FVC，MEF，剩余体积，特定气道阻力，一氧化碳扩散能力，支气管挑战测试）；成像（X射线，胸部CT扫描，窦CT扫描，支气管内窥镜检查，骨密度测定法）；动脉血气； 6）控制：与哮喘相关的医疗保健利用在前12个月或自上次任命以来，在随访时（常规初级保健医疗任命数量，常规医院护理医疗预约，非医疗医疗预约，急诊室就诊，重症监护病房的入学，需要机械通风，学校或劳动缺勤）；哮喘控制评估根据GINA建议（白天症状的频率，由于哮喘而引起的活动限制，由于哮喘而引起的任何夜间觉醒，用于哮喘的减轻药物的使用频率，呼吸功能，去年/周的恶化次数）；哮喘控制自我疑问征（Carat-控制过敏性鼻炎和哮喘检测和ACT -CAST-哮喘控制测试）； 7）治疗：哮喘药物OCS，ICS，LTRA，LABAS，SABAS，LAMAS，SAMAS，SAMAS，XANTHINES，免疫抑制剂，免疫疗法，单克隆抗体，抗生素，治疗疗法依从性，吸入技术）；其他药物（质子泵抑制剂，抗抑郁/抗焦虑药，鼻内类固醇，抗组胺药，长期氧疗法，无侵入性通风）。

为了确保数据收集的质量，将以结构化的方式对数据收集器进行培训。此外，数据监视器将审查数据样本，以确定对不准确性或故意错误的较高怀疑的潜在站点，例如注册和日志之间的差异，丢失的数据以及过于高或低的注册和现场定期审核，以进行确定的审核站点。

符合欧洲GDPR的安全功能和根据本立法所需的程序纳入了抹布中。 RAG没有记录来自患者的任何可识别的个人数据（例如，出生日期由出生月份和年份替换，没有ID号注册，并且患者的名字通过替换代码编号而被伪匿名化）。

该活动的输出将是来自至少150名患者的代表性样本的完整数据库。

活动4.数据清洁（12个月）此活动旨在纠正数据问题并准备数据库进行分析。

数据监视器将负责数据清洁，以确保注册表中数据的有效性和质量。通过检查和纠正不正确或范围的值，将进行评估样本量并比较注册表的数据，并比较预定义的规则，这些响应在逻辑上与数据库中的其他响应不一致，并重复患者记录。当检测到缺失值时，提醒将发送给数据收集器以检查和纠正它们。

为了提高数据质量，在抹布数据库中指定了自动化的简单数据检查，以在数据输入时进行介绍。为了检测出意外的差异和异常趋势，将进行周期性的手动数据清洁。

将报告输入数据的跟踪和清理数据。输出将是一个数据库，可以准备数据分析，将在2020年12月之前在RAG中注册的所有患者集成。

活动5.数据分析（6个月）数据分析的目的是鉴定患者的特征及其与疾病控制措施的关联。

描述性统计数据将用于表征所有收集的变量。每个变量的正态性将通过kolmogorov-smirnoff和直方图的视觉分析进行研究。相对频率和绝对频率将用于分类和均值，中位数，标准偏差，最大，最小，四分位数的连续变量。还将使用卡方检验，方差或Kruskal-Wallis检验进行推论统计数据以比较不同子组的特征。与Pearson的系数或Spearman的RHO相关性也将用于测量特征之间的关联。高级数据驱动的统计方法，例如基于距离的（聚类分析）和基于模型的（潜在类别分析），将用于表型分类。然后将探索最能区分获得的表型的变量的重要性。将考虑多元逻辑回归建模和分类以及回归树（CART）分析。也可以应用其他适当的统计方法。

活动6.手稿写作和传播（10个月）这项活动的目的是传播该项目，包括科学写作。

该项目的结果将通过参与科学国际会议以及在科学网络中索引的国际杂志中的全文原创文章的发布来传播。

输出将是全文原始文章和会议摘要的出版。

现实世界中的局限性研究是一种务实的日常临床实践方法，是评估严重哮喘患者的治疗反应和临床结果的基础。但是，这种类型的研究可能有一些局限性。

首先是每个招聘站点采用不同方法的风险。为了解决此限制，抹布包括有关数据定义和参数以及数据验证规则的数据库规范，这些规则是由Reag的医生通过共识确定的。因此，对于每个患者，将以相同的方式收集数据，并具有特定和一致的数据定义。为了最大程度地减少与数据完整性和一致性相关的错误，已经实施了几个逻辑和验证规则，并计划了定期数据审核。

这项研究依靠医师的积极参与，因为他们负责决定将患者纳入抹布，并负责插入患者的数据。为了避免在临床工作流程中不必要的负担，将在常规医疗预约时收集数据，在破布中实施了一些支持医疗保健提供者的功能，以支持医疗保健提供者，并且数据入口人员将协助完成这项任务。重要的是，正如Reag成员所建议的那样，RAG包括基于输入的数据自动生成临床笔记，这些数据可以粘贴到患者的机构电子临床记录中，以避免重复努力。

另一个挑战将是保留站点/医生。参与抹布的参与不应是医生向患者提供的通常护理的超负荷，并且已经实施了特征以减轻参与的负担。此外，参与抹布可能被视为增加临床医生与患者的交流的机会，并有助于对严重哮喘的知识做出贡献。将采用保留策略，例如定期标准化培训会议，现场访问，反馈和提醒。

根据欧洲一般数据保护法规（GDPR），根据年龄在6至15岁之间，16至17岁和17岁以上的6至15岁以下，16至17岁之间的知情同意书和数据保护知情同意书。在包含时，必须下载，日期和签署知情同意书。知情同意书将自动三份生成，以便为患者提供一份副本，一份向研究者提供，另一种副本包括在患者的机构临床过程中。

符合欧洲GDPR的安全功能和根据本立法所需的程序纳入了抹布中。 RAG没有记录来自患者的任何可识别的个人数据（例如，出生日期由出生年份替换，没有ID号注册，并且患者的名字通过替换代码编号而被伪匿名化）。

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纳入标准：

• 根据GINA建议，在第4或5步中接受治疗（Gina 2018）；
• 已经验证了治疗依从性和合并症管理的优化；
• 提供签署的同意，将其数据包括在注册表中

排除标准：

• 未经同意参加的患者将被排除在外。

• 多维表型的数量和特征[时间范围：基线，在常规医疗任命期间]
  根据人口统计学，临床特征和生物标志物，确定与健康结果和治疗反应相关的多维表型
• 哮喘控制的比例用不同的度量测量。 [时间范围：基线，在常规医疗预约期间]
  通常的控制评估测量是症状，加重的比例以及OC使用的增加。由于这项研究的目的之一是探索疾病控制中的新终点，因此我们将进一步考虑：自我管理问卷（控制过敏性鼻炎和哮喘测试（CARAT）得分，哮喘控制测试（ACT）得分）；肺功能；与哮喘相关的医疗保健利用（包括常规初级保健医疗预约数量的变化，常规医院护理医疗预约，非安排医疗预约，急诊务访问，医院招生，重症监护病房，需要机械通气，学校或劳动力，劳动力缺勤）；过敏生物标志物（总血清IgE）和炎症生物标志物（Feno，血液嗜酸性粒细胞，痰嗜酸性粒细胞，痰中性粒细胞）。

哮喘目前影响全球3.58亿个人，对医疗保健系统造成了重大负担。特别是患有严重哮喘的患者的发病率，死亡率和与非重生患者的发病率更高。严重哮喘的管理仍然是未满足的需求，改善与疾病相关的知识对于优化护理途径很重要。注册机构提供了一个机会，可以在现实世界中表现出一系列患者的群体。我们假设患者是否基于葡萄牙严重哮喘注册表中的数据进行分析（Rag -Registo de Asma Grave）可能有助于确定疾病控制和治疗反应的预测指标。

这项研究的目的是（共同目标）：1）基于人口统计学特征，临床特征和生物标志物，确定与健康结果和治疗反应相关的多维表型； 2）探索疾病控制的新型复合终点测量，并评估其与不同的严重哮喘特征的关联。

这是一项横断面，观察性的，多中心，现实世界中的研究。研究人群是抹布中包括严重哮喘的所有年龄段的患者，直到2021年12月。据估计，在整个葡萄牙的大约12个地点中，将招募150名患者，这预计将是葡萄牙患者的代表性样本。严重的哮喘。符合条件的患者将邀请临床医生在预定的诊所任命中整合抹布。基于治疗，依从性和合并症管理的步骤，GINA指南的严重哮喘的定义是基于患者包含在抹布中的标准。另一个纳入标准是患者签署的同意将其数据包括在注册表中。

该项目的主要数据来源是RAG收集的电子案例报告表格的数据。描述性和推论统计将用于表征和比较不同子组之间的特征。高级数据驱动的统计方法，类别分析和潜在类别分析将用于表型分类。将考虑多元逻辑回归建模和分类以及回归树分析。

为了解决潜在局限性，RAG具有有关数据定义和参数以及数据验证规则的数据库规范，可为每个患者以相同的方式收集数据，并具有特定和一致的数据定义。为了最大程度地减少与数据完整性和一致性相关的错误，已经实施了几项验证规则，并计划了定期数据审核。为了避免临床工作流程中不必要的负担，临床医生将在例行医疗任命时收集数据，数据入门人员将有助于完成这项任务。

背景哮喘目前影响全球3.58亿个人，对医疗保健系统造成了重大负担。严重哮喘患者的发病率，死亡率和与非重度患者相比，发病率更高。哮喘表型的定义在严重疾病且不接受常规治疗的患者中尤为重要。严重哮喘的管理具有挑战性，涉及合并症的治疗，优化药物依从性以及为每位患者选择最佳的医疗治疗方法，这仍然是最大的困难之一。在过去的几十年中，根据哮喘患者的流行病学，免疫学，生物标志物，对特定药物治疗的反应和长期预后，努力集中在不同子集的分类上。这些被广泛称为表型：在特定环境中特定遗传模式的一组临床特征。表型理念的主要目标是开发有针对性和个性化的药理学方法。过敏性和非过敏性哮喘在其临床表现中非常相似，并以临床过敏反应的存在或不存在以及对特定气毒过敏原的体外免疫球蛋白E（IgE）反应而区别。尽管它们都显示出几种不同的临床特征和不同的生物标志物，但在临床实践中没有理想的生物标志物来分层哮喘表型和指导治疗。详细而系统的临床病史，包括合并症，支气管扩张剂测试的肺活量测定法，针对常见区域空气传播者的特定IgE（SIGE）的皮肤或血液测试面板以及外周血嗜酸性粒细胞计数对于建立表型非常有用。这种区别具有预后和治疗意义，包括使用生物疗法。在生物制剂之间选择成为首选治​​疗并不容易，并且不存在它们之间的头对头比较研究。因此，现实世界中大患者人群的临床观察研究应有助于有关如何为单个患者选择最佳生物学治疗的知识。

研究网络在严重哮喘的进步中起着至关重要的作用。他们提供多中心严重的哮喘研究和现实生活中的严重哮喘患者记录。 Reag，Rede de Especialistas Emma Grave是一个公开的哮喘专家（过敏症患者，儿科医生和肺科医生）的公开协作网络，他们在葡萄牙医院管理严重的哮喘患者。 Reag的基本原则是具有不同医学专业和背景的同事之间的非正式同伴合作，维持非等级组织和共识的决策过程，以改善医疗经验，数据和知识的共享。自2011年以来，该专家网络一直在努力通过（1）促进早期诊断和转诊严重哮喘患者之间更好地协调严重的哮喘患者； （2）描述和实施在严重哮喘医疗保健中采用的统一程序； （3）提高葡萄牙严重哮喘的科学知识。 2013年，Reag对生物治疗下严重哮喘患者进行了为期12个月的研究。这是标准化结果评估的首个全国努力。在这项研究中，Reag表明，尽管接受了Omalizumab的治疗，但1/3患者由于哮喘而需要外医疗护理，而29％的患者必须开始使用或不得不增加口服皮质类固醇（OCS）的剂量。我们可以推测，在开始奥马珠单抗之前，这些患者的哮喘控制是否更糟，或者用omalizumab的治疗无效并且应该停止，但是由于数据限制，我们无法确认这些假设。面对需要收集有关葡萄牙严重哮喘的证据，2018年，里格开发并实施了葡萄牙严重的哮喘注册处（Registo de Asma de Asma Grave葡萄牙-RAG）。

疾病登记处被认为是改善疾病相关知识的强大工具。它们由有组织的系统组成，这些系统使用观察性研究方法收集旨在评估特定疾病定义的异质种群的特定结果的统一数据。登记处促进了医生对医疗保健提供的协调，改善临床过程，并在严重的哮喘系统评估中有用，从而可以评估单一疾病中不同疗法的影响。他们还提供了一个机会，以提高对哮喘的不同表型及其临床意义的理解，这在基于英国胸腔社会严重哮喘注册表的一项研究中报道，这证明了成年患者哮喘的严重程度差异以及炎症标志物的差异在晚期哮喘中（Newby 2014）。对澳大利亚严重哮喘基于哮喘的数据库的另一项研究表明，可以使用注册表数据鉴定出严重哮喘患者的可治疗特征，并且可以与严重的结果相关。葡萄牙严重的哮喘注册表 - RAG是一个基于国家网络的疾病注册表，患有严重哮喘的成年和儿科患者。它是根据国际严重哮喘注册表（ISAR）和严重的异质哮喘研究合作，以患者为中心的合作（SHARP）创建的。具体而言，RAG通过确定最佳治疗方法并标准化疾病控制的管理，收集具有改善医疗保健提供的数据。

基于人口统计学特征，临床特征和生物标志物以及2）探索疾病控制的新型复合终点测量，并评估其与其与之关联的新型复合终点测量，将考虑抹布中包括严重哮喘的患者1）确定与健康结果和治疗反应相关的多维表型。不同的严重哮喘特征。此外，探索不同哮喘特征中未来风险的预测因素

方法这是一项多中心，横断面的，观察性的现实世界研究。基于从葡萄牙严重哮喘注册中心收集的数据，抹布。

该项目的主要数据来源是RAG收集的数据，RAG是专门为研究设计的电子案例报告表（ECRF）。数据收集将遵循程序的文档（请参阅“活动描述”部分 - 活动1设置和管理）。只有授权的医生/调查人员才能通过唯一的登录和密码访问抹布。在预定的医疗预约期间，将由数据输入人员协助的每位医生进行数据输入。此外，要完成丢失的数据，可以咨询病历。 （请参阅“活动描述”部分 - 活动3数据收集）。数据收集器将以结构化的方式进行培训。研究人员将允许与研究相关的监视，审核，直接访问源数据文档。抹布收集的数据包括人口统计数据；哮喘护理信息；合并症；特应和炎症生物标志物；诊断测试和研究评估；哮喘控制；治疗（请参阅“活动描述”部分 - 活动3数据收集）。

在以下段落（活动1-6）中详细描述了方法。

活动1.设置和管理（18个月）此活动将负责整个项目的管理，包括设置和协调以及财务支持。

第一个任务包括设置活动和协调，包括：

1. 制定和管理程序的文档，包含所有注册表策略，协议，程序和质量要求，以及完整的数据字典列出了所有要收集的数据元素及其定义
2. 在临床过程中的摘要协议出版

3. 招募医院和医生：

   1. 通过Reag确定专门从事严重哮喘的合格医院
   2. 确定每个合格医院的医生，并通过Reag
   3. 评估潜在的医院和医师特征，以确保葡萄牙严重哮喘患者的代表性样本，重点是环境，训练，严重哮喘病例的数量，招募患者的能力，内部资源，互联网连通性的可用性和先前的表现，包括可靠性和准确性数据输入
   4. 获得招聘站点管理委员会的批准
   5. 与来自所有参与网站的医生的开球会议。
4. 定期通过定期的标准化培训会议，现场审核和再培训访问，反馈，电话求助热线来定义保留医院和医师的策略的定义

5. 数据源的准备

   该项目的主要数据源是抹布，ECRF。抹布为该项目的准备工作包括：

   1. 创建用于数据管理的新配置文件（具有独立登录）
   2. ECRF版本更新具有额外的变量和功能，以与Isar和Sharp进行协调
   3. 创建数据字典，其中包含注册表使用的每个变量的详细说明
6. 与相关利益相关者建立合同和协作协议：合同研究组织（CRO），研究人员，软件开发人员
7. 写和生产3个内部进度摘要（每3个月），其中包含有关注册表增长，趋势，现场访问，数据完整性和清洁的摘要
8. 关于患者入学，数据收集和清洁的最终报告的写作和生产。

此活动的输出将为3个进度摘要，1个最终报告

活动2.患者的入学率（12个月）患者的招募是注册机构运作的重要因素。据估计，整个葡萄牙大约12个地点将招募150名严重的哮喘患者。入学率将具有竞争力，至少有10例患者，每个部位最多30名患者。符合条件的患者将邀请医生在预定的医疗任命中整合抹布。将告知患者对抹布的参与是免费的和自愿的，并且他们可以在任何时候，而无需处罚，撤回注册表或验证和/或删除其数据。还将以抹布的目的，收集的数据以及参与此注册表的含义来告知患者。知情同意书将在包含时自动生成。只有同意书面陈述的明确同意的患者才会包括在抹布中。

招聘和保留策略将根据先前任务中建立的定义应用。

该活动的输出将包括至少有150名抹布中严重哮喘的新患者。

活动3.数据收集（12个月）此活动旨在为每个患者以统一的方式收集数据。数据收集将遵循设置任务中建立的过程的文档。在预定的医疗预约期间，将由数据输入人员协助的每位医生进行数据输入。此外，要完成丢失的数据，可以咨询病历。

通过抹布的ECRF收集的数据包括7个领域：1）人口统计数据：性别，出生月份，出生地，居住地，体重指数，教育年份，吸烟习惯，职业，哮喘和家族史，哮喘和家族史与哮喘有关的死亡，幼儿期间呼吸道感染的个人病史，环境暴露； 2）哮喘护理信息：哮喘诊断年龄，严重哮喘分类年龄，专业哮喘随访的第一年，主治医生的医学专业； 3）合并症； 4）特温和炎症生物标志物：特温（血清IgE，过敏反应，用于确认过敏敏化的诊断测试类型）；炎症生物标志物（分数呼出的一氧化氧化物 - Feno，血液嗜酸性粒细胞，痰嗜酸性粒细胞，痰中性粒细胞）； 5）诊断测试和研究评估：肺功能测试（FEV1，FVC，MEF，剩余体积，特定气道阻力，一氧化碳扩散能力，支气管挑战测试）；成像（X射线，胸部CT扫描，窦CT扫描，支气管内窥镜检查，骨密度测定法）；动脉血气； 6）控制：与哮喘相关的医疗保健利用在前12个月或自上次任命以来，在随访时（常规初级保健医疗任命数量，常规医院护理医疗预约，非医疗医疗预约，急诊室就诊，重症监护病房的入学，需要机械通风，学校或劳动缺勤）；哮喘控制评估根据GINA建议（白天症状的频率，由于哮喘而引起的活动限制，由于哮喘而引起的任何夜间觉醒，用于哮喘的减轻药物的使用频率，呼吸功能，去年/周的恶化次数）；哮喘控制自我疑问征（Carat-控制过敏性鼻炎和哮喘检测和ACT -CAST-哮喘控制测试）； 7）治疗：哮喘药物OCS，ICS，LTRA，LABAS，SABAS，LAMAS，SAMAS，SAMAS，XANTHINES，免疫抑制剂，免疫疗法，单克隆抗体，抗生素，治疗疗法依从性，吸入技术）；其他药物（质子泵抑制剂，抗抑郁/抗焦虑药，鼻内类固醇，抗组胺药，长期氧疗法，无侵入性通风）。

为了确保数据收集的质量，将以结构化的方式对数据收集器进行培训。此外，数据监视器将审查数据样本，以确定对不准确性或故意错误的较高怀疑的潜在站点，例如注册和日志之间的差异，丢失的数据以及过于高或低的注册和现场定期审核，以进行确定的审核站点。

符合欧洲GDPR的安全功能和根据本立法所需的程序纳入了抹布中。 RAG没有记录来自患者的任何可识别的个人数据（例如，出生日期由出生月份和年份替换，没有ID号注册，并且患者的名字通过替换代码编号而被伪匿名化）。

该活动的输出将是来自至少150名患者的代表性样本的完整数据库。

活动4.数据清洁（12个月）此活动旨在纠正数据问题并准备数据库进行分析。

数据监视器将负责数据清洁，以确保注册表中数据的有效性和质量。通过检查和纠正不正确或范围的值，将进行评估样本量并比较注册表的数据，并比较预定义的规则，这些响应在逻辑上与数据库中的其他响应不一致，并重复患者记录。当检测到缺失值时，提醒将发送给数据收集器以检查和纠正它们。

为了提高数据质量，在抹布数据库中指定了自动化的简单数据检查，以在数据输入时进行介绍。为了检测出意外的差异和异常趋势，将进行周期性的手动数据清洁。

将报告输入数据的跟踪和清理数据。输出将是一个数据库，可以准备数据分析，将在2020年12月之前在RAG中注册的所有患者集成。

活动5.数据分析（6个月）数据分析的目的是鉴定患者的特征及其与疾病控制措施的关联。

描述性统计数据将用于表征所有收集的变量。每个变量的正态性将通过kolmogorov-smirnoff和直方图的视觉分析进行研究。相对频率和绝对频率将用于分类和均值，中位数，标准偏差，最大，最小，四分位数的连续变量。还将使用卡方检验，方差或Kruskal-Wallis检验进行推论统计数据以比较不同子组的特征。与Pearson的系数或Spearman的RHO相关性也将用于测量特征之间的关联。高级数据驱动的统计方法，例如基于距离的（聚类分析）和基于模型的（潜在类别分析），将用于表型分类。然后将探索最能区分获得的表型的变量的重要性。将考虑多元逻辑回归建模和分类以及回归树（CART）分析。也可以应用其他适当的统计方法。

活动6.手稿写作和传播（10个月）这项活动的目的是传播该项目，包括科学写作。

该项目的结果将通过参与科学国际会议以及在科学网络中索引的国际杂志中的全文原创文章的发布来传播。

输出将是全文原始文章和会议摘要的出版。

现实世界中的局限性研究是一种务实的日常临床实践方法，是评估严重哮喘患者的治疗反应和临床结果的基础。但是，这种类型的研究可能有一些局限性。

首先是每个招聘站点采用不同方法的风险。为了解决此限制，抹布包括有关数据定义和参数以及数据验证规则的数据库规范，这些规则是由Reag的医生通过共识确定的。因此，对于每个患者，将以相同的方式收集数据，并具有特定和一致的数据定义。为了最大程度地减少与数据完整性和一致性相关的错误，已经实施了几个逻辑和验证规则，并计划了定期数据审核。

这项研究依靠医师的积极参与，因为他们负责决定将患者纳入抹布，并负责插入患者的数据。为了避免在临床工作流程中不必要的负担，将在常规医疗预约时收集数据，在破布中实施了一些支持医疗保健提供者的功能，以支持医疗保健提供者，并且数据入口人员将协助完成这项任务。重要的是，正如Reag成员所建议的那样，RAG包括基于输入的数据自动生成临床笔记，这些数据可以粘贴到患者的机构电子临床记录中，以避免重复努力。

另一个挑战将是保留站点/医生。参与抹布的参与不应是医生向患者提供的通常护理的超负荷，并且已经实施了特征以减轻参与的负担。此外，参与抹布可能被视为增加临床医生与患者的交流的机会，并有助于对严重哮喘的知识做出贡献。将采用保留策略，例如定期标准化培训会议，现场访问，反馈和提醒。

根据欧洲一般数据保护法规（GDPR），根据年龄在6至15岁之间，16至17岁和17岁以上的6至15岁以下，16至17岁之间的知情同意书和数据保护知情同意书。在包含时，必须下载，日期和签署知情同意书。知情同意书将自动三份生成，以便为患者提供一份副本，一份向研究者提供，另一种副本包括在患者的机构临床过程中。

符合欧洲GDPR的安全功能和根据本立法所需的程序纳入了抹布中。 RAG没有记录来自患者的任何可识别的个人数据（例如，出生日期由出生年份替换，没有ID号注册，并且患者的名字通过替换代码编号而被伪匿名化）。

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纳入标准：

• 根据GINA建议，在第4或5步中接受治疗（Gina 2018）；
• 已经验证了治疗依从性和合并症管理的优化；
• 提供签署的同意，将其数据包括在注册表中

排除标准：

• 未经同意参加的患者将被排除在外。