• 客观响应率（ORR）[时间范围：从日期到随机性到事件日期，评估长达4年]
  客观响应率是使用recist v1.1定义的。最佳总体反应定义为在进展或随后的抗癌治疗之前的整个评估期间观察到的最佳放射学反应。将计算对治疗人群的部分和完整反应的比例。
• 治疗的发生率出现不良事件[时间范围：从日期到随机分组到研究日期，评估长达4年]
  将根据NCI CTC-AE版本5.0和MEDDRA术语（版本23.0）评估治疗的出现不良事件的发生率
• 随后的第一处理时间（TTST-1）[时间范围：从日期到随机化到事件日期，最多评估4年]
  随后治疗（TTST）的时间是从随机分组到首次接受治疗的时间（包括由于毒性或研究者的决定而导致的治疗变化）。死亡将被视为事件。在上次评估日期，将对活着的患者进行审查，未接受后续治疗。
• 随后进行第二次治疗的时间（TTST-2）[时间范围：从日期到随机化到事件日期，最多评估4年]
  随后治疗（TTST）的时间是从随机分组到第二次治疗的时间（包括由于毒性或研究者的决定而导致的治疗变化）。死亡将被视为事件。在上次评估日期，将对活着的患者进行审查，未接受后续治疗。
• 总生存期（OS）[时间范围：从任何原因的日期到随机生存到死亡，评估长达4年]
  总体生存（OS）定义为从随机到死亡日期的时间，无论原因如何。裁员时活着的患者将在最后一个日期进行审查

• 客观响应率（ORR）[时间范围：从日期到随机性到事件日期，评估长达4年]
  客观响应率是使用recist v1.1定义的。最佳总体反应定义为在进展或随后的抗癌治疗之前的整个评估期间观察到的最佳放射学反应。将计算对治疗人群的部分和完整反应的比例。
• 与对照组相比，安全性和耐受性概况[时间范围：从随机到随机到研究日期，评估长达4年]
  将根据NCI CTC-AE版本5.0和MEDDRA术语（版本23.0）评估治疗的出现不良事件的发生率
• 随后的第一处理时间（TTST-1）[时间范围：从日期到随机化到事件日期，最多评估4年]
  随后治疗（TTST）的时间是从随机分组到首次接受治疗的时间（包括由于毒性或研究者的决定而导致的治疗变化）。死亡将被视为事件。在上次评估日期，将对活着的患者进行审查，未接受后续治疗。
• 随后进行第二次治疗的时间（TTST-2）[时间范围：从日期到随机化到事件日期，最多评估4年]
  随后治疗（TTST）的时间是从随机分组到第二次治疗的时间（包括由于毒性或研究者的决定而导致的治疗变化）。死亡将被视为事件。在上次评估日期，将对活着的患者进行审查，未接受后续治疗。
• 总生存期（OS）[时间范围：从任何原因的日期到随机生存到死亡，评估长达4年]
  总体生存（OS）定义为从随机到死亡日期的时间，无论原因如何。裁员时活着的患者将在最后一个日期进行审查

拟议的研究是一项国际随机阶段，多中心，开放标签，三项武器试验，以评估最佳支持护理（BSC）与OSE2101和VS OSE2101 + Pembrolizumab，作为对铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，先前用1例治疗的患者至2系化学疗法，贝伐单抗（如果合格）和PARP抑制剂（如果符合条件）。

在化学疗法结束时完全反应，部分反应或稳定疾病的患者将在三个臂之一中随机分配至少4个基于铂的化学疗法的患者（随机化1：1：2）。他们将接受一种或两种研究治疗或BSC，直到进展或不宽容，或最多2年（来自第一研究治疗剂量）。

卵巢癌患者唯一的治疗选择是出现第一或第二铂敏感的复发 - 贝伐单抗和PARPI都是铂联合x 6循环，然后进行观察。在这种情况下，目前尚无批准的维护疗法。在贝伐单抗和PARPI之后，迫切需要在第一或第二复发中采用新的OC策略，尤其是为了延长无化疗间隔的新型维护策略。

将OC从“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的一种有吸引力的策略是通过与肿瘤相关的疫苗接种或已修饰以增加MHC和TCR结合的特定表位。

OSE2101是一种涵盖OC中相关TAA的多源性疫苗，包括p53（在95％的高级OC中突变）。另外，OSE2101与ICI的组合最有效地利用了抗肿瘤的免疫力。

如果在OC中提出了新型的IO方法，则应在疾病的早期进行宿主免疫力，并且肿瘤负担低（第一或第二铂敏感性复发，以及6个周期的铂化学疗法）。

被检验的假设是，单独或与pembrolizumab结合使用，作为卵巢癌铂敏感复发患者的维持治疗，可能会带来高未满足医疗需求的受试者的好处。

根据以下分层因素，将使用交互式Web响应系统（IWRS）随机分组HLA-A2阳性表型的180例患者：

•对白金疗法的最佳反应：SD vs PR/CR

在3个研究臂上的1：1：2分配中：

• ARM A（n = 45）：观察/最佳支持护理
• ARM B（n = 45）：OSE2101：每3周，直到第18周，然后每6周至48周，然后每12周，直到疾病进展，不耐受，患者撤离或最多2年
• ARM C（n = 90）：OSE2101 + Pembrolizumab：OSE2101与ARM B Plus Plus Pembrolizumab IV相同的时间表，每6周IV，直到疾病进展，不耐受，患者撤离或最多2年

在单独的队列中，将遵循表型HLA-A2阴性的患者，以记录治疗和结果。

• 铂敏感的卵巢癌
• 复发性卵巢癌

• 药物：OSE2101
  第1天的皮下注射，每3周每3周，然后每6周至48周，然后每12周一次，直到不耐受，疾病进展或最多2年。
  其他名称：Tedopi®
• 药物：Pembrolizumab 25 mg/ml [Keytruda]
  每6周的第1天输注400 mg IV，直到不耐受，疾病进展或最多2年。
  其他名称：

  • KeyTruda®
  • MK-3475

• 没有干预：ARM A：最佳支持护理
  观察部门（护理标准）
• 实验：手臂B：OSE2101

  OSE2101单一疗法 - 第1天的皮下注射，每3周每3周，然后每6周至48周，然后每12周，直到不耐受，疾病进展或最多2年。

  OSE2101疫苗是Montanide®ISA51辅助剂中肽悬浮液的乳液，并含有1.5 mL乳液中的每10种合成肽（5.0 mg/ml总肽）的每10个合成肽（5.0 mg/ml总肽）。

  干预：药物：OSE2101
• 实验：ARM C：OSE2101 + Pembrolizumab
  OSE2101（第1天的皮下注射，每3周进行7剂，然后每6周至48周，然后每12周，直到不耐受，疾病进展或最多2年） + pembrolizumab（每天400 mg IV IV次输注，距离不耐受，疾病进展或最多2年，直到6周。
  干预措施：

  • 药物：OSE2101
  • 药物：Pembrolizumab 25 mg/ml [Keytruda]

纳入标准：

1. 该研究的签名和日期知情同意文件，愿意并且能够遵守协议要求，包括：

   1. HLA-A2表型通过基因检测（血液）测定
   2. 参与HLA-A2阳性的转化研究
   3. 如果HLA-A2负面
2. 组织学或细胞学上证明的非粘液上皮卵巢癌
3. 阳性HLA-A2表型
4. 年龄≥18岁
5. ECOG性能状态（PS）0-1
6. 根据铂基化学疗法结束时，根据Recist 1.1，铂金敏感卵巢癌在完全反应，部分反应或稳定疾病中的第一或第二临床或放射学复发。在这种化学疗法期间，患者必须至少接受4个铂循环
7. 先前用PARP抑制剂治疗或不符合PARPI的资格（即由于对化学疗法的完全反应或部分反应而缺乏资格）
8. 先前用贝伐单抗或与贝伐单抗的矛盾（即动脉血栓栓塞事件，肠道穿孔史，根据SMPC的任何其他障碍）的治疗方法
9. 随机化必须在最后一剂铂的8周内

10. 足够的器官功能

    • 足够的骨髓功能

      • 白血细胞（WBC）≥3000/ mm3
      • 中性粒细胞≥1500/ mm3
      • 血小板≥100×103/mm3（在随机化之前2周内没有输血的情况下）
      • 血红蛋白≥9g/dL（在随机化之前2周内没有输血的情况下）

    • 足够的其他器官功能

      • alt andast≤2.5×ULN，除非肝转移呈现，否则在这种情况下必须≤5.0×uln
      • 总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合症除外：<3.0 mg/dl）
      • 血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率（CRCL）≥40mL/min（使用下面的Cockcroft-Gault公式测量）：

    女性crcl =（年龄140岁）×重量kg×0.85 72×血清肌酐mg/dl

11. 档案或新鲜（如果可能的话）肿瘤组织必须可用于评估相关的生物标志物。首选的福尔马林固定石蜡装置[FFPE]块，或至少需要30个未染色的FFPE幻灯片。
12. 生育潜力的妇女必须在治疗分配前72小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验，并且必须在治疗期间使用高效的避孕药
13. 表示愿意遵守所有研究程序和研究期间的可用性
14. 对于将适用的国家 /地区：仅在社会保障类别的受益人或受益人隶属的情况下，本研究的主题才有资格在本研究中进行随机分组。

排除标准：

1. 先前用任何免疫检查点抑制剂治疗，包括抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2或抗CTLA-4抗体
2. 患有免疫治疗的疾病患者
3. 持续的免疫疗法（检查点抑制作用，抗原免疫疗法，该抗原免疫疗法计划继续进行研究）

4. 在第一次剂量的研究药物之前30天内使用以下任何免疫调节剂：

   • 全身性皮质类固醇（剂量高于10 mg/day等效的泼尼松）；如果使用全身性皮质激素，则必须在研究治疗开始前至少停止7天的皮质激素
   • 干扰素
   • 列列金斯
   • 实时疫苗注意：实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水甲甲虫/带状疱疹，黄热病，狂犬病，BCG和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗，如果至少在第一次剂量研究药物前2周进行，则允许其他杀死的疫苗。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
5. 先前的癌症疫苗治疗
6. 纳入时有资格进行细胞减少手术的患者
7. 在开始研究干预后2周内进行放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）对非CNS疾病进行一次冲洗。
8. 在过去的两年中需要全身治疗的活性自身免疫性疾病（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种全身治疗的形式，并且被允许。
9. 严重不良反应的病史，包括过敏反应和相关症状，例如疫苗服用后荨麻疹和呼吸困难，或高敏病史，特别是针对研究疫苗的任何成分
10. 除研究疾病以外的其他恶性肿瘤的先前病史（除了子宫颈或其他被认为是治愈的原位癌症的皮肤或癌的基底细胞或鳞状细胞癌外，除非患者无效5例年。
11. 免疫缺陷状态（HIV患者，免疫抑制治疗，血液学恶性肿瘤和先前的器官移植）
12. 需要类固醇或需要类固醇的（非感染性）肺炎 /间质性肺疾病的病史，或患有当前的肺炎 /间质性肺部疾病。

13. 任何慢性肝炎的史都证明了：

    • 丙型肝炎表面抗原的阳性测试
    • 定性丙型肝炎病毒载量的阳性测试（通过聚合酶链反应[PCR]）注意：符合PCR的丙型丙型肝炎抗体和负定量丙型肝炎的受试者。肝炎的病史A病毒感染不是排除标准

14. 不受控制的或重大的心血管疾病，包括但不限于以下任何一项：

    • 在过去6个月内
    • 在过去的三个月中，不受控制的心绞痛
    • 其他具有临床意义的心脏病的病史（例如心肌病，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，纽约心脏协会功能分类III-IV，心包炎，明显的心心积液或心肌炎）
    • 任何具有临床上显着心律失常的病史
    • 使用Fridericia的公式（QTCF）延长> 480毫秒，QT间隔校正了心率
    • 与心血管疾病相关的每日补充氧气疗法的要求
15. 排除具有已知或怀疑的中枢神经系统转移的受试者，未处理的中枢神经系统转移。但是，将允许患有受控脑转移的受试者参加。受控的脑转移定义为放射线和/或手术治疗后至少4周无射线照相进展（如果在临床上没有干预的话，或者观察4周），至少在2周内关闭类固醇，并且没有新的或渐进式的神经系统体征和症状。
16. 在研究药物管理后4周内进行的任何主要手术。受试者必须至少在随机日期之前14天从重大手术或重大外伤损伤的影响中恢复。
17. 对pembrolizumab和/或任何赋形剂的严重超敏反应（3级或更高）的患者（有关赋形剂列表，请参阅IB）。
18. 患有积极感染需要全身治疗的患者。
19. 在研究者认为的任何急性医疗状况都可能掩盖了观察研究疫苗治疗的安全性或活动的能力
20. 调查员认为，任何精神或精神病疾病都可能损害遵守协议时间表的能力
21. 预期寿命不到12周
22. 怀孕或母乳喂养的女人
23. 同时参与任何其他研究研究

• OSE免疫治疗药
• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）

• 客观响应率（ORR）[时间范围：从日期到随机性到事件日期，评估长达4年]
  客观响应率是使用recist v1.1定义的。最佳总体反应定义为在进展或随后的抗癌治疗之前的整个评估期间观察到的最佳放射学反应。将计算对治疗人群的部分和完整反应的比例。
• 治疗的发生率出现不良事件[时间范围：从日期到随机分组到研究日期，评估长达4年]
  将根据NCI CTC-AE版本5.0和MEDDRA术语（版本23.0）评估治疗的出现不良事件的发生率
• 随后的第一处理时间（TTST-1）[时间范围：从日期到随机化到事件日期，最多评估4年]
  随后治疗（TTST）的时间是从随机分组到首次接受治疗的时间（包括由于毒性或研究者的决定而导致的治疗变化）。死亡将被视为事件。在上次评估日期，将对活着的患者进行审查，未接受后续治疗。
• 随后进行第二次治疗的时间（TTST-2）[时间范围：从日期到随机化到事件日期，最多评估4年]
  随后治疗（TTST）的时间是从随机分组到第二次治疗的时间（包括由于毒性或研究者的决定而导致的治疗变化）。死亡将被视为事件。在上次评估日期，将对活着的患者进行审查，未接受后续治疗。
• 总生存期（OS）[时间范围：从任何原因的日期到随机生存到死亡，评估长达4年]
  总体生存（OS）定义为从随机到死亡日期的时间，无论原因如何。裁员时活着的患者将在最后一个日期进行审查

• 客观响应率（ORR）[时间范围：从日期到随机性到事件日期，评估长达4年]
  客观响应率是使用recist v1.1定义的。最佳总体反应定义为在进展或随后的抗癌治疗之前的整个评估期间观察到的最佳放射学反应。将计算对治疗人群的部分和完整反应的比例。
• 与对照组相比，安全性和耐受性概况[时间范围：从随机到随机到研究日期，评估长达4年]
  将根据NCI CTC-AE版本5.0和MEDDRA术语（版本23.0）评估治疗的出现不良事件的发生率
• 随后的第一处理时间（TTST-1）[时间范围：从日期到随机化到事件日期，最多评估4年]
  随后治疗（TTST）的时间是从随机分组到首次接受治疗的时间（包括由于毒性或研究者的决定而导致的治疗变化）。死亡将被视为事件。在上次评估日期，将对活着的患者进行审查，未接受后续治疗。
• 随后进行第二次治疗的时间（TTST-2）[时间范围：从日期到随机化到事件日期，最多评估4年]
  随后治疗（TTST）的时间是从随机分组到第二次治疗的时间（包括由于毒性或研究者的决定而导致的治疗变化）。死亡将被视为事件。在上次评估日期，将对活着的患者进行审查，未接受后续治疗。
• 总生存期（OS）[时间范围：从任何原因的日期到随机生存到死亡，评估长达4年]
  总体生存（OS）定义为从随机到死亡日期的时间，无论原因如何。裁员时活着的患者将在最后一个日期进行审查

拟议的研究是一项国际随机阶段，多中心，开放标签，三项武器试验，以评估最佳支持护理（BSC）与OSE2101和VS OSE2101 + Pembrolizumab，作为对铂敏感复发卵巢癌患者的维持治疗，先前用1例治疗的患者至2系化学疗法，贝伐单抗（如果合格）和PARP抑制剂（如果符合条件）。

在化学疗法结束时完全反应，部分反应或稳定疾病的患者将在三个臂之一中随机分配至少4个基于铂的化学疗法的患者（随机化1：1：2）。他们将接受一种或两种研究治疗或BSC，直到进展或不宽容，或最多2年（来自第一研究治疗剂量）。

卵巢癌患者唯一的治疗选择是出现第一或第二铂敏感的复发 - 贝伐单抗和PARPI都是铂联合x 6循环，然后进行观察。在这种情况下，目前尚无批准的维护疗法。在贝伐单抗和PARPI之后，迫切需要在第一或第二复发中采用新的OC策略，尤其是为了延长无化疗间隔的新型维护策略。

将OC从“冷”肿瘤转变为“热”肿瘤的一种有吸引力的策略是通过与肿瘤相关的疫苗接种或已修饰以增加MHC和TCR结合的特定表位。

OSE2101是一种涵盖OC中相关TAA的多源性疫苗，包括p53（在95％的高级OC中突变）。另外，OSE2101与ICI的组合最有效地利用了抗肿瘤的免疫力。

如果在OC中提出了新型的IO方法，则应在疾病的早期进行宿主免疫力，并且肿瘤负担低（第一或第二铂敏感性复发，以及6个周期的铂化学疗法）。

被检验的假设是，单独或与pembrolizumab结合使用，作为卵巢癌铂敏感复发患者的维持治疗，可能会带来高未满足医疗需求的受试者的好处。

根据以下分层因素，将使用交互式Web响应系统（IWRS）随机分组HLA-A2阳性表型的180例患者：

•对白金疗法的最佳反应：SD vs PR/CR

在3个研究臂上的1：1：2分配中：

• ARM A（n = 45）：观察/最佳支持护理
• ARM B（n = 45）：OSE2101：每3周，直到第18周，然后每6周至48周，然后每12周，直到疾病进展，不耐受，患者撤离或最多2年
• ARM C（n = 90）：OSE2101 + Pembrolizumab：OSE2101与ARM B Plus Plus Pembrolizumab IV相同的时间表，每6周IV，直到疾病进展，不耐受，患者撤离或最多2年

在单独的队列中，将遵循表型HLA-A2阴性的患者，以记录治疗和结果。

• 铂敏感的卵巢癌
• 复发性卵巢癌

• 药物：OSE2101
  第1天的皮下注射，每3周每3周，然后每6周至48周，然后每12周一次，直到不耐受，疾病进展或最多2年。
  其他名称：Tedopi®
• 药物：Pembrolizumab 25 mg/ml [Keytruda]
  每6周的第1天输注400 mg IV，直到不耐受，疾病进展或最多2年。
  其他名称：

  • KeyTruda®
  • MK-3475

• 没有干预：ARM A：最佳支持护理
  观察部门（护理标准）
• 实验：手臂B：OSE2101

  OSE2101单一疗法 - 第1天的皮下注射，每3周每3周，然后每6周至48周，然后每12周，直到不耐受，疾病进展或最多2年。

  OSE2101疫苗是Montanide®ISA51辅助剂中肽悬浮液的乳液，并含有1.5 mL乳液中的每10种合成肽（5.0 mg/ml总肽）的每10个合成肽（5.0 mg/ml总肽）。

  干预：药物：OSE2101
• 实验：ARM C：OSE2101 + Pembrolizumab
  OSE2101（第1天的皮下注射，每3周进行7剂，然后每6周至48周，然后每12周，直到不耐受，疾病进展或最多2年） + pembrolizumab（每天400 mg IV IV次输注，距离不耐受，疾病进展或最多2年，直到6周。
  干预措施：

  • 药物：OSE2101
  • 药物：Pembrolizumab 25 mg/ml [Keytruda]

纳入标准：

1. 该研究的签名和日期知情同意文件，愿意并且能够遵守协议要求，包括：

   1. HLA-A2表型通过基因检测（血液）测定
   2. 参与HLA-A2阳性的转化研究
   3. 如果HLA-A2负面
2. 组织学或细胞学上证明的非粘液上皮卵巢癌
3. 阳性HLA-A2表型
4. 年龄≥18岁
5. ECOG性能状态（PS）0-1
6. 根据铂基化学疗法结束时，根据Recist 1.1，铂金敏感卵巢癌在完全反应，部分反应或稳定疾病中的第一或第二临床或放射学复发。在这种化学疗法期间，患者必须至少接受4个铂循环
7. 先前用PARP抑制剂治疗或不符合PARPI的资格（即由于对化学疗法的完全反应或部分反应而缺乏资格）
8. 先前用贝伐单抗或与贝伐单抗的矛盾（即动脉血栓栓塞事件，肠道穿孔史，根据SMPC的任何其他障碍）的治疗方法
9. 随机化必须在最后一剂铂的8周内

10. 足够的器官功能

    • 足够的骨髓功能

      • 白血细胞（WBC）≥3000/ mm3
      • 中性粒细胞≥1500/ mm3
      • 血小板≥100×103/mm3（在随机化之前2周内没有输血的情况下）
      • 血红蛋白≥9g/dL（在随机化之前2周内没有输血的情况下）

    • 足够的其他器官功能

      • alt andast≤2.5×ULN，除非肝转移呈现，否则在这种情况下必须≤5.0×uln
      • 总胆红素≤1.5×ULN（吉尔伯特综合症除外：<3.0 mg/dl）
      • 血清肌酐≤1.5×ULN或肌酐清除率（CRCL）≥40mL/min（使用下面的Cockcroft-Gault公式测量）：

    女性crcl =（年龄140岁）×重量kg×0.85 72×血清肌酐mg/dl

11. 档案或新鲜（如果可能的话）肿瘤组织必须可用于评估相关的生物标志物。首选的福尔马林固定石蜡装置[FFPE]块，或至少需要30个未染色的FFPE幻灯片。
12. 生育潜力的妇女必须在治疗分配前72小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验，并且必须在治疗期间使用高效的避孕药
13. 表示愿意遵守所有研究程序和研究期间的可用性
14. 对于将适用的国家 /地区：仅在社会保障类别的受益人或受益人隶属的情况下，本研究的主题才有资格在本研究中进行随机分组。

排除标准：

1. 先前用任何免疫检查点抑制剂治疗，包括抗PD-1，抗PD-L1，抗PD-L2或抗CTLA-4抗体
2. 患有免疫治疗的疾病患者
3. 持续的免疫疗法（检查点抑制作用，抗原免疫疗法，该抗原免疫疗法计划继续进行研究）

4. 在第一次剂量的研究药物之前30天内使用以下任何免疫调节剂：

   • 全身性皮质类固醇（剂量高于10 mg/day等效的泼尼松）；如果使用全身性皮质激素，则必须在研究治疗开始前至少停止7天的皮质激素
   • 干扰素
   • 列列金斯
   • 实时疫苗注意：实时疫苗的例子包括但不限于以下内容：麻疹，腮腺炎，风疹，水甲甲虫/带状疱疹，黄热病，狂犬病，BCG和伤寒疫苗。注射季节性流感疫苗通常被杀死病毒疫苗，如果至少在第一次剂量研究药物前2周进行，则允许其他杀死的疫苗。然而，鼻内流感疫苗（例如Flumist®）是活疫苗，不允许。
5. 先前的癌症疫苗治疗
6. 纳入时有资格进行细胞减少手术的患者
7. 在开始研究干预后2周内进行放疗。参与者必须从所有与辐射相关的毒性中恢复过来，不需要皮质类固醇，并且没有放射性肺炎。允许1周的姑息放射线（放射疗法≤2周）对非CNS疾病进行一次冲洗。
8. 在过去的两年中需要全身治疗的活性自身免疫性疾病（即使用修饰剂，皮质类固醇或免疫抑制药物）。替代疗法（例如，甲状腺素，胰岛素或生理性皮质类固醇替代疗法用于肾上腺或垂体不足等）不被视为一种全身治疗的形式，并且被允许。
9. 严重不良反应的病史，包括过敏反应和相关症状，例如疫苗服用后荨麻疹和呼吸困难，或高敏病史，特别是针对研究疫苗的任何成分
10. 除研究疾病以外的其他恶性肿瘤的先前病史（除了子宫颈或其他被认为是治愈的原位癌症的皮肤或癌的基底细胞或鳞状细胞癌外，除非患者无效5例年。
11. 免疫缺陷状态（HIV患者，免疫抑制治疗，血液学恶性肿瘤和先前的器官移植）
12. 需要类固醇或需要类固醇的（非感染性）肺炎 /间质性肺疾病的病史，或患有当前的肺炎 /间质性肺部疾病。

13. 任何慢性肝炎的史都证明了：

    • 丙型肝炎表面抗原的阳性测试
    • 定性丙型肝炎病毒载量的阳性测试（通过聚合酶链反应[PCR]）注意：符合PCR的丙型丙型肝炎抗体和负定量丙型肝炎的受试者。肝炎的病史A病毒感染不是排除标准

14. 不受控制的或重大的心血管疾病，包括但不限于以下任何一项：

    • 在过去6个月内
    • 在过去的三个月中，不受控制的心绞痛
    • 其他具有临床意义的心脏病的病史（例如心肌病，心力衰竭' target='_blank'>充血性心力衰竭，纽约心脏协会功能分类III-IV，心包炎，明显的心心积液或心肌炎）
    • 任何具有临床上显着心律失常的病史
    • 使用Fridericia的公式（QTCF）延长> 480毫秒，QT间隔校正了心率
    • 与心血管疾病相关的每日补充氧气疗法的要求
15. 排除具有已知或怀疑的中枢神经系统转移的受试者，未处理的中枢神经系统转移。但是，将允许患有受控脑转移的受试者参加。受控的脑转移定义为放射线和/或手术治疗后至少4周无射线照相进展（如果在临床上没有干预的话，或者观察4周），至少在2周内关闭类固醇，并且没有新的或渐进式的神经系统体征和症状。
16. 在研究药物管理后4周内进行的任何主要手术。受试者必须至少在随机日期之前14天从重大手术或重大外伤损伤的影响中恢复。
17. 对pembrolizumab和/或任何赋形剂的严重超敏反应（3级或更高）的患者（有关赋形剂列表，请参阅IB）。
18. 患有积极感染需要全身治疗的患者。
19. 在研究者认为的任何急性医疗状况都可能掩盖了观察研究疫苗治疗的安全性或活动的能力
20. 调查员认为，任何精神或精神病疾病都可能损害遵守协议时间表的能力
21. 预期寿命不到12周
22. 怀孕或母乳喂养的女人
23. 同时参与任何其他研究研究

• OSE免疫治疗药
• 默克·夏普（Merck Sharp＆Dohme Corp.）